DIURÉTICOS Farmacologia

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DIURÉTICOS – 19/03/2018
Nefrologia, Hepatologia, Cardiologia...
Fisiologia
Água corporal total: 60% do PCT
Perdas: 2,5L/dia (maior em certas circunstâncias, como atividade física de alta intensidade)
1,5 L – Diurese
700 ml – Pele e pulmões
200 ml – Fezes 
100 ml – transpiração 
Ganho: 2,5 L/dia
1,2 L liquido e 1 L nos alimentos 
Anatomia dos fluidos
Volume intracel. (2/3)
Volume extracel. (1/3)
Filtração glomerular
Seleciona o que se mantém no organismo e o que excretado pelas vias urinárias
Clearance de creatinina: 100ml/min
Quanto maior a [ ] de sódio no filtrado glomerular, maior a quantidade de perda de água (aumento da osmolaridade do filtrado glomerular).
A maior parte dos diuréticos impede a reabsorção de sódio (exceto os aquaréticos, que bloqueiam aquaporinas e reduzem a reabsorção de água)
Para cada 9g de sal ingerido, 1L de água é retido
Glomérulo renal
Néfrons Corticais
Néfrons Justamedulares (Associados a dificuldades na [ ] da urina. Ex.: GESF. Uso de diuréticos de alça)
A Glomeruloesclerose Segmentar e Focal traduz um termo genérico que representa apenas um padrão de lesão glomerular, caracterizado por surgimento de esclerose com colapso capilar em menos de 50% dos glomérulos renais (lesão focal) e em parte das alças de cada glomérulo acometido (lesão segmentar).
Indicações para o uso e diuréticos
Necessidade de perda de liquido
Edema
ICC
Insuficiencia hepática
IR
HAS (1 bilhão de pessoas ao redor do mundo)
HIC (Manitol, ou solução hipersalina)
Hipertensão intraocular 
Necessidade de perda de eletrólitos
Hipercalemia
Hipercalcemia
Hipernatremia
etc
Sites of diuretic action on the nefron (Classes)
Diuréticos osmóticos
Manitol
Uréia
Garantem a osmolaridade 
Substancia que se distribuem no espaço ext. cel. 
A expansão do volume extracelular leva a redução da produção de renina
São filtrados através do glomérulo e são pouco ou não reabsorvidos
Efeito osmótico intratubular
Reabsorção maior de Na+ que H2O => Diminuição da [ ] luminal de Na+ => Retrodifusão de Na+ para o túbulo proximal por via paracelular
Em situação normal, o plasma é levemente hiperosmolar em relação a urina
O diurético osmótico inverte o sentido habitual do fluxo de água no glomérulo 
Diminuição da reabsorção passiva de água em túbulo proximal e ramo descendente da alça de Henle => Dimuniução do gradiente de Na+ 
Efeito de “lavado medular”: aumentam o fluxo sanguíneo renal, eliminando NaCl e Uréia da medula, reduzindo a tonicidade medular e a reabsorção passiva de água no ramo descendente da alça de Henle
Aumento da pressão hidrostática nos capilares glomerulares em consequência da dilatação arteriolar aferente => O aumento do fluxo urinário diminui o tempo de contato entre o filtrado e o epitélio tubular, reduzindo relativamente a reabsorção de Na+
Representantes: 
Uréia (I.V.) 
Glicerina (V.O.)
Isossorbida (V.O.)
Manitol (I.V.) – 30-60 minutos para incio da ação
Indicações
Redução da pressão intracraniana (pré-cirurgico)
Redução da pressão intraocular (crises agudas de glaucoma)
Preveção de falência renal aguda
O efeito da expansão do volume extracelualar (hemodiluição e redução da viscosidade do sangue), a manutenção da circulação renal e da TFG com aumento do fluxo intraluminal reduz a obstrução renal por restos necrosado pós-injuria renal
Síndrome do desequilibro dialítico (diálise)
Remoção imediata de toxinas
Efeitos adversos
Trombose (uréia)
Hiperglicemia (glicerina)
Contraindicações
Edema pulmonar (ICC)
Hemorragia intracraniana
Inibidores da anidrase carbônica
A anidrase carbônica promove o processo de excreção de CO2 (H2CO3 => H+ + HCO3- => Troca Na+ por H+)
Os inibidores da anidrase carbônica atuam no túbulo contorcido proximal, onde bloqueiam a reabsorção de NaHCO3
Promove a reabsorção de Na+
Aumenta a acidemia (Causa acidose metabólica e perda de sódio)
Representante: Acetazolamida
Uso: Hipertensão intraocular (redução da formação do humor aquoso); alcalose metabólica (pode ocorrer devido ao uso excessivo de diuréticos por pacientes com IC grave, nesse caso a acetazolamida tem duas vantagens: a) reduz o pH sanguíneo e b) promove discreta diurese)
Efeitos adversos: acidose metabolica hiperclorêmica, cálculor renais (hipercalciúria em resposta ao aumento de [ ] de bicarbonato na urina), espoliação de K+ (devido ao aumento da [ ] luminal de Na+, acentuando sua reabsorção no ramo ascendente espesso e consequente excreção de K+).
Contraindiaçãoes: pacientes cirróticos (o aumento da [ ] de bicarbonato reduz a excressão de NH4+, podendo levar a hiperamonemia e encefalopatia hepática)
Diuréticos de alça
Ex.: Furosemida; Bumetanida (40x mais eficaz)
Ação no ramo ascendente espesso da alça de Henle (mecanismo de concentração)
Segmento diluidor (receptação de eletrólitos e menor permeabilidade à água)
Inibição do co-transportador Na/K/2Cl (NKCC2 ou NK2CL)
Aumenta a excreção de H20; Na+; Cl-; K+
Co-transportador Na/K/2Cl
Reabsorção de 10-20% da carga filtrada de NaCl
Recirculação do K+ absorvido para o lumen. A retrodifusão de K+ produz um potencial elétrico para dentro do lumen, que fornece força propulsora para reabsorção de cátions (Ca++, Mg++) por via paracelular
Bloquei NKCC2: Aumento da excreção de cátions divalentes
Efeito sobre a renina
Aumento da secreção de renina
Sistema renina – angiotensina – aldosterona : Regulando esse sistema, mais de 90% dos casos de HAS são controlados
Pelo fluxo de Na+ no aparelho justaglomerular, é possível regular a excreção de água e eletrólitos
Percepção de alta [ ] de Na+ pela mácula densa
Bloqueio do cotransportador Na/K/2Cl => Diminuição da entrada de NaCl nas células da mácula densa 
Estímulo da produção de renina
Hipovolemia induzida pelo diurético
Aumento da síntese de NO
(...)
Manutenção da taxa de filtração glomerular e fluxo plasm. renal
Redução da resistência vascular renal
Prostaglandinas vasodilatadoras
Bloqueio do balanço 
Atua no rim devido a dois mecanismos principais
1) Aumento da quantidade de soluto em porções distais do nédfron, reduzindo a reabsorção de água indiretamente
2) Interrompendo o sistema multiplicador por contracorrente, diminuindo a absorção de íons da alça de Henle para o interstício medular, e, com isso, a osmolaridade do liquido intersticial medular. Devido à esse efeito os diuréticos de alça impedem o rim de concentrar ou diluir a urina. 
Concentração: baixa quantidade de ínons disponíveis na medula
Diluição: alta osmolaridade do filtrado X baixa osmolaridade da medula => impede a reabsorção de água pelos ductos coletores
Resultado: 20-30% do filtrado é excretado na urina (até 25x mais que o normal) em poucos minutos ou horas
Hemodinâmica sistêmica
Vasodilatação dos vasos esplâncnicos fazendo com que o coração diminua a pré-carrega
Efeito direto sobre diversos leitos vasculares
Aumento do fluxo sanguíneo pela produção de prostaglandinas nos rins
Redução da congestão pulmonar e do enchimento do VE na ICC antes da ocorrência de aumento significativo do débito urinário 
Farmacocinética
Absorção rápida (0,5 a 2h)
Torasemida: 1h
Furosemida: 2-3h
Absorção mais lenta do que excreção (o que faz funcionar é a excreção de furosemida na seção R2 do túbulo contorcido...)
Furosemida VO – 50% biodisponivel
Bumetanida VO – 80 a 100%
Meia vida curta
Torasemina: 4-6h
Furosemida: 2-3 h
Via de eliminação
Furosemida
Butemida
Como essa classe atua sobre a porção luminal do túbulo, sua atividade diurética relaciona-se a sua secreção pelo túbulo proximal. A redução de sua secreção podo ocorrer na administração simultânea a AINHs, que comprometem a secreção de ácidos fracos pelo túbulo proximal. 
Uso clinico
Estados edematosos
Alterações eletrolíticas
Efeitos colaterais
Hipopotassemia e Alcalose (Compensação pela absorção de Na+ - Secreção de K+ e H+)
Contração de volume extravascular
Azotemia
Hiponatremia
Hipocalemia
Alcalose metabólica
Ototoxicidade 
Diuréticos de túbulo contorcido distal
Fármacos tiazídicos:Hridroclorotiazida (HCTZ): Mais potente, requer doses menores.
Clorotiazida: pouco lipossolúvel, demanda altas doses. Única disponível por via parenteral
Clortalidona: Também inibe a anidrase carbônica. Sofre absorção lenta e tem ação prolongada. 
Atuam reduzindo a absorção de NaCl no TCD (pelo transportador NCC), 
TCD: é pouco permeável a água e assim como o ramo ascendente espesso, tem função diluidora. 
Todos os taizídicos são excretados pelo sistema excretor de ácidos fracos nos rins, competindo pela excreção de ácido úrico. Sua administração pode diminuir a secreção e aumentar os níveis séricos deste ácido.
Aumenta a excreção de Na+; K+; Cl-; HCO3
Aumentam efetivamente a reabsorção de Ca+ (Bomba Na/Ca – troca Na+, maior retenção de Ca)
Úteis no tratamento de cálculos renais por hipercalciúria
Tto para hipercalcemia: Furosemida
Mecanismo de ação
Manutenção do Na+ no fluxo tubular
Inibe levemente a anidrase carbônica
Aumento da reabsorção de Ca+
Reabsorção distal
Aumento da excreção de Mg
Aumento da resistência vascular renal
Diminui TFG (tende a normalização a longo prazo)
Estimulo renina
Liga-se as ptns plasmáticas (como a furosemida) – Secretada no segmento S2
Ação curta, media ou longa
Indicações
HAS
ICC
Nefrolitiase por hipercalciuria idiopática
Efeitos adversos
Alcalose metabolica hipolêmica e hiperuricemia
Comprometimento da tolerância a ingesta de carboidratos – Compromete a liberação pancreática de insulina
Hiperlipidemia (aumenta em 10-15% e tende a retornar aos valores normais com o uso continuo)
Hiponatremia relativa (Deve-se à elevação do ADH induzida pela redução do volume circulante, redução da capacidade do rim em diluir a urina e aumento da sensação de sede)
Reações alérgicas 
Diuréticos do ducto coletor cortical 
Apesar de ser responsável por apenas 2-5% da reabsorção de NaCl, é o sistema de ductos coletores que determina a [ ] final de Na+ na urina. Além disso, é nessa porção que atuam os mineralocorticoides (aldosterona). 
Principal sítio de secreção de K+, sujeito à ação indireta da Aldosterona
Aldosterona: Estimula a expressão de ENaC e Na+/K+ ATPase na membrana basolateral, aumentando o potencial elétrico, a reabsorção de Na+ e a espoliação de K+
Antagnistas competitivos de aldosterona: Espirolactona, eplerona
Inibidores do influxo de Na+ através dos canais iônicos da membrana luminal: Amilorida, triantereno
Espironolactona – Bloqueio da exposição do canal epitelial de sódio; inibidor competitivo da aldoesterona. Boa biodisponibilidade e produção de metabolitos ativos, demora para ter ação (48h – O ENaC que já está expresso na célula não sofre ação deste medicamento)
ENaC – Canal de Sódio Epitelial
Inativação considerável no fígado
Pacientes com hiperaldo
Bloqueio do mecanismo espoliador de K+ (Correção de hipopotassemia)
Outros – Bloqueio do canal Na+ (impede a reabsorção e poupa potássio)
Atividade diurética fraca
Eventualmente usado como droga de primeira escolha (ICC, cirrose, Bartte e Liddle – modificação de receptores). Indicações:
Hiperaldosteronismo primário ou secundário (ICC, cirrose, síndrome nefrótica)
Eplerenona: Interfere em efeitos fibróticos e inflamatórios da aldosterona; pode retardar os efeitos deletérios da albuminúria e pacientes com DM
Urina reduzida em K+, H, Ca... E aumentada em Na+
Penetração no citoplasma e bloqueio do ENaC
Efeitos adversos: 
Hipercalemia
Acidose metabólica hiperclorêmcia
Ginecomastia, Exurtismo
Espirolactona: esteroide sintético. Pode estimular receptores androgênicos
Contraindicações: Uso associado a iECA, BRA, Betabloq aumenta o risco de hiperpotassemia
Diuréticos de maneira geral:
FeNa
30% - Alça
(...)
Acumulo de droga no sitio de ação
Inibidores da anidrase carbônica, diureticos de alça e tiazidicos
Filtração glomerular
Secreção tubular proximal em S2
Via de secreção de ânions orgânicos 
Mecanismos de adaptação 
Adaptação imediata
Adaptação a curto prazo
Readaptação compensatória de Na quando o nível plasmático do diurético está a baixo do seu limiar de ação – Retenção pós-diurética de NaCl
Sítio de ação dos diuréticos em uso (aumento de transportadores)
(...) 
Diuréticos de curta ação
Períodos de compensação demorados
Magnitude da compensação
Ingestão elevada de NaCl – Total
Baixa ingestão de NaCl - Parcial
Adaptação a longo prazo
Diminuição do VEC
Dim, TGF/FPR
Aumento da fração de filtração
(...)
Aumento da reabsorção tubular proximal
Fatores físicos
(...)
Resistência
Diminuição da droga livre no túbulo