Imunologia do transplante e Imunologia Tumoral

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Imunologia do transplante e 
Imunologia Tumoral 
Referencia Bibliografica: ROITT - 
Fundamentos de Imunologia, 13a edição. 
2018.Capítulo 15:Transplante e capítulo 
16:Imunologia dos Tumores. 
 
 Imunologia dos Transplantes 
Embora as células da resposta inata e os 
linfócitos B da resposta adaptativa 
reconheçam antígenos intactos, os linfócitos T 
reconhecem antígenos processados, na forma 
de peptídios apresentados por moléculas do 
MHC na superfície celular. Em termos de 
população, existe uma incrível diversidade de 
genes do MHC, que se acredita tenham 
evoluído em resposta à diversidade de 
patógenos. Os mecanismos de recombinação 
V(D)J associados aos anticorpos e receptores 
de linfócitos T têm o potencial de gerar 
respostas contra praticamente qualquer 
antígeno estranho, incluindo moléculas do 
MHC alogênicas. 
Introdução: 
A substituição de órgãos comprometidos por 
um transplante de tecido saudável vem 
sendo, há muito tempo, um dos objetivos da 
medicina, porém tem sido frustrado, em 
grande parte, pelas tentativas pouco 
cooperativas do organismo de rejeitar 
enxertos provenientes de outros indivíduos. 
Infelizmente, uma porcentagem 
relativamente alta de linfócitos T possui 
receptores específicos para “alo-MHC” (i. e., 
variantes do MHC de outros indivíduos). Além 
disso, pode haver produção de anticorpos 
contra antígenos não próprios existentes nos 
tecidos ou órgãos transplantados. Essas 
limitações exigem a tipagem dos tecidos e a 
imunossupressão na maioria dos casos de 
transplantes de indivíduos geneticamente não 
idênticos. 
Tipos de enxerto 
Em primeiro lugar temos que os enxertos ou 
implantes podem ser autotrópicos ou 
heterotrópicos. 
Autotrópico: Quando o implante é feito no 
local em que ele era originalpor exemplo um 
coração vai ser implantado na região onde 
fica o coração do receptor 
Heterotropico:Quando o implante é colocado 
fora do local de origem,como por exemplo 
uma revascularização do miocárdio com parte 
da veia safena(ponte de safena) 
Além disso,Temos os tipos de enxerto: 
 
-Autoenxerto – tecido reimplantado no 
doador original 
-Isoenxerto – enxerto entre 
indivíduos singênicos (i. e., de constituição genética 
idêntica), como gêmeos idênticos ou camundongos 
da mesma cepa endogâmica pura 
-Aloenxerto – enxerto entre 
indivíduos alogênicos (i. e., membros da 
mesma espécie, porém com constituição 
genética diferente), por exemplo, entre seres 
humanos ou entre uma raça de camundongo 
e outra. 
-Xenoenxerto – enxerto entre 
indivíduos xenogênicos (i. e., de espécies 
diferentes), como, por exemplo, de suíno para 
seres humanos. 
 
A maioria dos tipos de transplante clínico 
consiste em aloenxertos, embora, hoje em 
dia, exista grande interesse na utilização de 
enxertos de outras espécies. O procedimento 
de aloenxerto mais comum é a transfusão de 
sangue, cujas consequências infelizes da 
incompatibilidade incluem hemólise (lise das 
hemácias), coagulação intravascular, calafrios 
e náuseas. Entretanto, essas reações são 
raras, visto que o sangue transfundido 
naturalmente foi submetido a prova cruzada 
para grupos sanguíneos AB0 e Rh. 
Uma considerável atenção tem sido 
dedicada à rejeição de enxertos sólidos, como 
a pele, e é importante descrever a sequência 
de eventos. Por exemplo, nos camundongos, 
o aloenxerto de pele se estabelece e torna-se 
vascularizado em alguns dias. Entre 3 e 9 dias, 
a circulação diminui gradualmente, e observa-
se infiltração crescente da base do enxerto 
por linfócitos e monócitos. A necrose começa 
a ser macroscopicamente visível, e, depois de 
1 dia ou mais, o enxerto desprende-se por 
completo. A rejeição é um fenômeno 
imunológico, que exibe tanto memória 
quanto especificidade . Além disso, o receptor 
de linfócitos T de um doador que já rejeitou 
um enxerto apresentará rejeição acelerada de 
outro enxerto do mesmo tipo, mostrando que 
as células linfoides são sensibilizadas e 
conservam a memória do primeiro contato 
com os antígenos do enxerto. 
Principais Órgãos e tecidos transplantados 
nos EUA em 2013: 
 
 
Tipos de rejeição 
Vários mecanismos imunológicos podem 
contribuir para a rejeição, que pode ocorrer 
imediatamente após o transplante ou que 
pode levar mais tempo para se manifestar. Os 
três tipos principais de rejeição, com base no 
tempo levado para a sua ocorrência, são os 
seguintes: 
-Rejeição hiperaguda – ocorre poucos 
minutos após o transplante e resulta de 
anticorpos preexistentes no receptor, 
dirigidos contra o doador, que se ligam ao 
endotélio dos vasos sanguíneos no órgão 
doado. 
-Rejeição aguda – leva vários dias ou 
semanas após o transplante e é mediada por 
linfócitos. 
-Rejeição crônica – leva meses ou anos para 
se manifestar e envolve mecanismos que, 
com frequência, ainda estão pouco definidos. 
Tanto a rejeição hiperaguda quanto a rejeição 
aguda estão se tornando menos comuns 
graças à pesquisa cuidadosa de 
compatibilidade entre doador e receptor e 
aprimoramento dos esquemas 
imunossupressores. Entretanto, a rejeição 
crônica continua representando um problema 
substancial. Com frequência, a sobrevivência 
do paciente é muito mais longa que a do 
enxerto, e um grande número de receptores 
de transplante acaba exigindo um novo 
enxerto. Infelizmente, os enxertos repetidos 
tendem a apresentar um tempo de sobrevida 
mais curto. 
 
Controle genético dos antígenos 
do transplante 
A especificidade dos antígenos envolvidos na 
rejeição de enxertos encontra-se sob controle 
genético. Indivíduos geneticamente idênticos, 
como camundongos de raça pura ou gêmeos 
monozigóticos, possuem antígenos de 
transplante idênticos, e é possível efetuar 
enxertos livremente entre eles. 
As direnças do MHC da calsse II 
provocam reação linfocitária 
Mista(MLR) 
Quando células mononucleares do sangue 
periférico (CMSP) de indivíduos de diferentes 
haplótipos da classe II são cultivadas juntas, 
ocorrem ativação e proliferação dos linfócitos 
(MLR), e os linfócitos T de cada população 
reagem contra determinantes do MHC do 
classe II na superfície das células da outra 
população. As células que respondem são 
predominantemente linfócitos T CD4+, que 
são estimulados pelos determinantes da 
classe II presentes principalmente nos 
linfócitos B, nos macrófagos e especialmente 
nas células dendríticas. Por conseguinte, a 
MLR é inibida por antissoros contra 
determinantes da classe II nas células 
estimuladoras. 
Reação enxerto versus 
hospedeiro(GVH) 
Quando linfócitos T competentes são 
transferidos de um doador para um receptor 
que é incapaz de rejeitá-los, as células 
enxertadas sobrevivem e têm tempo de 
reconhecer os antígenos do hospedeiro e de 
reagir imunologicamente contra eles. Em 
lugar da reação normal ao transplante do 
hospedeiro contra o enxerto, deparamo-nos 
com o inverso, isto é, uma reação 
enxerto versus hospedeiro (GVH). 
Nos seres humanos, observa-se a ocorrência 
de febre, anemia, perda de peso, exantema, 
diarreia e esplenomegalia, e os principais 
mediadores da patologia consistem em 
citocinas, particularmente o fator de necrose 
tumoral (TNF). Quanto “maior” a diferença 
entre antígenos de transplante, mais grave 
será a reação. Quando o doador e o receptor 
diferem nos loci HLA ou H-2, as consequências 
podem ser fatais, embora se deva ressaltar 
que as reações a antígenos menores 
dominantes de transplante ou suas 
combinações possam ser igualmente difíceis 
de controlar. 
Nos seres humanos, a reação GVH pode 
ocorrer em indivíduos imunocomprometidos 
que recebem enxertos de células-tronco 
hematopoéticas (p. ex., para tratamento da 
imunodeficiência combinada grave) ou como 
forma de tratamento para o câncer. Os 
linfócitos T competentes no sangue ou 
presentes em órgãos transplantados, 
administrados a pacientes imunossuprimidos, 
também podem mediarreações GVH. 
Mecanismos de rejeição dos 
enxertos 
Diversos componentes do sistema imune 
podem mediar um ataque contra o órgão ou 
teciso entranho e assim contribuir para a 
rejeição 
Os linfócitos podem mediar a rejeição: 
O papel principal desempenhado pelos 
linfócitos na rejeição primária é compatível 
com a histologia da reação inicial, mostrando 
a ocorrência de infiltração por células 
mononucleares, com número muito pequeno 
de leucócitos polimorfonucleares (PMN) ou 
plasmócitos . O efeito notável da timectomia 
neonatal no prolongamento da sobrevida de 
transplantes de pele e a sobrevida longa de 
enxertos em crianças com deficiências tímicas 
implicam os linfócitos T nessas reações. 
Embora os linfócitos T citotóxicos CD8 sejam 
importantes na rejeição dos aloenxertos, 
vários modelos murinos indicaram que, na 
ausência de linfócitos T CD4, os aloenxertos 
podem ser aceitos indefinidamente. Com 
efeito, a rejeição pode ser mediada por 
linfócitos T CD4 na ausência de linfócitos T 
CD8, talvez pelo fato de que os linfócitos CD4 
algumas vezes têm potencial citotóxico para 
alvos da classe II. Todavia, em animais 
intactos, a secreção de citocinas pelos 
linfócitos T CD4 irão recrutar e ativar 
linfócitos T CD8, linfócitos B, linfócitos NKT e 
macrófagos, todos com potencial de 
contribuir para o processo de rejeição. Além 
disso, a interferona-γ suprarregula a 
expressão do MHC nas células-alvo do 
enxerto, aumentando, assim, a sua 
vulnerabilidade aos linfócitos T citotóxicos 
CD8. 
Reconhecimento do MHC alogenico por 
Linfócitos T do receptor: 
Convém lembrar que definimos o MHC pela 
sua capacidade de provocar a rejeição mais 
potente de enxertos entre membros da 
mesma espécie. Essa intensidade de rejeição 
do MHC incompatível é uma consequência 
da frequência muito alta de linfócitos T 
alorreativos (i. e., células que reagem com 
aloenxerto) existentes nos indivíduos 
normais. Embora apenas uma fração de uma 
porcentagem da população de linfócitos T 
normais seja específica para determinado 
peptídio, mais de 10% dos linfócitos T reagem 
com aloantígenos. Foram descritas duas vias 
principais de reconhecimento. Na via 
direta, numerosos linfócitos T alorreativos do 
receptor reconhecem o alo-MHC (i. e., do 
enxerto) na superfície das células do doador, 
ao passo que, na via indireta, um número 
menor de linfócitos T do receptor reconhece 
peptídios derivados do alo-MHC (e 
aloantígenos menores de transplante) 
apresentados por moléculas do MHC próprio 
nas células apresentadoras de antígeno do 
próprio receptor. 
Papel dos anticorpos 
As células alogênicas podem ser destruídas 
por reações citotóxicas mediadas por 
anticorpos (hipersensibilidade do tipo II). A 
consideração dos diferentes mecanismos 
pelos quais os aloenxertos renais podem ser 
rejeitados ilustra a contribuição dos 
anticorpos no processo de rejeição. 
Na rejeição hiperaguda: os anticorpos que se 
ligam ao endotélio do vaso sanguíneo no rim 
doado ativam a via clássica do complemento 
e iniciam a cascata da coagulação sanguínea. 
Os vasos sanguíneos são obstruídos por 
plaquetas agregadas, e os neutrófilos também 
são rapidamente recrutados, em 
consequência da ativação do complemento. 
A rejeição aguda de um rim caracteriza-se por 
infiltração celular densa e ruptura dos 
capilares peritubulares. Os linfócitos T 
citotóxicos CD8+ atacam as células do 
enxerto, cuja expressão antigênica do MHC 
foi suprarregulada pela IFNγ. Também 
existem linfócitos T CD4+, incluindo linfócitos 
com fenótipo Th17. Ocorre expressão 
suprarregulada das moléculas 
coestimuladoras CD80 e CD86 nas células do 
epitélio tubular, promovendo, assim, a 
ativação dessas respostas celulares, que são 
ainda mais auxiliadas pela produção local de 
algumas quimiocinas. Embora alguns 
linfócitos T possam se tornar sensibilizados no 
próprio enxerto, a apresentação de antígenos 
pelas células dendríticas tanto do doador 
quanto do receptor ocorre 
predominantemente nos linfonodos de 
drenagem. A rejeição humoral aguda, que 
envolve anticorpos anti-MHC do doador, pode 
contribuir para os episódios de rejeição 
aguda. A ligação do anticorpo específico 
contra o enxerto leva ao depósito de 
quantidades substanciais do componente C4d 
do complemento nos capilares peritubulares. 
Os depósitos de imunoglobulina nas paredes 
dos vasos induzem a agregação das plaquetas 
nos capilares glomerulares, levando à 
insuficiência renal aguda. É preciso considerar 
também a possibilidade de lesão das células 
recobertas por anticorpos, por meio da 
citotoxicidade celular dependente de 
anticorpos (ADCC). 
A rejeição crônica consiste em fibrose 
glomerular e tubular e, com frequência, está 
associada a depósitos subendoteliais de 
imunoglobulina e de C4d nos capilares 
glomerulares e peritubulares. Algumas vezes, 
isso pode constituir uma expressão de um 
distúrbio por imunocomplexos (causando a 
patologia renal que resultou originalmente na 
necessidade de substituir o rim danificado) 
ou, possivelmente, de formação de 
complexos com antígenos solúveis derivados 
do rim enxertado. 
Por conseguinte, a complexidade da ação 
e da interação dos fatores celulares e 
humorais na rejeição dos enxertos é 
considerável, e a apresenta uma tentativa de 
resumir os mecanismos postulados. 
 
 
 
 
 
Legenda: 
Mecanismos de destruição das células-
alvo. A. Destruição direta por linfócitos Tc e 
dano indireto aos tecidos por meio da 
liberação de citocinas pelas células Th1, como 
IFNγ e TNF. B. Destruição direta por células 
NK, intensificada pela interferona. C. Ataque 
por citotoxicidade celular dependente de 
anticorpos. D. Fagocitose da célula-alvo 
recoberta por anticorpos (reforçada pelo C3b 
ligado). E. Aderência das plaquetas ao 
anticorpo ligado à superfície do endotélio 
vascular do enxerto, resultando na formação 
de microtrombos. F. Citotoxicidade mediada 
pelo complemento. G. Os macrófagos 
ativados de modo inespecífico por agentes 
como IFNγ e, possivelmente, pelo C3b podem 
ser citotóxicos para as células do enxerto, 
talvez por meio de ação extracelular do TNF e 
dos radicais ·O2– gerados na superfície da 
célula. IFN, interferona; K, 
célula killer (qualquer célula capaz de mediar 
a ADCC), Mø, macrófago; N, neutrófilo; NK, 
célula natural killer. 
Compatibilidade entre receptor e 
doador 
Tendo em vista que a demanda de 
transplantes é muito superior ao suprimento 
de órgãos disponíveis, é fundamental 
aumentar ao máximo as chances de que o 
enxerto será imunologicamente aceito pelo 
receptor. Como as diferenças no MHC são 
responsáveis pela rejeição mais terrível dos 
enxertos, esforços prodigiosos têm sido 
envidados para definir essas especificidades 
antigênicas, em uma tentativa de reduzir ao 
máximo a rejeição pela compatibilidade do 
enxerto e do receptor, de modo muito 
semelhante à prova cruzada realizada para 
transfusões de sangue (de modo incidental, o 
grupo AB0 proporciona antígenos de 
transplante vigorosos). 
Tipagem HLA dos tecidos: Os alelos HLA são 
definidos pelas suas sequências gênicas, e os 
indivíduos podem ser tipados pela reação da 
cadeia da polimerase (PCR), utilizando pares 
de iniciadores (primers) discriminativos. 
HLA: conjuntos de genes que codificam 
proteínas de superfície que reconhecem e 
apresentam antígenos próprios ou externos 
para o sistema imune adaptativo humano – 
Formação de MHC. 
-Poligênico 
-Polimórficos 
Imunossupressão 
Os transplantes são, em sua maioria, 
aloenxertos, e é praticamente impossível 
obter compatibilidade plena entre doador e 
receptor. Por esse motivo, é necessário 
administrar fármacos imunossupressores 
potentes e potencialmente tóxicos de modo a 
limitar a rejeição imunológica. O 
desenvolvimento de uma resposta 
imunológica exige a proliferação ativa de umnúmero relativamente pequeno de linfócitos 
sensíveis ao antígeno para produzir uma 
população de células sensibilizadas grande o 
suficiente para ser efetiva. Muitos dos 
fármacos imunossupressores utilizados em 
receptores de transplante foram inicialmente 
desenvolvidos para a quimioterapia do 
câncer, em virtude de sua toxicidade para as 
células em divisão. Além das complicações 
generalizadas da imunossupressão, esses 
fármacos antimitóticos são particularmente 
tóxicos para as células da medula óssea e do 
intestino delgado e, portanto, precisam ser 
utilizados com muita cautela. Por 
conseguinte, como os fármacos utilizados não 
são específicos apenas para linfócitos 
antidoador, os pacientes submetidos a terapia 
imunossupressora tendem a se tornar 
suscetíveis a infecções oportunistas, com 
várias doenças virais, bacterianas, fúngicas e 
parasitárias. Esses pacientes também são 
mais propensos a desenvolver cânceres 
induzidos por vírus, como linfomas, câncer de 
colo do útero e sarcoma de Kaposi. A 
imunossupressão é utilizada da seguinte 
maneira: 
-Terapia de indução: o objetivo, aqui, é obter 
uma imunossupressão intensiva por ocasião do 
transplante, de modo a assegurar que o sistema 
imune seja detido quando for desencadeado com a 
chegada do enxerto estranho. Tipicamente, 
são utilizados anticorpos contra linfócitos T 
(p. ex., globulina antitimócito de coelho) e/ou 
antagonistas do receptor de IL-2 (como o 
basiliximabe, que se liga ao CD25, a cadeia α 
do receptor de IL-2). 
-Terapia de manutenção: se a 
imunossupressão for retirada, haverá rejeição 
imunológica do órgão ou tecido do doador. 
Por esse motivo, os receptores de transplante 
necessitam habitualmente de manutenção 
permanente com fármacos 
imunossupressores. É preciso alcançar um 
equilíbrio entre atenuação adequada da 
resposta imune para evitar a rejeição do 
enxerto, enquanto se limita a toxicidade dos 
fármacos, e a manutenção de responsividade 
imune suficiente para que o paciente possa 
combater as infecções. Tipicamente, são 
utilizados inibidores da calcineurina 
(tacrolimo ou ciclosporina), inibidores do 
metabolismo das purinas (azatioprina ou 
micofenolato de mofetila) e inibidores do 
mTOR (rapamicinas), frequentemente em 
associação com esteróides 
-Tratamento dos episódios de rejeição: a 
rejeição humoral pode ser tratada com 
imunoglobulina intravenosa, plasmaférese e o 
anticorpo anti-CD20, o rituximabe. Além 
disso, utilizam-se comumente vários agentes 
imunossupressores ativos contra linfócitos T. 
Um fármaco comumente utilizado nesse 
campo é a azatioprina, que inibe a síntese de 
ácidos nucleicos e que exerce efeito 
preferencial sobre as reações mediadas por 
linfócitos T. Vários metabólitos fúngicos, 
como grupo, melhoraram acentuadamente a 
sobrevida dos enxertos nos transplantes 
humanos e também são benéficos no 
tratamento de distúrbios imunológicos, em 
virtude de sua capacidade de serem 
direcionados contra os linfócitos 
T. Ciclosporina é um peptídio cíclico 
hidrofóbico neutro de 11 aminoácidos, 
produzido pelo fungo Beauveria nivea. A 
ciclosporina atua como inibidor da 
calcineurina e bloqueia seletivamente a 
transcrição da IL-2 nas células T ativadas. As 
células em repouso que possuem memória 
vital para a imunidade a infecções 
microbianas são poupadas, e observa-se 
pouca toxicidade nas células em divisão no 
intestino e na medula óssea; entretanto, 
quando utilizada em altas doses, a 
nefrotoxicidade torna-se um problema 
substancial. A ciclosporina também afeta 
diretamente as células dendríticas, inibindo 
várias de suas funções, inclusive 
processamento do antígeno, síntese de TNF e 
IL-12, expressão dos receptores de 
quimiocinas e migração celular. A ciclosporina 
está firmemente estabelecida como terapia 
de primeira linha na profilaxia e no 
tratamento da rejeição dos transplantes. 
Outro fármaco imunossupressor específico 
para linfócitos T é o tacrolimo, que contém 
uma estrutura em anel macrolídica; embora 
também tenha sido originalmente encontrado 
em um fungo, o tacrolimo é isolado da 
bactéria Streptomyces tsukubaensis. À 
semelhança da ciclosporina, o tacrolimo é um 
inibidor da calcineurina, que bloqueia várias 
atividades das células T e das células 
dendríticas; todavia (mais uma vez como a 
ciclosporina), tem a desvantagem de ser 
nefrotóxico quando administrado em altas 
doses. 
 
O xenoenxero é uma proposta 
prática? 
Como o suprimento de órgãos humanos de 
doadores para transplante está muito aquém 
da demanda, está surgindo um interesse geral 
pela viabilidade da utilização de órgãos de 
animais. Os suínos são preferíveis aos 
primatas como doadores, tanto em termos de 
aceitabilidade ética quanto ao risco de 
zoonoses – os primatas não humanos abrigam 
muitos retrovírus e herpes-vírus que têm o 
potencial de causar doença significativa nos 
seres humanos. As valvas cardíacas porcinas 
têm sido utilizadas com sucesso há décadas 
em milhões de pacientes submetidos a 
valvoplastia. Todavia, nesse caso, as valvas 
cardíacas apresentam imunogenicidade muito 
reduzida por seu tratamento prévio com 
glutaraldeído. Esse procedimento de fixação 
não pode ser utilizado quando há necessidade 
de transplante de coração ou de outro órgão 
funcionante. Por conseguinte, o primeiro 
obstáculo a ser vencido nesses casos é 
a rejeição hiperaguda, que ocorre em 
consequência dos anticorpos naturais 
xenorreativos do hospedeiro. 
Os anticorpos naturais ligam-se ao endotélio 
e ativam o complemento na ausência de 
reguladores do sistema complemento 
humano, como o fator acelerador do 
decaimento, CD59 e MCP , desencadeando o 
fenômeno da rejeição hiper aguda. A crise 
seguinte é a rejeição vascular aguda, que ocorre 
dentro de 6 dias à medida que a produção de 
novo de anticorpos é induzida em resposta aos 
xenoantígenos no epitélio do doador. A IL-12 e a 
IFNγ inibem a rejeição vascular aguda de 
xenoenxertos e, a longo prazo, a IFNγ pode 
proteger o enxerto, promovendo a formação 
de NO·, que impede a constrição dos vasos 
sanguíneos. Foi obtido um grau limitado de 
sucesso utilizando babuínos como receptores 
de corações ou rins de porcos 
com knockout da α-1,3-galactosiltransferase, 
embora, no caso de enxertos de rim, 
esquemas imunossupressores bastante 
intensos tenham sido utilizados juntamente 
com cotransplante de tecido tímico, com o 
propósito de induzir tolerância no receptor. 
Terapia com células tronco 
O transplante ideal é 
constituído inteiramente de células do 
receptor (i. e., autoenxerto), o que eliminaria 
a necessidade de imunossupressão. É possível 
isolar células-tronco de vários órgãos adultos, 
inclusive a medula óssea. Por exemplo, foi 
demonstrado que as células-tronco 
pluripotentes derivadas da medula óssea 
humana induzem neovascularização 
terapêutica e miocardiogênese em um 
modelo de infarto do miocárdio em ratos. O 
desenvolvimento de técnicas de substituição 
de núcleos celulares também criou a 
possibilidade de clonagem terapêutica, 
utilizando células-tronco embrionárias. Há um 
acúmulo crescente de dados sobre vários 
fatores de crescimento necessários para guiar 
as células-tronco relativamente 
indiferenciadas para a forma madura 
desejada, como, por exemplo, células 
pancreáticas, nervos ou hepatócitos para 
tratamento regenerativo ou eritrócitos para 
transfusão. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Imunidade Tumoral 
Um importante problema relacionado com o 
câncer é o fato de que o sistema imune tem 
considerável dificuldade em produzir 
respostas imunes vigorosas e/ou duradouras 
contra essas entidades, em grande parte 
devido à preocupação compreensível de 
nosso sistema imune com o reconhecimento 
do não próprio. Como a maioria dos cânceres 
surge posteriormente durante a vida, 
enquanto os agentes infecciosos representam 
uma ameaça desdeo momento em que 
nascemos, nosso sistema imune está muito 
mais orientado para reconhecer o não 
próprio do que para identificar uma 
alteração do próprio. Isso faz sentido, visto 
que a infecção representa uma pressão 
seletiva muito mais potente, dentro de uma 
perspectiva genética, do que o câncer, visto 
que este último, em geral, não impede a 
transmissão bem-sucedida dos genes para a 
próxima geração. Por conseguinte, é 
compreensível que nosso sistema imune 
tenha evoluído com foco muito mais 
concentrado na infecção do que em mutações 
como ameaça à nossa sobrevivência a longo 
prazo. 
Como os tumores são próprios e 
normalmente não estão associados a agentes 
infecciosos (embora, como veremos, existam 
algumas exceções importantes), as células 
tumorais carecem de PAMP que 
normalmente são necessários para 
desencadear respostas imunes vigorosas. Por 
conseguinte, embora os processos 
mutacionais associados ao desenvolvimento 
de câncer frequentemente 
gerem neoantígenos que, em princípio, são 
capazes de induzir respostas das células T, 
essas respostas, na prática, são altamente 
silenciadas, devido a mecanismos que atuam 
para impedir a emergência de 
autoimunidade. Em consequência, as 
respostas reguladoras bem intencionadas das 
células T e outros mecanismos que atuam 
para limitar o desenvolvimento da 
autoimunidade (como infrarregulação das 
respostas das células T mediada por CTLA-4 e 
PD-1) conspiram para suprimir a resposta 
imune contra o câncer. Além disso, os 
tumores também manipulam ativamente o 
sistema imune para minimizar as respostas 
imunes que efetivamente podem emergir. 
Com efeito, há evidências crescentes de que 
os tumores frequentemente recrutam 
macrófagos e neutrófilos, bem como outras 
células imunes inatas, e “reeducam” essas 
células no sentido de adquirir um fenótipo 
relacionado com a cicatrização de feridas com 
a finalidade de sustentar o crescimento e a 
sobrevida do tumor. 
Outro grande impedimento para o 
desenvolvimento de uma resposta imune 
antitumoral vigorosa é o fato de que os 
tumores surgem de modo progressivo, no 
decorrer de um longo período de tempo, o 
que possibilita a seleção de células 
efetivamente invisíveis ao sistema imune. Se 
não fossem, essas células seriam eliminadas 
pelo sistema imune com o desenvolvimento 
do tumor. Infelizmente, esse processo 
de imunoedição seleciona os tumores “mais 
aptos”, que, por definição, são muito difíceis 
de serem enfrentados pelo sistema imune. 
Transformação celular e câncer 
o câncer é um estado em que as células 
escapam dos controles normais que 
governam a divisão celular e a longevidade 
das células, entre outros aspectos. Como os 
tecidos que compõem o câncer são formados 
por bilhões de células que há muito tempo 
renunciaram à independência (mas também 
às limitações) que acompanha os profissionais 
autônomos, existem algumas regras rigorosas 
a seguir. Essas regras governam a divisão, o 
tempo de sobrevida, o movimento e a função 
das células. 
As células transformadas quebram as regras 
que governam a multicelularidade: 
Uma das regras fundamentais que precisam 
ser observadas pelas células de um organismo 
multicelular é a seguinte: não se dividir, a não 
ser que receba permissão explícita para fazê-
lo. A “permissão”, nesse contexto, é 
concedida na forma de fatores do 
crescimento, que se ligam a receptores de 
superfície celular e deflagram a cadeia de 
processos que levam à expressão pelo 
hospedeiro de novos produtos gênicos 
necessários para coordenar a divisão celular e 
a duplicação de todo o conteúdo da célula. 
O câncer representa mais um espectro de 
condições do que uma doença única: 
 câncer não é uma doença única, porém 
representa um amplo espectro de condições 
provocadas por uma falha nos controles que 
normalmente regulam o comportamento 
celular em um organismo multicelular 
complexo. As principais diferenças entre os 
tipos de câncer baseiam-se, em grande parte, 
no caráter singular de seu tecido de origem. 
Por conseguinte, existem diferenças 
consideráveis entre cânceres que se originam 
na pele, no fígado, nos pulmões, no intestino 
ou no sangue. Como cada um desses tipos de 
células possuem ambientes e expressão 
gênica singulares, a natureza das mutações 
que irão permitir que cada uma dessas células 
desobedeça ao controle social sobre o 
comportamento celular também será 
diferente. Os cânceres podem ser benignos, 
quando o câncer é incapaz de se disseminar 
para outros tecidos, ou malignos, quando o 
câncer é invasivo e propaga-se para outros 
tecidos do corpo. As células que 
sofrem transformação maligna escapam 
desses controles, invadem os tecidos 
adjacentes e, por fim, podem migrar para 
outros locais do corpo, estabelecendo 
tumores secundários. 
Embora as primeiras teorias formuladas sobre 
a natureza do câncer tenham sugerido que o 
crescimento celular anormal fosse causado 
por agentes infecciosos, como o vírus, essas 
teorias foram gradualmente suplantadas pela 
ideia de que o câncer era causado 
principalmente por mutágenos – isto é, 
agentes que provocam mutação genética. 
Hoje em dia, já está bem aceito que a maioria 
dos carcinógenos (i. e., agentes que causam 
câncer) atua ao provocar dano ao DNA, seja 
direta ou indiretamente. Esse dano pode ser 
relativamente sutil, resultando em mutações 
pontuais que alteram um único aminoácido 
na proteína codificada pelo gene afetado, ou 
mais dramático, provocando translocação de 
segmentos cromossômicos inteiros de um 
cromossomo para outro. 
 
 
 
A incidência do câncer varia entre os tecidos: 
Os cânceres podem se originar a partir de 
quase todos os tecidos do corpo, porém são 
mais comumente encontrados nos epitélios –
as lâminas de células que formam a camada 
superior da pele e que revestem as paredes 
das cavidades e dos tubos dentro do corpo. 
Os cânceres que se desenvolvem nos epitélios 
são denominados carcinomas, e esses 
tumores são responsáveis por mais de 80% de 
todas as mortes por câncer nos países 
ocidentais. Esse fato está provavelmente 
relacionado com dois fatores: em primeiro 
lugar, os epitélios são os que correm maior 
risco de exposição aos agentes causadores de 
câncer (carcinógenos), visto que eles 
revestem as superfícies do corpo que estão 
em contato direto com o ambiente (p. ex., 
pele, pulmões, boca, esôfago, estômago, 
intestino, vias urinárias, colo do útero). O 
ambiente constitui uma importante fonte de 
carcinógenos, que podem ser de natureza 
química, física ou biológica. O outro fator 
importante que governa a alta probabilidade 
do câncer de se originar a partir do epitélio é 
a elevada taxa de reposição das células 
epiteliais, em consequência de lesão ou 
infecção, o que significa que essas células 
sofrem divisão constante. Os cânceres 
originam-se mais frequentemente em 
tecidos que apresentam elevada taxa de 
mitose, provavelmente porque essas células 
já estão sofrendo divisão em uma taxa 
relativamente alta, e porque as barreiras à 
divisão celular são menores do que nos 
tecidos que não estão sofrendo divisão (i. e., 
na fase pós-mitótica). Como as células em 
divisão precisam replicar seus genomas, um 
processo que pode ser por si só uma fonte de 
mutação, devido a erros cometidos pela DNA 
polimerase, essas células podem constituir 
uma fonte de instabilidade genética. 
Os outros tumores malignos originam-se 
de tecidos não epiteliais distribuídos em todo 
o corpo. Os tumores que surgem dos vários 
tecidos conjuntivos, denominados sarcomas, 
respondem por 1% dos tumores encontrados 
em clínicas de oncologia. O segundo grupo de 
tumores de origem não epitelial surgem dos 
vários tipos celulares que constituem os 
tecidos formadores do sangue(i. e., 
hematopoéticos) e incluem as células do 
sistema imune. Esses tumores, 
denominados neoplasias malignas 
hematopoéticas,incluem as leucemias e os 
linfomas, que respondem por 
aproximadamente 17% das mortes 
relacionadas com câncer. O último grupo de 
tumores não epiteliais origina-se de vários 
componentes dos sistemas nervosos central 
(i. e., encéfalo) e periférico (i. e., medula 
espinal e tecido nervoso periférico), e esses 
tumores são conhecidos como tumores 
neuroectodérmicos. São responsáveis por 
cerca de 2,5% das mortes por câncer. 
Dependendo do tecido de origem e do 
estágio de transformação, os cânceres podem 
crescer lentamente ou de modo bastante 
rápido, podem ter poucas metástases ou ser 
altamente agressivos; alguns cânceres são 
relativamente sensíveis ao tratamento, 
enquanto outros são refratários e resistem 
até mesmo aos tratamentos mais 
prolongados. Normalmente, o tratamento 
para o câncer envolve cirurgia (para tumores 
sólidos), seguida de fármacos citotóxicos ou 
radiação, isoladamente ou em associação, de 
modo a destruir as células errantes, enquanto 
preserva ao mesmo tempo o maior número 
possível de células normais (não malignas). 
Esta última consideração normalmente 
estabelece um limite sobre as doses de 
radiação ou de fármacos citotóxicos que 
podem ser administradas na esperança de 
erradicar a carga tumoral. 
Os Agentes mutagênicos,incluindo os vírus 
podem provocar transformação celular: 
Os vírus também são capazes de causar 
câncer por meio de sua inserção no genoma 
de seus hospedeiros. Isso pode resultar em 
câncer por dois mecanismos diferentes: em 
primeiro lugar, o genoma viral pode ter um 
gene que permita o escape das células do 
hospedeiro aos controles normais exercidos 
para restringir a divisão celular e/ou limitar a 
sua sobrevivência; e, em segundo lugar, o 
vírus pode integrar seu genoma próximo ao 
gene do hospedeiro que regule a proliferação 
e/ou apoptose; podendo resultar na 
expressão aberrante desses genes. 
Mecanismos celulares Intrinsecos 
de supressão tumoral 
Como o crescimento descontrolado das 
células constitui uma força potencialmente 
destrutiva, existem vários sistemas celulares 
intrínsecos “à prova de falha”, que servem 
para reduzir a probabilidade de ocorrência de 
transformação celular. Esses sistemas entram 
em ação quando sinais anormais são gerados 
dentro das células e tipicamente “punem” 
essas células por meio de privação de sua 
capacidade de sofrer divisão, um estado 
denominado senescência replicativa 
(transitoriamente, em alguns casos, ou 
permanentemente, em outros) ou pela 
destruição definitiva dessas células. 
As proteínas supressoras tumorais 
monitoram a divisão celular: 
Os produtos dos genes supressores tumorais, 
como p53 e pRb, atuam como outra barreira à 
transformação. Esses produtos gênicos estão 
envolvidos em redes de sinalização que 
monitoram a integridade do genoma, além de 
confirmar que os sinais proliferativos corretos 
foram recebidos antes de permitir a entrada 
no ciclo celular. Em caso de dano ao DNA ou 
na presença de sinais mitogênicos aberrantes, 
as proteínas supressoras tumorais p53 e pRb 
podem interromper o ciclo celular, que é 
seguido de reparo do DNA e reentrada no 
ciclo celular, parada permanente do ciclo 
celular (senescência) ou morte celular por 
apoptose. 
Mecanismos celulares extrínsecos 
da supressão tumoral 
As respostas das CLT e células NK podem ser 
de maior utilidade: 
As armas disponíveis do sistema imune para 
combater patógenos microbianos 
(complemento, reagentes da fase aguda, 
fagocitose, produção de espécies reativas de 
oxigênio, mobilização de proteases 
destrutivas, anticorpos) tendem, em sua 
maioria, a ser em grande parte ineficazes 
contra as células transformadas. Isso nos 
deixa com dois mecanismos principais à nossa 
disposição: as células natural killer (NK) e as 
células T citotóxicas (CTL). Após 
reconhecimento de um alvo apropriado, as 
células NK e CTL (ou células Tc) podem utilizar 
pelo menos duas estratégias principais para 
destruir o alvo. Em primeiro lugar, o conteúdo 
de seus grânulos citotóxicos pode sofrer 
desgranulação na membrana da célula-alvo, 
liberando as granzimas destruidoras de 
células no interior da célula-alvo, com o 
auxílio da proteína formadora de poros, a 
perforina. Em segundo lugar, as CTL e as 
células NK também podem ativar células 
transformadas por meio de exposição do 
ligante Fas (CD95L) na superfície celular, que 
estimula seus receptores correspondentes no 
tumor, levando também à apoptose da célula-
alvo. Entretanto, as CTL e as células NK 
utilizam mecanismos muito diferentes para 
reconhecer as células transformadas. 
Exigencias para destruição mediada por 
células NK 
Um cenário ideal seria ver a incapacidade de 
um tumor de expressar o complemento 
normal de moléculas do MHC. Isso iria atrair a 
atenção das células NK e, com efeito, isso 
provavelmente ocorre quando surgem células 
transformadas, levando ao ataque mediado 
por células NK, seguida de morte do tumor 
nascente. Outra maneira pela qual as células 
transformadas podem atrair a atenção das 
células NK consiste na suprarregulação da 
expressão de moléculas não clássicas do MHC 
(como MICA e MICB), que também atuam 
como ligantes para ativar receptores NK.É 
 importante lembrar que a expressão de 
moléculas não clássicas do MHC pode ser 
suprarregulada em resposta à infecção viral, 
bem como ao dano do DNA e outras formas 
de estresse celular. Por conseguinte, os 
estresses encontrados no microambiente do 
tumor ou o dano ao DNA que ocorre devido 
ao próprio processo de transformação celular 
podem levar à expressão dessas moléculas 
não clássicas do MHC, resultando em ataque 
mediado por células NK. Entretanto, como 
iremos discutir de modo mais pormenorizado 
adiante, a não ser que o ataque mediado por 
células NK consiga exterminar toda a 
população de células transformadas, o 
processo contínuo de matança mediada por 
NK pode resultar na seleção de sobreviventes 
com padrões relativamente normais de 
moléculas do MHC. Estas últimas células 
finalmente irão repovoar o tumor, e, se esse 
cenário acontecer, o tumor resultante poderá 
ser relativamente impérvio à destruição 
mediada por células NK. 
Exigencias para destruição 
mediada por CTL 
Considerando agora as CTL, precisamos 
lembrar inicialmente que essas células exigem 
a presença de um peptídio de ligação do MHC 
reconhecido por um receptor de células T. 
Para preencher essa exigência, em algum 
ponto do trajeto para sua transformação, o 
tumor necessitaria produzir um novo 
epítopo (i. e., um neoepítopo), em 
consequência de mutação ou da expressão de 
uma nova proteína que não foi sujeita à 
tolerância central durante a seleção das 
células T. Para produzir uma resposta 
vigorosa das células T CD8+ ou CD4+, este 
neoepítopo precisa se ligar com alta afinidade 
ao MHC e, de modo sumamente 
importante, ser apresentado no sucesso no 
contexto das moléculas coestimuladoras 
apropriadas (i. e., ligantes CD28 B7-1/B7-2). 
Isso permitiria a destruição seletiva mediada 
por Tc das células tumorais apresentando o 
neoepítopo. Entretanto, o problema com este 
último cenário é que, devido à necessidade 
de maturação das células dendríticas (i. e., 
ocupação dos PRR das células dendríticas com 
PAMP) para apresentar o antígeno às células 
T virgens, os neoantígenos provavelmente 
não provocam respostas imunes vigorosas ou 
duradouras, mesmo que surjam em primeiro 
lugar. 
A tolerização das respostas das células T é 
problemática: 
Um importante obstáculo ao 
desenvolvimento de respostas imunes 
antitumorais mediadas por células T 
produtivas, conforme assinalado 
anteriormente, é o fato de que o 
aparecimento de antígenos tumorais 
na ausência de ativação das células 
dendríticas irá levar à tolerização de qualquer 
resposta de células T que possa surgir ou à 
supressão dessas respostas, devido à 
coemergência decélulas T reguladoras. 
Atualmente, há evidências consideráveis 
sugerindo que isso é o que de fato acontece 
no caso de muitos tumores sólidos: as 
respostas das células T são iniciadas, 
porém são interrompidas, devido à ocupação 
do CTLA-4e/ou PD-1 nas células T, seja por 
ligantes para o último presente no tumor, ou 
em células dentro do estroma do tumor. 
Entretanto,apesar da incapacidade do sistema 
imune de erradicar tumores que conseguem 
escapar da destruição mediada por CTL, as 
populações de células T anérgicas podem ser 
reativadas com sucesso por meio de redução 
de seu limiar de ativação. Isso pode ser obtido 
pelo bloqueio de moléculas de pontos de 
controle imunes (como CTLA-4 e PD-1) que 
estão envolvidas na infrarregulação celular 
intrínseca das respostas imunes ou regulação 
celular extrínseca por meio das células Treg. 
As respostas mediadas por 
anticorpos também podem ser 
protetoras 
Embora as respostas mediadas por CTL e 
células NK provavelmente sejam, sem dúvida 
alguma, as respostas de maior utilidade para a 
erradicação dos tumores, há também algumas 
evidências de que as respostas dos anticorpos 
também podem ser protetoras em 
determinadas circunstâncias. Em primeiro 
lugar, no contexto da imunoterapia 
passiva anticorpos monoclonais terapêuticos 
dirigidos contra antígenos tumorais expostos 
na superfície da célula podem direcionar 
células NK para seus alvos e possibilitar a 
destruição por essas células por meio da 
citotoxicidade celular dependente de 
anticorpos (ADCC). Como alternativa, esses 
anticorpos também podem bloquear o acesso 
de ligantes estimuladores (como fator de 
crescimento da epiderme [EGF]) a seus 
receptores correspondentes, que se tornam 
amplificados em determinados tumores. 
Todavia, há também algumas evidências 
recentes de que as respostas de anticorpos 
naturais geradas pelo hospedeiro podem 
possibilitar a captura de antígenos do tumor 
pelas células dendríticas; utilizando esses 
imunocomplexos, as células dendríticas 
apresentam esses antígenos à células T 
apropriadas para sensibilizar respostas 
eficientes das CTL. Além disso, as respostas de 
anticorpos naturais que são geradas contra 
antígenos tumorais também seriam 
extremamente úteis para possibilitar ataques 
de ADCC mediados por células NK, bem como 
para opsonizar células tumorais para captação 
por meio de fagocitose realizada por 
macrófagos que possuem receptores Fcγ. 
O problema do câncer sob a 
perspectiva imunológica 
O desenvolvimento de tumores com 
demasiado frequência significa que essas 
células estão voando abaixo do radar e 
evitam por completo as atenções do sistema 
imune, ou adquirem mutações ou outras 
adaptações que permitem que elas se livrem 
dessas atenções caso ocorram. Tendo em 
vista a atual riqueza acumulada de evidências 
demonstrando que as células transformadas 
empregam uma diversidade de estratégias 
para escapar e manipular o sistema imune, 
isso sugere fortemente que 
a imunovigilância de fato desempenha um 
papel nas defesas do organismo contra a 
transformação celular. Com efeito, pode-se 
dizer que os tumores estão repletos de 
vários mecanismos de escape imunológicos 
e, portanto, assemelham-se a infecções bem-
sucedidas. Tendo como as principais 
estratégias de evasão do tumor: 
 
Os cânceres mobilizam múltiplas estratégias 
para evitar e repelir o ataque imune 
Em primeiro lugar, os tumores 
frequentemente não despertam a atenção 
séria do sistema imune pelo fato de 
serem altamente semelhantes ao próprio. 
Conforme discutido anteriormente, como os 
cânceres não são agentes infecciosos, eles 
normalmente carecem de assinaturas 
moleculares (i. e., PAMP), que normalmente 
permitem ao sistema imune reconhecer que 
algo está claramente errado. Isso parece 
constituir grande parte do problema e, com 
frequência, resulta em tolerização das células 
T que poderiam reconhecer potencialmente 
os antígenos tumorais. Em segundo lugar, 
quando determinantes não próprios fortes 
(neoantígenos) surgem durante a 
transformação celular, tendem a ser 
eliminados pela destruição imunomediada 
das células que expressam esses antígenos, 
um processo denominado imunovigilância, 
que será discutido adiante. Entretanto, 
devido à instabilidade genética e à 
heterogeneidade dos tumores, conforme 
discutido anteriormente, é altamente 
improvável que uma resposta imune dirigida 
contra um único neoantígeno seja suficiente 
para exterminar todas as células do tumor, 
pela simples razão de que nem todas as 
células do tumor irão expressar os mesmos 
neoepítopos. As células tumorais 
sobreviventes irão rapidamente repovoar o 
tumor e serão inacessíveis ao ataque imune, a 
não ser que expressem também um 
neoepítopo decente. Um terceiro problema é 
o fato de que os tumores frequentemente 
mobilizam uma bateria de estratégias para 
repelir os ataques imunes de maneira ativa, 
por meio da secreção de fatores (como IL-10 
ou TGFβ) ou da expressão de moléculas de 
superfície (como ligantes CTLA-4 ou PD-1) 
que desativam as respostas das células T. Em 
quarto lugar, os tumores também têm a 
habilidade de domar o sistema imune e 
mudá-lo para seus próprios objetivos por 
meio da produção de fatores que reeducam 
as células imunes inatas associadas ao tumor 
a um modo imunossupressor ou do tipo de 
cicatrização de feridas. 
os cânceres não atraem as atenções sérias e 
duradouras do sistema imune ou produzem 
um ambiente tolerogênico para o tumor. 
Como veremos adiante, esse estado 
tolerogênico pode ser passivo, ou pode ser 
mantido por meio da secreção de uma 
variedade de fatores pelo tumor, que 
mantêm ativamente esse estado. Isso 
algumas vezes é considerado, do ponto de 
vista antropomórfico, como sinais de um 
comportamento diabolicamente inteligente 
em nome do tumor. Entretanto, é fato que os 
cânceres dispõem de uma grande arma em 
seu arsenal: o tempo. De fato, os cânceres 
insinuam-se furtivamente no sistema imune 
durante longos períodos de tempo em virtude 
de sua estreita semelhança com o próprio, 
carecendo de sinais claros de perigo. Do 
ponto de vista genético, são plásticos o 
suficiente para possibilitar uma seleção 
negativa (pelo sistema imune) para eliminar 
as células imunogênicas e também selecionar 
positivamente células capazes de ativar 
mecanismos imunossupressores naturais que 
normalmente protegem contra o 
desenvolvimento da autoimunidade. 
Os cânceres carecem de PAMP e 
contem poucos determinantes 
não próprios 
A natureza em grande parte invisível dos 
cânceres, do ponto de vista do sistema imune, 
deve-se principalmente ao fato de que 
os cânceres representam o próprio e, 
portanto, são desprovidos de PAMP que 
normalmente são necessários para iniciar 
uma resposta imune efetiva. Como o 
desenvolvimento dos cânceres normalmente 
é iniciado por fatores ambientais (p. ex., 
agentes e radiação que causam danos ao 
DNA) e, em geral, não apresentam um 
componente infeccioso, eles habitualmente 
não atraem a atenção do sistema imune para 
algo semelhante à situação dos 
microrganismos que contêm PAMP. 
Os tumores expressam moléculas 
que desativam as respostas das 
células T 
Embora possa ocorrer indução à tolerância 
por omissão, há também numerosas 
evidências de que os tumores com frequência 
tolerizam ativamente as células dendríticas na 
vizinhança por meio da secreção de IL-10 e 
VEGF (fator de crescimento endotelial 
vascular), bem como fatores passíveis de 
suprimir a ativação, proliferação e 
diferenciação das células T, como TGFβ. Um 
modo essencial de tolerização das células T no 
ambiente tumoral parece ser a expressão de 
superfície dos ligantes PD-1 e CTLA-4, que 
atuam como “desativadores” para as células 
T ativadas, por meio de competição pela 
ligação a CD28 na célula T (p. ex., CTLA-4) ou 
supressão ativa das vias de transdução desinais das células T por PD-1. Convém lembrar 
que CTLA-4 e PD-1 são moléculas que são 
suprarreguladas nas células T ativadas e 
desempenham um importante papel no 
término das respostas das células T. Por 
conseguinte, a ocupação de CTLA-4 ou PD-1 
pelo tumor ou células dentro do estroma 
tumoral representa uma maneira altamente 
efetiva de sufocar as respostas emergentes 
das células T.