18 Diabetes Mellitus Tipo 2 e Outros Tipos de Diabetes

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CAP˝TULO 18 139
1818
CAP˝TULOCAP˝TULO
Diabetes Mellitus Tipo 2 e
Outros Tipos de Diabetes
Mônica Gabbay
Em 1995, um comitΠinternacional de especialistas em diabetes revisou
a classificaçªo de Diabetes Mellitus de 1979 da Associaçªo Americana de
Diabetes com base no tratamento farmacológico (insulinodependente e nªo-
insulinodependente), e propôs entªo uma modificaçªo baseada na etiopato-
genia. Na primeira categoria, Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1), a causa Ø a
absoluta deficiŒncia da secreçªo de insulina. Na segunda categoria, mais
prevalente, Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), a causa Ø uma combinaçªo de
resistŒncia à açªo da insulina e uma inadequada resposta compensatória
na secreçªo de insulina (ver tabela no Cap. 16).
DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2)
INCID˚NCIA
Nos œltimos anos observa-se um aumento crescente na prevalŒncia do
DM2 entre jovens. Anteriormente, essa forma correspondia a 1-2% dos casos
de diabetes na juventude. Atualmente, observa-se que de 8-45% dos novos
casos de diabetes diagnosticados nessa faixa etÆria nos Estados Unidos nªo
tŒm a etiologia auto-imune demonstrada. Uma das características do DM2
na infância Ø mostrar maior susceptibilidade à doença em grupos Øtnicos
específicos e nªo-caucasóides como: crianças e adolescentes de origem
mexicana (mexican-americans), crianças da raça negra (african-americans),
asiÆticos e principalmente populaçıes indígenas americanas.
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ETIOPATOGENIA
O avanço do DM2 em populaçıes jovens Ø explicado, em grande parte,
pelo aumento na prevalŒncia da obesidade na adolescŒncia registrado nos
œltimos anos. Estudos relacionam as elevadas taxas de obesidade na infân-
cia e na adolescŒncia ao sedentarismo e à mudança nos hÆbitos alimenta-
res, freqüentemente com dietas hipercalóricas e hipergordurosas. Dados mos-
traram que a obesidade na infância e na adolescŒncia constitui importante
fator de risco para o desenvolvimento da síndrome metabólica, associada
a doenças cardiovasculares na maturidade.
Na maioria dos casos a doença começa com o excesso de ganho de peso,
a resistŒncia à insulina (RI), a dislipidemia e progride atravØs do estÆgio
de hiperglicemia de jejum ou pós-prandial antes dos sintomas clÆssicos. O
DM2 clÆssico se caracteriza pela combinaçªo de RI e a incapacidade da cØlula
beta em manter uma adequada secreçªo de insulina.
A RI se caracteriza pela diminuiçªo da habilidade da insulina em esti-
mular a utilizaçªo da glicose pelo mœsculo e pelo tecido adiposo, prejudi-
cando a supressªo da lipólise mediada por esse hormônio. A oferta eleva-
da de Æcidos graxos livres altera ainda mais o transporte de glicose no mœsculo
esquelØtico alØm de funcionar como potente inibidor da açªo da insulina.
No fígado a RI leva ao aumento da produçªo hepÆtica da glicose. Numa fase
inicial, a elevaçªo nos níveis de glicemia Ø compensada pelo aumento da
secreçªo de insulina, mas à medida que o processo persiste por períodos
prolongados, associa-se um efeito glicotóxico. Entende-se como efeito
glicotóxico o aumento da resistŒncia à açªo da insulina e a diminuiçªo da
funçªo da cØlula beta devido à hiperglicemia crônica.
A idade mØdia de diagnóstico do DM2 entre os jovens coincide com o
meio da puberdade. O hormônio do crescimento (HC) e o fator de cresci-
mento semelhante à insulina (insulin-like growth factor do tipo I ou IGF-I)
parecem ser, pelo menos em parte, os responsÆveis pelo aumento da resis-
tŒncia à insulina observada na puberdade.
O antecedente familiar tem um papel fundamental na ocorrŒncia do DM2
nesta faixa etÆria. Os indivíduos afetados tŒm, pelo menos, um dos paren-
tes de primeiro ou segundo grau afetado e 65% apresentam, ao menos, um
familiar de primeiro grau portador de DM2.
O desenvolvimento do DM2 em indivíduos de risco Ø determinado por-
tanto pela interaçªo dos fatores genØticos num ambiente propício (sedentarismo
e dieta hipercalórica), onde a nutriçªo tem papel predominante.
QUADRO CL˝NICO
A idade de maior incidŒncia do DM2 do jovem Ø próxima dos 13 anos,
guardando relaçªo com o estÆdio III da Classificaçªo de Tanner.
As crianças com DM2 sªo geralmente assintomÆticas ou pouco sintomÆ-
ticas por longos períodos, e 50% sªo referidas ao serviço especializado devi-
do à glicosœria ou à hiperglicemia em exame de rotina. Trinta por cento dos
pacientes apresentam poliœria e polidipsia leve e emagrecimento discreto.
Algumas pacientes podem apresentar história de monilíase vaginal.
Aproximadamente 33% dos pacientes apresentam cetonœria no diagnóstico
e 5-25% podem evoluir para cetoacidose. Nestes casos, o diagnóstico dife-
rencial com DM tipo 1 pode ser realizado durante a história clínica ou
evoluçªo da doença, na medida em que a necessidade diÆria de insulina
diminui alØm do esperado no período de “lua-de-mel” habitual.
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A obesidade apresenta-se de forma constante no DM2 do jovem. Apro-
ximadamente 70% a 90% dessas crianças sªo obesas e 38% apresentam
obesidade mórbida. A obesidade e a história familiar parecem ter efeito aditivo
no risco de desenvolvimento da doença uma vez que o impacto da obesi-
dade no risco do DM2 Ø maior em crianças com história familiar positiva
para esta doença.
A acanthosis nigricans (AN) presente em quase 90% dessas crianças Ø
uma manifestaçªo cutânea de resistŒncia à insulina, que consiste em hi-
perpigmentaçªo com espessamento das regiıes flexurais do pescoço, axi-
las e regiªo inguinal, de aspecto aveludado. Histologicamente, caracteriza-
se por papilomatose e hiperqueratose sendo o escurecimento devido ao
espessamento do epitØlio superficial que contØm queratina. HÆ hiperplasia
de todos os elementos da derme e epiderme sugerindo uma estimulaçªo por
um fator de crescimento local. O aumento do IGF-1 e do epiderme growth
fator (EGF) estariam implicados nesse processo.
Desordens lipídicas caracterizadas por aumento do colesterol total e do
LDL colesterol, assim como dos triglicØrides e hipertensªo arterial sistŒmi-
ca, tambØm ocorrem nas crianças com DM2 numa freqüŒncia de 6-15%.
DIAGNÓSTICO
Na maioria dos pacientes o diagnóstico de DM2 poderÆ ser feito com base
na apresentaçªo clínica e no curso da doença. O diagnóstico de DM2 deve
ser suspeito, sobretudo em pacientes adolescentes, negros, obesos, muitas
vezes sem queixas clínicas, com história familiar positiva para a doença e
apresentando hiperglicemia e/ou glicosœria em exame de rotina.
Num paciente com diabetes de início abrupto deve-se verificar a pre-
sença de obesidade (Fig. 18.1). Em pacientes com início agudo, nªo-obeso
e nªo-pertencente a grupo Øtnico de risco Ø mais provÆvel que o mesmo
seja portador de DM1. O diagnóstico de DM2 na infância deverÆ ser feito
levando em consideraçªo critØrios clínicos como a idade e o sexo do pa-
ciente, presença de obesidade e história familiar positiva para DM2 na vi-
gŒncia de hiperglicemia. Nªo temos dados atØ o momento para considerar
a cor como fator de risco devido à alta miscigenaçªo brasileira.
Após estes critØrios, os casos duvidosos, principalmente os pacientes
obesos com cetoacidose inicial, devem ser submetidos a pesquisa para
avaliaçªo da funçªo da cØlula beta atravØs da dosagem do peptídeo C e da
detecçªo de marcadores do processo auto-imune a partir da pesquisa de auto-
anticorpos antiilhota (anti-GAD, anti-IA2, ICA e antiinsulina). Nos jovens
com DM2, geralmente os auto-anticorpos nªo estªo presentes e os níveis
de peptídeo C estªo geralmente normais ou elevados, apesar de nªo tªo
elevados como esperado para o grau de hiperglicemia.
Segundo o Consenso da Associaçªo Americana de Diabetes deverÆ sub-
meter-se a triagem para DM2 na infância toda criança obesa (IMC maior
que o percentil 85 para a idade e sexo, ou peso maior que 120% do ideal
para estatura) que apresente dois ou mais fatores de risco:
1. História familiar positiva para DM2 em parentes de 1o ou 2o grau.
2. Grupo Øtnico de risco (índiosamericanos, afro-americano, hispâni-
co, asiÆtico/habitantes de ilhas do Pacífico).
3. Sinais de RI ou condiçıes associadas a RI (acanthosis nigricans, hi-
pertensªo, dislipidemia, síndrome dos ovÆrios policísticos).
A triagem deverÆ ser realizada, preferentemente com a glicemia de je-
jum, a cada dois anos, iniciada após os 10 anos de idade.
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TRATAMENTO
As metas nªo diferem das propostas para o DM1, que sªo a de manter o
jovem assintomÆtico, prevenir complicaçıes agudas e crônicas da hipergli-
cemia, tentando alcançar normoglicemia sem hipoglicemias freqüentes e
manter um ritmo normal de crescimento e desenvolvimento.
VÆrios sªo os desafios enfrentados no tratamento do DM2 no jovem. A
natureza insidiosa da síndrome, o atraso na procura pela assistŒncia mØdi-
ca e o reconhecimento tardio da doença pelo pediatra, ainda pouco familia-
rizado com a patologia, estªo entre os fatores considerados nesse sentido.
O adolescente, quando da eclosªo da doença, jÆ possui um padrªo de com-
portamento estabelecido em relaçªo à alimentaçªo e à atividade física. A
resistŒncia às mudanças de hÆbitos, somada às características próprias da
idade e, ainda, ao fato de esses indivíduos nªo se sentirem “doentes o su-
ficiente”, concorrem para a baixa aderŒncia ao tratamento.
O ponto fundamental do tratamento Ø a modificaçªo do estilo de vida,
incluindo modificaçıes dietØticas e aumento da atividade física.
O sucesso do tratamento com dieta e exercício Ø atingido quando o paciente
mantØm um crescimento normal, com controle de peso, glicemia de jejum
próximo da normalidade (inferior a 126mg/dL) e uma hemoglobina glicada
Fig. 18.1 — Diagnóstico do tipo do diabetes melito na criança e no adolescente.
Peptídeo C
(jejum) (contra cØlulas betapancreÆtica)
ObesidadeSim Nªo Auto-anticorpos
ELEVADO
(>0,6ng/ml)
BAIXO
(>0,6ng/ml)
Auto-anticorpos
POSITIVO NEGATIVO
DM2 DM1a DM1aDM2DM1 idiopÆtico ou MODY
POSITIVONEGATIVO
Peptídeo C de Jejum
BAIXO
(<0,6ng/ml)
ELEVADO
(>0,6ng/ml)
 Modificado de: Clinical diabetes
CAP˝TULO 18 143
próxima dos seus valores normais. Quando as metas do tratamento nªo sªo
atingidas apenas com a mudança de estilo de vida, a terapia farmacológica
deve ser indicada.
O tratamento medicamentoso do DM2 em crianças e adolescentes Ø ainda
alvo de discussıes. As condutas baseiam-se, de maneira geral, na experiŒncia
obtida com o tratamento de adultos.
Um estudo multicŒntrico, publicado recentemente, confirmou a segurança
e a efetividade da metformina no tratamento do DM2 pediÆtrico. Os efei-
tos colaterais encontrados em atØ 25% dos jovens foram diarrØia e/ou dor
abdominal.
A insulina deverÆ ser utilizada em todos os casos com quadro clínico muito
sintomÆtico, onde houver inicialmente cetoacidose e glicemias superiores a
300mg/dL. Após a caracterizaçªo do DM2 no jovem, a dose de insulina deve
ser descontinuada progressivamente, na medida em que o paciente perma-
neça euglicŒmico atØ a retirada completa, quando entªo o paciente se man-
terÆ com o uso de metformina associado à dieta e a exercícios.
OUTROS TIPOS DE DIABETES
MODY
VÆrios tipos de diabetes estªo associados a defeitos monogenØticos na
funçªo da cØlula beta. Estas formas de diabetes, tambØm denominadas
MODY (maturity-onset diabetes of the Young), caracterizam-se por hiper-
glicemia nªo-cetótica ocorrendo geralmente antes dos 25 anos e se carac-
terizando por diminuiçªo da secreçªo da insulina com presença ou nªo
de um defeito mínimo na açªo da insulina. Anormalidades em diferentes
cromossomos tŒm sido identificadas. A forma mais comum Ø associada a
mutaçıes no cromossomo 12, no fator nuclear hepÆtico (HNF-1 a ) e a se-
gunda forma estÆ associada a mutaçıes no gene da glicoquinase, locali-
zado no cromossomo 7.
Nos EUA e em outros países industrializados europeus o MODY Ø res-
ponsÆvel por 1-5% de todos os casos de diabetes. No Brasil, um estudo da
Unifesp revelou que mutaçıes no gene da glucoquinase (MODY 2) e no fator
nuclear do hepatócito 1 a (MODY 3) sªo responsÆveis por 42% dos casos
brasileiros de MODY.
Etiologia
Mutaçªo em um dos pelo menos seis genes expressos nas cØlulas beta
levando à disfunçªo da mesma. A mutaçªo da enzima glicoquinase, que
converte glicose em glicose-6-fosfato, Ø a segunda forma mais freqüente
de mutaçªo. Como o metabolismo da glicose estimula a secreçªo de insu-
lina, a glicoquinase funciona como um sensor de glicose para cØlula beta,
de modo que, com a mutaçªo nesta enzima sªo necessÆrios aumentos na
glicemia cada vez maiores para estimular uma secreçªo normal de insu-
lina. As demais mutaçıes ocorrem em cinco genes que codificam fatores
de transcriçªo, os quais regulam a expressªo do gene da insulina, assim
como a expressªo de genes que codificam proteínas envolvidas no trans-
porte e metabolismo da glicose. Esses genes tambØm sªo expressos em outros
tecidos como fígado e rins. Os seis genes associados ao MODY estªo na
Tabela 18.1.
144 CAP˝TULO 18
Quadro Clínico
A manifestaçªo clínica mais comum Ø a presença de uma hiperglice-
mia leve, assintomÆtica, em crianças ou adolescentes nªo-obesos que apre-
sentam uma história familiar proeminente de diabetes em geraçıes suces-
sivas (sugerindo uma herança autossômica dominante). Muitos pacientes
apresentam uma hiperglicemia de jejum por muitos anos, enquanto ou-
tros apresentam vÆrios graus de intolerância à glicose muitos anos antes
da hiperglicemia de jejum. Alguns pacientes podem apresentar uma pro-
gressªo mais rÆpida e sintomÆtica, necessitando terapia com drogas
hipoglicemiantes orais ou insulina. Os sintomas diferem conforme o tipo
de MODY. O MODY 2 Ø a forma mais comum da doença em crianças e no
diabetes gestacional e se manifesta com hiperglicemia leve. No tipo MODY 1
e MODY 3 a hiperglicemia de jejum, inicialmente pouco aumentada, estÆ
significantemente alterada após 2 horas de sobrecarga de glicose. A hi-
perglicemia aumenta com o tempo, à medida que ocorre uma diminuiçªo
progressiva da secreçªo de insulina. Estudos em grandes famílias revela-
ram que a secreçªo de insulina diminui numa taxa de 1% a 4% por ano.
Esta progressªo sugere que a cØlula beta nªo Ø capaz de compensar pela
deficiŒncia do HNF-4 µ . Mutaçıes no gene HNF-1 µ (MODY 3) sªo a forma
mais comum de MODY sendo descrito atØ hoje mais de 120 mutaçıes em
diabØticos de todas as raças e grupos Øtnicos. JÆ mutaçıes no gene HNF-4 µ
sªo relativamente incomuns. Ambos MODY 1 e 3 podem apresentar gran-
de espectro de complicaçıes microvasculares, particularmente rins e re-
tina que estªo relacionados ao grau de controle metabólico, assim como
no diabetes tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2). O MODY 4 e o MODY 5 sªo muito
raros. O MODY 4 baseou-se no estudo de uma œnica família cujo propó-
sito desenvolveu diabetes neonatal. No MODY 5 o diabetes associa-se a
cistos renais e malformaçıes da genitÆlia interna feminina (aplasia de vagina
e œtero rudimentar).
O diagnóstico diferencial de MODY com DM2 deve ser feito levando em
consideraçªo o antecedente familiar de diabetes mellitus (DM) em pelo menos
trŒs geraçıes sucessivas, a idade do diagnóstico mais jovem que no DM2 e
ausŒncia de obesidade nesses adolescentes (Tabela 18.2).
Diagnóstico e Conduta
A pesquisa molecular permite identificar membros de um pedigree que
herdaram uma mutaçªo específica após descoberta do propósito, mesmo antes
do desenvolvimento da intolerância ao carboidrato. Se a criança carrega a
Tabela 18.1
Classificaçªo Etiológica dos Tipos de MODY
Gene Tipo de MODY
Fator nuclear do hepatócito (HNF-4 a ) MODY 1
Glucoquinase MODY 2
Fator nuclear do hepatócito (HNF-1 a ) MODY 3
Fator promotor de insulina1 (IPF-1) MODY 4
Fator nuclear do hepatócito (HNF-1 b ) MODY 5
Fator de diferenciaçªo neurogŒnica 1 (neuroD1) ou beta 2 MODY 6
CAP˝TULO 18 145
mutaçªo, controles periódicos para anormalidades do metabolismodos carboi-
dratos sªo recomendados (GTT oral). Se a intolerância à glicose ou diabetes Ø
devido à mutaçªo da glucoquinase (MODY 2), a terapŒutica dietØtica e a mo-
nitorizaçªo clínica costumam ser suficientes devido à forma benigna e nªo
progressiva deste tipo de MODY. No entanto, mutaçıes no HNF-1a (MODY 3)
e HNF-4 a (MODY 1) devem alertar para um controle do diabetes mais rigo-
roso devido à progressªo para hiperglicemia severa e dependŒncia da insu-
lina e complicaçıes se controle metabólico inadequado.
DIABETES MITOCONDRIAL
Genes mitocondriais sªo possíveis agentes causadores de DM1 e DM2
desde que foi demonstrado que a fosforilaçªo oxidativa da mitocôndria tem
papel fundamental na secreçªo insulínica pela cØlula beta em resposta à
glicose e a outros nutrientes.
As cØlulas eucariontes contŒm um genoma nuclear e vÆrios milhares de
cópias idŒnticas de DNAmt. Diferente do DNA nuclear que Ø linear, a ca-
deia dupla de DNAmt Ø circular e consiste quase inteiramente em regiıes
que codificam 22 tipos de RNAt, dois tipos de RNAr e 13 enzimas envol-
vidas na fosforilaçªo oxidativa. Tem herança quase exclusivamente mater-
na e certas deleçıes, inserçıes e mutaçıes pontuais estªo associadas a doenças
distintas. Assim grandes deleçıes ou inserçıes sªo encontradas no DNAmt
do mœsculo em pacientes com a síndrome de Kerns-Sayre, no cØrebro de
pacientes com Parkinson ou na cardiomiopatia hipertrófica. Diversas mu-
taçıes pontuais foram descritas em neuromiopatias hereditÆrias, epilepsia
mioclônica entre outras. Mutaçıes pontuais no DNA mitocondrial (DNAmt)
tŒm sido encontradas associadas ao diabetes e à surdez. A mutaçªo mais
comum ocorre na posiçªo 3243 do RNAt da leucina, levando a uma subs-
tituiçªo da guanina por adenina, o que provoca uma diminuiçªo na capa-
cidade de fosforilaçªo oxidativa das cØlulas beta acarretando diminuiçªo
da secreçªo de insulina induzida pela glicose.
Este subtipo de diabetes Ø caracterizado, portanto, por herança mater-
na, diminuiçªo progressiva da secreçªo de insulina com sinais clínicos
semelhantes a DM2 podendo se apresentar tambØm como DM1. Muitos
pacientes desenvolvem perda auditiva no decorrer da doença.
Tabela 18.2
Diagnóstico Diferencial entre MODY e DM2
Características MODY DM2
Modo de herança MonogŒnico, autossômico PoligŒnico
dominante
Penetrância 80-95% VariÆvel:10-40%
Idade de início Criança, adolescentes, 40-60 anos,
adultos jovens (<25anos) ocasionalmente
adolescentes obesos
HÆbitos Nªo obesos Obesos
Síndrome metabólica (RI, Ausente Geralmente presente
HAS, hipertrigliceridemia)
RI: resistŒncia insulínica; HAS: hipertensªo arterial sistŒmica.
146 CAP˝TULO 18
A pesquisa molecular deve ser realizada em todo paciente diabØtico, seja
DM1 ou DM2, que refira perda auditiva e cuja mªe apresente diabetes.
TIPOS ESPEC˝FICOS DE DIABETES
Em algumas famílias foram identificadas anormalidades genØticas trans-
mitidas no padrªo autossômico dominante que resultam na inabilidade de
converter proinsulina em insulina resultando numa leve intolerância à gli-
cose. TambØm foram identificadas molØculas de insulina mutante que re-
sulta em diminuiçªo da capacidade de ligaçªo com o receptor.
Existem outras causas genØticas incomuns de diabetes que resultam em
anormalidade na açªo da insulina. As mutaçıes no receptor da insulina podem
produzir alteraçıes metabólicas que variam da hiperinsulinemia com hi-
perglicemia leve ao diabetes severo. Alguns indivíduos com estas mutaçıes
podem apresentar acanthosis nigricans. Leuprechaunismo e síndrome de
Rabson-Mendenhall sªo exemplos de síndromes pediÆtricas que apresen-
tam mutaçªo no gene do receptor da insulina com subseqüente alteraçªo
na funçªo deste receptor e resistŒncia insulínica extrema. A primeira síndrome
costuma ser fatal e a segunda cursa com anormalidades dos dentes, unhas
e hiperplasia da glândula pineal.
CONCLUSˆO
Uma melhor compreensªo dos outros tipos de DM tem surgido com os
estudos sobre a genØtica, biologia molecular e fisiologia nestas desordens.
Estes conhecimentos proporcionarªo um correto diagnóstico do tipo de diabete
alØm de permitir que novas abordagens terapŒuticas sejam descobertas para
prevenir ou pelo menos atrasar o declínio da funçªo das cØlulas beta.
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