analgésicos, antitérmicos e antiinflamatórios

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ANALGÉSICOS, 
ANTITÉRMICOS E 
ANTINFLAMATÓRIOS
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 infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) 
 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina
 1844: Cahours isolou ác. Salicílico do óle de Gautéria (Wintergreen)
 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese
 1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott extraiu a fórmula do aas
 1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas
 1900: BAYER produz 4,2 toneladas
 1919: marca passa domínio público
 1994: consumo de 50 mil toneladas 
1899: registro ASPIRIN 
A= acetil
spir= flor spirea
in= novos medicamentos 
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FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Sistema de termorregulação
Temperatura corporal
Receptores cutâneos
 para frio e calor
Efetuadores
Centros Termorreguladores hipotalâmicos
(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,
cininas, acetilcolina)
Fluxo sangüíneo
Glândulas sudoríparas
Ventilação pulmonar 
Pirogênios endógenos
Leucócitos e outras células
Pirogênios exógenos
Microorganismos
Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VD
hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC 
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Fosfolipídios
Ácido aracdônico
Ácido 5-hidroxiperoxi
eicosatetraenoico
5-HEPTE
5-HETE
leucotrienos
TxA2
PGE2, PGF2
PGI2
Fosfolipase A2
lipoxigenases
cicloxigenases
PGH2/PGG2
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Mecanismo de ação
	Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas).
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓRIOS
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As ciclooxigenases 
COX-1 
enzima essencial constitutiva 
encontrada na maioria das células e tecidos
produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas
 
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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As ciclooxigenases 
COX-2
formação induzida processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF
prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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As prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
 estimulação da agregação plaquetária (TXA2)
 inibição (PGI)
 relaxamento vascular (PGE2, PGI) 
 contração (PGF, TXA)
 contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)
 relaxamento (PGE)
 proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI) 
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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As prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)
 indução contração uterina (PGE, PGF2)
 produção de febre (PGE2) 
 hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor
 sensibilização das terminações nociceptivas periféricas 
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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As prostaglandinas 
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
 estimulação uterina: aborto entr 12a e 20a semana
 ductus arteriosus: recém nascidos 
 trato gastrintestinal: anti ulceroso
 agregação plaquetária: substituto da heparina
 impotência masculina: corpos cavernosos
 inibidores dos leucotrienos: asma 
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
absorção VO (estômago e intestino delgado)
níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas
fatores que influenciam a absorção:
composição, velocidade de desintegração e dissolução,
alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico
constante de dissociação ( pKa= 3,5)
pH 2,5 - 91% não ionizada
pH 4,5 - 91 % ionizada 
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
distribuição: livres e ligados a proteína plasmática (albumina)
BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
excreção renal
influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
INDICAÇÕES CLÍNICAS
analgesia - dores leves a moderadas 
cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos
antitérmico (atenção síndrome de REYE)
	
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
INDICAÇÕES CLÍNICAS
antiinflamatório
antiagregante plaquetário
queratolítico
	
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
INDICAÇÕES CLÍNICAS
TOXICIDADE
TGI, mais freqüentes com tratamento prolongado e elevadas doses
intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia)
ulceração da mucosa com sangramento
exacerbação na presença de etanol
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
INDICAÇÕES CLÍNICAS
TOXICIDADE
nefrotoxicidade
ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol
21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos
AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico, derivados do indol, paracetamol
diminuição da função renal 
hepatotoxicidade
aumento níveis de transaminase
dose-dependente
doenças do tecido conjuntivo
reversíveis
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
INDICAÇÕES CLÍNICAS
TOXICIDADE
desequilíbrio ácido-básico
doses terapêuticas:
aumento consumo de O2 e produção de CO2 
aumento compensatório da respiração
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
INDICAÇÕES CLÍNICAS
TOXICIDADE
CONTRA-INDICAÇÕES
pelos efeitos anticoagulantes
terapia anticoagulante
alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrmbinemia, deficiência vitamina K)
cirurgias 
pelos efeitos sobre aparelho GI
úlcera péptica
gastrite ou sangramento gastrintestinal
	
	
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
INDICAÇÕES CLÍNICAS
TOXICIDADE
CONTRA-INDICAÇÕES
gravidez
fechamento prematuro do ductus arteriosus
gestação prolongada
trbalho de parto prolongado
risco sangramento materno
febre crianças etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza
síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia
	
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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Comparação entre seletividades dos AINES quanto as ciclooxigenases (IC50 em µM e razão IC50)
 COX-1 COX-2 COX-2/1
piroxicam 0,0005 0,3 600
indometacina 0,028 1,68 60
ibuprofeno 4,85 72,8 15
meloxicam 4,8 0,43 0,09
nimessulida 9,2 0,52 0,06
DFU >50 0,04 <0,001
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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Efeitos adversos dos AINES
 Pacientes que não utilizam AINES Pacientes que utilizam AINES
N (%) (n=226) (n=334)
dor abdominal 33 (14,6) 96 (27,9)
pcts avaliados com 14 (42) 47 (49)
sintomas GI 
lesão GI 
úlcera 01 (7,1) 14 (29,8)
gastrite/duodenite 00 (0) 02 (4,3)
total 01 (7,1)16 (34)
risco relativo
úlcera 4,2 (p=0,16)
nenhuma agressão 4,2 (p=0,16)
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
						
	
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica
CONTRA-INDICAÇÕES
GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial
SUBSTÂNCIAS 
 fenilbutazona Butazolidina® 
oxifenilbutazona Tandrex ®
dipirona Novalgina ®
apazona 
feprazona Zepelan ® 
 
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
						
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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DERIVADOS PARAMINOFENOL
FARMACOCINÉTICA
menor grau ligação proteína Plasmática
metabólito intermediário tóxico
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
não altera tempo sangramento
menor potência antiinflamatória
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
doses terapêuticas, baixa incidência
CONTRA-INDICAÇÕES
hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal
SUBSTÂNCIAS 
 Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ®
Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®
 
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
						
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibição COX superior indometacina e propiônicos
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede 
hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases 
SUBSTÂNCIAS 
 Diclofenaco Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ® 
 
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
						
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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DERIVADOS DO INDOL
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibição COX superior indometacina e propiônicos
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica, sangramento GI
SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses)
neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica
erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico
CONTRA-INDICAÇÃO
doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson
insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS 
 Indometacina Indocid®
Sulindaco Clinoril® 
 
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
						
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção SRS 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (5 a 10%) : 
trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas 
prolongamento tempo sangramento 
CONTRA-INDICAÇÃO
hipersensibilidade cruzada, doença GI
insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS 
 Ibuprofeno Artril®, Motrim®
Naproxeno Naprosyn®
Fenoprofeno Algipron® 
Cetoprofeno Profenid® 
flurbiprofeno 
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
						
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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DERIVADOS DO OXICAN 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia 
CONTRA-INDICAÇÃO
doença GI, alteração na coagulação
SUBSTÂNCIAS 
 Piroxicam Feldene®
Tenoxicam Tilatil®, Tenoxen ®
Meloxicam
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
						
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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FENAMATOS 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI: dispepsia, desconforto gástrico
anemia hemolítica
CONTRA-INDICAÇÃO
doença GI, alteração na função renal
SUBSTÂNCIAS 
 ácido mefenâmico Ponstan®
Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc.
Ácido etofenâmico Bayro-gel ®
Ácido meclofenâmico
Ácido tolfenâmico 
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
						
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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DERIVADOS DO ÁCIDO PIRROLACÉTICO
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI: dispepsia, desconforto gástrico
SNC: cefaléia, nervosismo, ansiedade, insônia, distúrbios visuais
hipersensibilidade
SUBSTÂNCIAS 
 Etodolaco ®
Tolmetin ®
Zomepiraco ® 
 
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
						
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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DERIVADOS DA BUTANONA
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
menor incidência de efeitos GI do que aspirina e outras drogas
erupções cutâneas, cefaléia, tontura, zumbidos e prurido 
SUBSTÂNCIAS 
 Nabumetona Reliflex ®
Proquazona ®
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
						
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibidor PGs fraco
mecanismo central analgésico noradrenérgico
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
SUBSTÂNCIAS 
 Nimesulida Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
						
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOS
diarréia e hemorragia gastrointestinal
dispepsia e úlcera péptica
disfunção e falências renal ( necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)
inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento
alteração dos testes de função renal e icterícia
interação com outras drogas
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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PERGUNTA INTERESSANTE
Por que alguns analgésicos antiinflamatórios como o celecoxid aumentam o risco de formação de tromboembolias, enquanto outros como o ácido acetilsalicílico são utilizados como antitrombótico?
R. Porque celocoxid é seletivo para Cox 2, ou seja inibe a Cox 2 que é uma enzima que demonstra estar ligada a inflamação, mas também esta relacionada a produção de prostacilinas que tem ação anticoagulante... e não inibe cox 1 que é responsável pela ativação do tromboxano A2 um forte fator de agregação plaquetária, ou seja, o bloqueia da enzima cox2 diminui a ação anticoagulante e a Cox 1 continua agindo normalmente com sua ação de agregação plaquetária.
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ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO
 
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
	ROLIPRAN - patologias com alterações de linfócitos T ou cininas (TNF), choque séptico, encefalomielite, esclerose múltipla
MECANISMO DE AÇÃO:
Inibição liberação mediadores inflamatórios
supressão migração de leucócitos
inibição expressão células de adesão
indução produção IL-10 (atividade inibitória)
estimulação síntese e liberação esteróides e catecolaminas
indução de apoptose
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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FIM
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