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Farmacodinâmica
Tipo de Receptores
ProfessoraNatália
CONCEITOS
Os efeitos terapêuticos e tóxicos dos fármacos resultam de suas
interações com moléculas do paciente. A maioria dos fármacos
atua por associação a macromoléculas específicas, de modo a
alterar suas atividades bioquímicas e biofísicas. Essa ideia, que tem
mais de um século de idade, está incorporada no termo receptor: o
componente de uma célula ou organismo que interage com um
fármaco e inicia a cadeia de eventos que leva aos efeitos
observados desse fármaco.
Em geral, os fármacos alteram a velocidade ou a magnitude de uma
resposta celular intrínseca, em vez de produzir reações que antes
não ocorriam. Os receptores dos fármacos geralmente se localizam
nas superfícies das células, mas também podem estar localizados
nos compartimentos intracelulares específicos (p. ex., núcleo).
F
R
F A R M A C O D I N Â M I C A
MECANISMO DEAÇÃO DOS FÁRMACOS
Muitos fármacos atuam alterando a síntese, o armazenamento, a liberação,
o transporte ou o metabolismo dos LIGANTES ENDÓGENOS como
neurotransmissores, hormônios e outros mediadores intercelulares. Mas o
principal mecanismo de ação dos fármacos é baseado na interação com
proteína "receptoras".
É importante entender, que essas proteínas (receptores), são utilizadas por
ligantes endógenos, no processo de sinalização, são componentes do
controle interno da homeostasia.
Sendo assim, os fármacos irão ativar ou bloquear determinada família de
proteínas, sempre que necessário, ou seja, quando o sistema de controle
está com "defeito".
Essas famílias de proteínas incluem receptores na superfície celular e
dentro da célula, bem como enzimas e outros componentes que geram,
ampliam, coordenam e terminam a sinalização pós-receptor por segundos
mensageiros químicos no citoplasma.
.
F A R M A C O D I N Â M I C A
Tipos de 
Recept or es
Amarrandoas 
pontas soltas
(1) um ligante lipossolúvel 
que cruza a membrana e 
agesobreum receptor
intracelular
(3) uma proteína receptora transmembrana cuja
atividade enzimática intracelular é regulada de
maneira alostérica por um ligante que se prende
a um sítio no domínio extracelular da proteína
(5) uma proteína do receptor 
transmembrana queestimula uma
proteína transdutora desinal 
ligadora deGTP (proteína G),a 
qual por sua vez modula a 
produção desegundos 
mensageiros.
(4) um canal iônico 
transmembrana com portão de
ligantequepodeser induzido a se 
abrir ou fechar pela ligação a um 
ligante
(2) um receptor transmembrana 
que seliga eestimula uma 
proteína tirosina-cinase
Vários ligantes biológicos são suficientemente lipossolúveis para
atravessar a membrana plasmática e agir sobre receptores
intracelulares. Uma classe desses ligantes inclui esteroides
(corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuais, vitamina D) e
hormônio tireoidiano, cujos receptores estimulam a transcrição de
genes por ligação a sequências específicas de DNA (chamadas de
elementos de resposta) próximas ao gene cuja expressão deve ser
regulada.
O mecanismo usado por hormônios que atuam pela regulação da
expressão de genes tem duas consequências terapêuticas importantes:
-Todos esses hormônios produzem efeitos depois de um período de
defasagem característico de 30 minutos a várias horas;
-Os efeitos desses agentes podem persistir por
horas ou dias depois que a concentração do 
agonista tiver sido reduzida a zero.
Receptores intracelulares para agentes lipossolúveis
Ex:Glicocorticóides
GLICOCORTICOIDE
NÚCLEO
ELEMENTO DE 
RESPOSTA AO 
GLICOCORTICOIDE
GRα
hsp
hs p
Pr oteína t r ans por tador a 
Importina-alfa, -13
GRα
- Dentro do núcleo encontramos uma isoforma do 
GR = GRβ, que desempenha um papel de inativação
do proces so de ligação GRα+GC+GRE. Indivíduos 
res i s tentes aos g l icocorticoides apresentam
maior expres são do GRβ.
-Os glicocorticoides são substâncias
hidrofóbicas, atravessam por difusão
simples as membranas biológicas.
-No citoplasma ligam-se ao 
receptor de transporte (GRα).
O mesmo mantém-se inativado pela
l igação com a proteína hsp. O complexo 
GRα+GC muda de conformação, o que permite o 
transporte para o núcleo pelo 
transportador Importina-alfa e -13.
- No núcleo, o complexo GRα+GC l iga-se a 
região promotora GRE que interage com seu 
co-ativador de receptor de esteróide tipo 2 
(SCR-2), Iniciando a respos ta gênica.
Enzimas transmembrana reguladas por ligante (tirosinas-cinase)
Essa classe de moléculas receptoras medeia as primeiras
etapas na sinalização por insulina, fator de crescimento
epidérmico (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF), peptídeo natriurético atrial (ANP), fator de
crescimento transformador β (TGF-β) e muitos outros
hormônios tróficos. Esses receptores são polipeptídeos que
apresentam um domínio extracelular de ligação de hormônio e
um domínio citoplasmático enzimático, que pode ser uma
proteína tirosina-cinase, uma serina-cinase ou uma
guanililciclase.
Em todos esses receptores, os dois domínios são conectados
por um segmento hidrofóbico do polipeptídeo que atravessa a
bicamada lipídica da membrana plasmática.
Ex:Insulina
A alteração de conformação do
receptor resultante causa a ligação
de duas moléculas receptoras uma à
outra (dimeriza), o que, por sua vez,
junta os domínios da tirosina-cinase,
que se tornam enzimaticamente
ativos e fosforilam um ao outro, bem
como proteínas de sinalização
adicionais a jusante.
Os receptores ativados catalisam a
fosforilação de resíduos de tirosina
em diferentes proteínas-alvo de
sinalização, permitindo que um só
tipo de receptor ativado module
vários processos bioquímicos.
Receptores de citocinas
Os receptores de citocinas respondem a um grupo heterogêneo
de ligantes peptídeos, que incluem hormônio do crescimento,
eritropoietina, vários tipos de interferona e outros reguladores
de crescimento e diferenciação.
Esses receptores usam um mecanismo que se assemelha ao
dos receptores de tirosinas-cinase, exceto quanto à atividade
de proteína tirosina-cinase, que não é intrínseca à molécula do
receptor.
Em vez disso, uma proteína tirosina-cinase separada, da família
Janus- cinase (JAK), liga-se de forma não covalente ao receptor.
O ligante ativa a proteína, permitindo que as JAK ligadas se
tornem ativadas para fosforilar resíduos de tirosina no receptor.
At iv ação
Fosforilação de 
resíduos de 
tirosina
Ligante
Canais com portões regulados por ligantes
Muitos dos fármacos mais úteis em medicina clínica agem
mimetizando ou bloqueando as ações de ligantes endógenos
que regulam o fluxo de íons por meio de canais da membrana
plasmática. Os ligantes naturais desses canais incluem
acetilcolina, serotonina, GABA e glutamato. Todos esses
agentes são transmissores sinápticos e podemos chamar esses
receptores de receptores "ionotrópicos".
Cada um desses receptores transmite seu sinal através da
membrane plasmática aumentando a condutância
transmembrana do íon relevante e, assim, alterando o
potencial elétrico por meio da membrana.
Ex:Acetilcolina
Efeito emmilissigundos
O tempo decorrido entre a ligação do agonista a um canal com portão
controlado por ligante e a resposta celular frequentemente pode ser
mensurado em milissegundos. A rapidez desse mecanismo de sinalização é
muito importante para a transferência de informações momento a momento
por meio das sinapses. Os canais iônicos com canais controlados por ligantes
podem ser regulados por múltiplos mecanismos, inclusive fosforilação e
endocitose. No sistema nervoso central, esses mecanismos contribuem para a
plasticidade sináptica envolvida em aprendizado e memória.
Receptores acoplados a proteína Gesegundos mensageiros GPCRs
Muitos ligantes extracelulares agem aumentando as
concentrações intracelulares de segundos mensageiros
como 3 ,́5ʹ monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), íon
cálcio, ou os fosfoinositídeos (descritos adiante). Na
maioria doscasos, usam um sistema de sinalização
transmembrana com três componentes separados. Em
primeiro lugar, o ligante extracelular é detectado
seletivamente por um receptor da superfície celular. O
receptor por sua vez desencadeia a ativação de uma
proteína que liga GTP (proteína G) localizada na face
citoplasmática da membrana plasmática. A proteína G
ativada, então, muda a atividade de um elemento efetor, em
geral uma enzima ou canal iônico. Esse elemento modifica a
concentração do mensageiro secundário intracelular.
Os seres humanos expressam mais de 800 GPCRs
Ligant e
Quando o ligante está ausente, o receptor e o
heterotrímero de proteína G formam um complexo
na membrana com a subunidade G-alfa ligada ao GDP.
Depois do acoplamento do ligante, o receptor e a
subunidade alfa da proteína G sofrem uma
alteração de conformação que resulta na liberação
do GDP, no acoplamento do GTP
Ocorre então a dissociação do complexo
Ocorre então a dissociação do complexo As subunidades 
alfa e gama passam 
a regulares o s 
efetores
O sistema volta ao
estado basal com a
hidrólise do GTP
Quem são o s 
e f e t o r e s ? ?
Amarrandoas 
pontas soltas
E estes, estimulam diferentes 
" segundos mensageiros"
Que regulam diferentes 
efetoresExistem vár ios tipos 
de "prote ínas G"
Essas proteínas são transdutores de
sinais,que transmitem a informação de
que o agonista está ligado ao receptor
deuma oumais proteínas efetoras
Os indivíduos variam bastante em sua resposta a um 
fármaco; de fato, um só indivíduo pode responder de 
modo diferente ao mesmo fármaco em ocasiões
distintas durante o curso do tratamento. Às vezes, 
indivíduos exibem uma resposta ao fármaco incomum 
ou idiossincrásica, observada com pouca frequência na
maioria dos pacientes.
G- alf a
Adenililciclase
Fosfolipase C,
GMP cíclico
Gs
Gi
Gq
G12/13
Beta -Y Canais iônicos 
deCa2+eK+
AMP cíclico
A PKA pode fosforilar uma variedade de
alvos fisiológicos, inclusive enzimas
metabólicas, proteínas transportadoras e
várias outras proteínas reguladoras, inclusive
outras proteinocinases, canais iônicos e
fatores detranscrição.
IP3,DAG
PKA
PKC,Liberação 
de Ca2+
Ativação decinases sensíveis 
ao Ca2+Jcalmodulina
Principais segundos 
mensageiros
Tipos de proteína G e efetores