Química Medicinal Moderna no Brasil

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UNIVERSIDADE FEDERAL DA GRANDE DOURADOS
FACULDADE DE CIÊNCIAS EXATAS E TECNOLOGIA
CURSO DE LICENCIATURA EM QUÍMICA
	
JAINE BEATRIZ DA SILVA
PROVA II – QUIMICA MEDICINAL
Dourados/MS
Fevereiro/2018
Química Medicinal Moderna: Desafios e Contribuição Brasileira
A química Medicinal é definida como uma baseada na química, envolvendo aspectos das ciências biológicas, médicas e farmacêuticas, um projeto de química medicinal compreende etapas de descoberta, otimização e Desenvolvimento do protótipo.
O processo de descoberta de fármacos, vem sofrendo restruturações desde década de 50, antes, eram utilizadas a estratégia de bioisosterismo na descoberta de fármacos. A partir de 1960 com a criação do primeiro computador de acesso múltiplo, surgimento da difração de raio-x e o fortalecimento da farmacologia, surgiu uma nova estratégia a “descoberta baseada na estrutura”, beneficiando vários estudos farmacológicos. Em 1980, os avanços na biologia molecular, favoreceu os avanços na abordagem fisiológica, e também avanços da espectroscopia de ressonância magnética, com esses avanços surgiram grupos de planejamentos baseados na estrutura dos fármacos, outros avanços aconteceram como surgimento dos fármacos tecnológicos.
A descoberta de um fármaco é considerada uma atividade complexa, multifatorial, cara, demorada, envolvendo aplicação de técnicas e metodologias modernas, esse processo de descoberta de fármacos vem se beneficiando com o advento das novas tecnologias. 
As duas principais dificuldades do processo de descoberta e desenvolvimento de um fármaco, são a transformação do hit em protótipo e a passagem do protótipo (NCE) a candidato de um fármaco (NID), mesmo com todos os avanços tecnológicos 70% dos hits fracassam na etapa de transformação em protótipo. Para que um protótipo seja considerado um candidato a fármaco, alguns fatores são considerados como: simplicidade estrutural, ser membro de uma serie congênere com SAR bem estabelecida, possuir situação patentária favorável e apresentar boa propriedade farmacocinética. 
Influenciados pelos avanços tecnológicos, surgiu uma nova abordagem da descoberta e desenvolvimento de fármacos, o “screening” virtual, embora essa técnica vise acelerar o processo de identificação de ligantes, a utilidade do método é limitada, o êxito nessa abordagem depende mais da descrição adequada das propriedades moleculares do que do método especifico utilizado. Essa estratégia é utilizada como ferramenta para determinação teórica de seletividade e para auxilio na etapa de otimização do protótipo, mais recentemente essa técnica vem sendo empregada dentro da abordagem conhecida como “in silico antitarget screnning”, visando contribuir para o aumento da taxa de acerto no processo de seleção de novos candidatos a fármacos.
Outras estratégias para identificação do protótipo de beneficiaram da estratégia de otimização seletiva dos efeitos adversos, cujo objetivo consiste em testar fármacos conhecidos sobre novos alvos moleculares, outra abordagem empregada na identificação de novos protótipos é baseada no estudo do metabolismo xenobioticos. Por fim, outra abordagem que vem sendo explorada, nos últimos cinco anos, visando a identificação de protótipos é a estratégia fundamentada na descoberta baseada em fragmentos moleculares (“fragment-based discovery”), representando uma alternativa ao processo convencional da descoberta de fármacos.
De acordo com as pesquisas feitas no portal Web of Science 7.10, e os dados obtidos, a contribuição brasileira na geração de conhecimento novo na área de Química Medicinal, é tímida em termos numéricos, entretanto houve crescimento a partir dos anos 2000, a maioria das pesquisas foram realizadas por instituições de ensino superior (IES), federais e estaduais, com poucas participações de instituições de pesquisa da área da saúde, e mínima de IES privadas, a instituição que mais produz na área de Química Medicinal é a UFRJ, com base nos parâmetros da análise.
Autora:
Lídia Moreira Lima é farmacêutica formada pela Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994). Possui mestrado (1997) e doutorado (2001) em Química pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (1997), na especialidade Química Medicinal, e Pós-Doutorado em Química Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV, Pamplona, Espanha). Atualmente é Professora Associada do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Foi Secretária Regional da SBQ-Rio (2010-2012) e Chefe do Departamento de Fármacos (2010-2012) da Faculdade de Farmácia da UFRJ. Foi bolsista do programa Jovem Cientista da FAPERJ. É pesquisadora nível 2 do CNPq, Cientista do Nosso Estado da FAPERJ e Superintendente Científica do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR). Foi coordenadora do Programa de Pesquisa em Desenvolvimento de Fármacos do ICB-UFRJ (2014-2016). Atualmente é vice-coordenadora do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal (ICB-UFRJ) e Diretora Adjunta de Graduação (ICB-UFRJ). Trabalha no Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio, ICB, UFRJ) em projetos de pesquisa na área de Química Medicinal, atuando nos seguintes temas: desenho e síntese de novos anti-inflamatórios; novos candidatos a fármacos quimioterápicos (ênfase em anti-chagásicos; leishmanicidas e antineoplásicos) e hipoglicemiantes orais; otimização do composto-líder; estudo das propriedades druglikeness e metabolismo de xenobióticos. Algumas das suas linhas de pesquisas são: Estudos para o desenvolvimento de novos protótipos de fármacos antiinflamatórios e antiasmáticos, Desenvolvimento de novos candidatos a fármacos para o tratamento de doenças negligenciadas e infecto-contagiosas, Estudo do metabolismo microssomal hepático in vitro e in silico, entre outras
Desafios da Industria Farmacêutica Brasileira 
O setor químico-farmacêutico representa um dos maiores desafios do país, e estes só poderão ser enfrentados se governo, empresário e acadêmicos se unirem. Mesmo com fortalecimento das farmoquímicas, as empresas se limitam a formular e embalar os princípios ativos principalmente da Índia e da China.
A cadeia farmacêutica é uma das mais inovadoras, por isso, a necessidade de altos investimentos, em contrapartida, o setor farmacêutico é um dos mais rentáveis em escala global, e com isso, mais competitivo. Outra característica importante do setor farmacêutico é a qualificação acadêmica em P & D em síntese orgânica, devido a demanda de alta capacitação profissional., porém poucas empresas brasileiras possuem esse tipo de profissional.
A indústria farmacêutica brasileira é cheia de altos e baixos, e sempre esteve vinculada ao estado.
O número de fármacos inovadores vem caindo nos últimos 10 anos progressivamente, isso já objeto de estudo de vários pesquisadores, várias são as possíveis causas desta crise. A construção do conhecimento cientifico, vinculada as modernas inovações terapêuticas, se dá principalmente do ambiente acadêmico, por isso, não são raros exemplos de pesquisadores que foram laureados com o prêmio Nobel.
Em ritmo chinês, cresce o mercado varejista de medicamentos e o número de instituições de ensino superior de Farmácia no Brasil, o mercado de varejo farmacêutico é tão atraente que grandes redes internacionais de farmácias começaram a estabelecer-se aqui no país, se for comparado que o consumo per capita anual do brasileiro com medicamentos é baixo, e a renda média da população vem aumentando, há espaço para mais crescimento no setor. Outro número que vem aumentando é o de cursos de graduação de Farmácia.
Foi um divisor de águas na indústria farmacêutica brasileira, a lei que criou no Brasil os genéricos, facilitando o acesso dos brasileiros aos medicamentos, fortalecendo as empresas brasileiras que passaram a produzir fármacos genéricos. Falta o Brasil se transformar num player na descobertade novos fármacos, pois apenas 2 fármacos foram efetivamente desenvolvidos no Brasil.
Os pontos críticos dessa situação são a falta de laboratório de escalonamento primário no Brasil , número reduzido de doutores em atividades de P & D, a dependência total da importação de princípios ativos da China, formação inadequada da maioria dos profissionais farmacêuticos, pouco proximidade da academia com a indústria farmacêutica, falta de interesse dos empresários do ramo em medicamentos inovadores devido ao risco do alto investimento, a política rígida dos preços dos medicamentos do governo, a frágil estrutura da pesquisa clínica e pré-clínica para a descoberta de fármacos que é agravada devido à demora das duplas aprovações éticas.
Os pontos positivos são poucos grupos de pesquisas com competência acadêmica estabelecida e reconhecida em síntese orgânica, o apoio financeiro do Banco Nacional do Desenvolvimento Econômico e Social (BNDS), a criação de parcerias públicas privadas (PPP) para estimular a farmacoquímicas brasileiras, o pujante mercado varejista de medicamentos em crescimento.
Em conclusão, não basta o poder de compra do governo, é preciso que as empresas do ramo verticalizem a produção de fármacos e não se limitem a importar de intermediários avançados, é necessário investimentos na descoberta de fármacos inovadores, formação adequada nos cursos de Farmácia do Brasil, menos burocracia e mais vontade política do governo.
Autores:
Angelo C. Pinto (Marco de Canaveses, 2 de dezembro de 1948 — Niterói, 7 de outubro de 2015) foi um professor e pesquisador do Instituto de Química da UFRJ, considerado um dos grandes especialistas em química de produtos naturais brasileiros. Formado em Farmácia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (1971), mestrado em Química pelo Instituto Militar de Engenharia (1974) e doutorado em Química Orgânica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (1985), sob orientação de Roderick Arthur Barnes. Recebeu diversos prêmios, sendo consagrado como um dos mais influentes cientistas brasileiros. 
Eliezer J. Barreiro nasceu em Botafogo, um distrito da cidade do Rio de Janeiro em maio de 1947. Licenciado em Farmacêutica em 1971, da Universidade Federal do Rio de Janeiro e Mestrado em Ciências Naturais no Centro de Pesquisa em Química da mesma Universidade Federal do Rio de Janeiro, em 1973. Completou o doutorado em ciências (Docteur Ès-Sciences d'État), trabalhando em tese de química medicinal na Universidade Científica e Médica de Grenoble, França, em 1978. É professor titular de medicamentos química na Universidade Federal do Rio de Janeiro desde 1986. Ele publicou mais de 340 artigos em revistas científicas indexadas (6000 citações), incluindo artigos de revisão. Premiado com as insígnias Grand Cross da Ordem Nacional do Mérito Científico (2010), membro da Academia Brasileira de Ciências (2005) e pesquisadora sênior do Conselho de Pesquisa Brasileiro (CNPq). Autor do livro Química Medicinal: Base molecular da ação das drogas. 
IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO NO PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS.
A ação de um fármaco, pode ser dividida em três fases: a farmacêutica (onde ocorre a desintegração da forma de dosagem, e dissolução da substância ativa), a fase farmacocinética (abrange os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção) e por último, a fase farmacodinâmica (essa fase está relacionada com a interação do fármaco com seu alvo, e a produção do efeito terapêutico). Tipicamente, a pesquisa de fármacos concentra seus esforços iniciais na fase farmacodinâmica.
O metabolismo de um fármaco envolve um conjunto de reações enzimáticas que biotransformam fármacos e outros compostos estranhos em metabolitos de polaridade crescente, para serem excretados pela urina, sendo assim, de extrema importância na eliminação de fármacos, impedindo que esse composto permaneça por muito tempo no nosso organismo.
As reações metabólicas são divididas em fase, sendo elas, a fase 1 (oxidação, redução e hidrolise), fase 2 (conjugação), os produtos da degradação podem ser inativos ou ativos, esse conhecimento sobre cinética da formação dos metabólitos ativos é importante não só para a previsão do resultado terapêutico, mais também para explicar a toxidade de um fármaco.
O fígado é o principal órgão metabolizador, sendo assim, a depuração hepática é o principal alvo da otimização da farmacocinética de vários compostos.
O aumento da estabilidade metabólica gera varias vantagens como o aumento da disponibilidade e maior 1/2t, melhor congruência entre dose e concentração plasmática, menores diferenças no metabolismo entre espécies, menos variabilidade intra- e inter- paciente nos níveis plasmáticos e a redução do número e significância de metabolitos ativos. Geralmente, o metabolismo pode ser reduzido através da incorporação de grupos funcionais estáveis, em sítios vulneráveis, porém essas mudanças não podem afetar à atividade farmacológica. O aumento dessa disponibilidade metabólica pode trazer também desvantagens como longos tempos de meia-vida ou o risco de acúmulo, outra opção para melhorar a estabilidade metabólica seria a redução da lipoficidade, log P, existem varias opções para que ocorra essa redução, porém, essas intervenções nem sempre são bem-sucedidas podendo prejudicar a potência do composto ou mesmo favorecer reações de metabolização.
Essas estratégias foram implementadas em vários fármacos, seja como bloqueadores ou no favorecimento do metabolismo. A estabilidade do fluconazol, por exemplo, foi alcançada pela combinação de 3 elementos estruturais: a resistência dos anéis triazólicos ao ataque oxidativo; o bloqueio da hidroxilação aromática pela presença dos dois átomos de flúor e o impedimento estérico da hidroxila, que seria um sítio de possível conjugação.
Outro exemplo de como a busca da estabilidade metabólica pode ser associada com melhoria da seletividade farmacológica é a descoberta dos antagonistas adrenérgicos, o propranolol foi o primeiro antagonista puro da classe, e suas ações resultam no bloqueio 1 e as suas desvantagens levaram a pesquisas de novos antagonistas, estudando sua relação estrutura-atividade e fazendo modificações nas subunidades, descobriram importantes antagonistas , como o metoprolol, betaxolol, e esmolol, descritos abaixo:
Como resultado de intensos esforços na procura de um inibidor de protease HIV, como potência antiviral e boas propriedades farmacocinéticas, surgiu o ritonavir, descoberto em 1994, apresentava uma limitação, seu tempo de meia-vida era muito curto; após observações e estudos, os pesquisadores montaram uma estratégia baseando-se na hipótese de que a redução do metabolismo poderia não apenas melhorar a biodisponibilidade oral, como aumenta o tempo de meia-vida, foi feito assim, a substituição dos grupos piridinas por heterociclos, altamente deficiente de elétrons, levando a redução na degradação metabólica e na excreção de inibidores. O ritonavir foi o primeiro inibidor de protease HIV, a trazer benefícios aos pacientes.
Outro exemplo de aplicação dos conceitos de metabolismo no planejamento de fármacos, é a descoberta no inibidor da absorção do colesterol ezetimiba, que causava a uma redução dose-dependente do colesterol total e dos níveis de éster colesteril hepático. Após diversos estudos e modificações como a substituição do grupo metoxila pela hidroxila fenólica e a substituição do átomo de hidrogênio, o composto foi aprovado pela FDA em 2002 para redução de níveis de colesterol em pacientes com hipercolesterolemia.
 
À medida que a farmacogenômica e o planejamento racional de fármacos forem liderando a pesquisa farmacológica no futuro, a melhor compreensão da biotransformação também deverá contribuir para um tratamento farmacológico das doenças mais individualizado, eficaz e seguro.
Em conclusão, a otimização ou planejamento de um uma molécula frente ao seu alvo terapêutico é apenas o começo na pesquisa de novos fármacos, muitos compostos são abandonados durantes essas pesquisas e modificações,devido a sua farmacocinética inadequada. O metabolismo é praticamente responsável por muitas dessas propriedades que são indesejáveis, por isso, a sua modulação é de grande importância na fase pré-clinica, para os compostos mais promissores sejam selecionados.
O grande desafio dessa abordagem é traçar modificações na molécula que resultem em um fármaco com múltiplas propriedades aceitáveis, e principalmente com eficácia terapêutica, segurança e facilidade de formulação, e adequado uso clínico. 
REFERÊNCIAS
C., FERREIRA, D. T., FACCIONE, M., FARIA, T. J. Da química medicinal à química combinatória e modelagem molecular. 1 ed. São Paulo: Manole, 2003. Cap. 3, p.49-63.
KATSUNG, B. Farmacologia Básica e Clínica. 10. ed. Rio de Janeiro: Mcgraw-hill interamericana, 2010;