Capítulo 01 – Farmacodinâmica Mecanismos de ação dos fármacos

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Farmacologia	Yagiela 6Ed	Joyce Barbosa
Capítulo 01 – Farmacodinâmica: Mecanismos de ação dos fármacos
Interações Fármaco – Receptor
	As ações da maior parte dos agentes terapêuticos possuem um determinado grau de especificidade. Em doses convencionais, os fármacos são, em geral, seletivos em suas ações, gerando um expectro limitado de eventos. Tal fato deve-se que sua ação é altamente dependente da sua estrutura química e de seu receptor, em que qualquer mudança molecular pode alterar completamente sua atividade.
	Os fármacos mimetizam ou inibem ações de ligantes endógenos para os receptores, ou seja, utilizam os próprios receptores do organismo para exercer seu efeito. Além disso, raramente os fármacos induzem uma resposta nova; em vez disso, modificam funções fisiológicas existentes.
Classificação dos Receptores
	Os receptores são macromoléculas complexas contendo um sítio de ligação, para interagiram com fármacos específicos, e um sítio efetor, para iniciar a resposta farmacológica. Sua grande semelhança com as enzimas gerou uma forte associação, principalmente após descobrir-se que algumas atuam como receptores de fármacos.
	Além das enzimas (e coenzimas) e outras proteínas facilmente solubilizáveis, duas outras classes adicionais de receptores possuem relevância clínica: os ácidos nucleicos e as proteínas de membrana. Os ácidos nucleicos funcionam como receptores para um número limitado de agentes. Determinados antibióticos e compostos antineoplásicos interferem com a replicação, transcrição ou translação do material genético por ligação, algumas vezes de forma irreversível, ao ácido nucleico envolvido. Outros fármacos, como hormônios, análogos de vit. D, cortisteróides suprarrenais, também modificam a transcrição, mas nesse caso, o DNA afetado é inibido ou ativado resultante da interação do fármaco com um receptor proteico independente presente na membrana ou no citoplasma celular.
	Os receptores de fármaco mais comuns são os que estão presentes nas diversas membranas celulares das células. Os receptores possuem características distintas, podendo ser agrupados de acordo com sua estrutura molecular e suas características funcionais. Do ponto de vista estrutural, o mais comum compreende nos receptores que possuem um sítio de ligação extracelular e o sítio efetor voltado para o citoplasma facilitando a transdução do sinal. Geralmente, o “sinal” para esses receptores é hidrofílico, pois não seria capaz de atravessar a membrana plasmática. Já para os hormônios, por exemplo, por serem ligantes lipofílicos, existe uma superfamília distinta de receptores intracelulares.
	De forma geral, a ligação com o fármaco expõe um sítio de ligação ao DNA na proteína receptora, permitindo que o receptor interaja com o DNA e altere a transcrição.
	1- Receptores ligados a canais iônicos
	Existem 2 classes gerais de canais iônicos: os controlados por voltagem e os controlados por ligantes. Os controlados por voltagem ativam-se quando há mudança de potencial através da membrana. Por exemplo, os canais de Na+ controlados por voltagem abrem-se quando a membrana despolariza-se, permitindo o influxo de Na+ para dentro da célula. Canais iônicos por voltagem também existem especificamente para os íons: Ca++, K+, H+ e Cl-.
	Já os canais controlados por ligantes são ativados em presença de um fármaco ou ligante específico como neurotransmissores, por exemplo. Estes ainda podem exercer influência na despolarização – hiperpolarização da célula, ativando canais iônicos controlados por ligante na membrana que permitem a movimentação de íons como sódio, potássio etc. Ex: receptores nicotínicos, ativados pela ligação com a acetilcolina.
	2- Receptores acoplados à proteína G
	Também denominados receptores metabotrópicos, constituem a maior superfamília de proteínas integrantes de membranas e servem como alvo para metade das prescrições de fármacos não antimicrobianos. Sua estrutura básica é constituída por sete alças transmembranas. De forma geral, estes receptores amplificam grandemente sinais biológicos extracelulares pois ativam canais iônicos, ou mais frequentemente, outras enzimas ( como a adenilil ciclase), levando a formação de uma série de segundos mensageiros para cada sinal molecular extracelular detectado.
	As proteínas G são heterotrímeros que consistem nas subunidades α,β,ϒ. Após a ativação do receptor, o difosfato de guanosina ligado à subunidade α é substituído pelo trifosfato de guanosina, e com isso o heterotrímero separa em um monômero α e um dímero βϒ. Embora não todas, muitas ações celulares são causadas pela subunidade α. A proteína Gαs (que é a subunidade α associado ao receptor β-adrenérgico, ativa a adenilil ciclase, que catalisa a síntese do 3’,5’-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). O AMPc ativa a proteína quinase A, que, por sua vez, catalisa a fosforilação de resíduos de serina e treonina de determinadas proteínas celulares, o que redunda em alteração da função celular.