Uso de Excipientes na Manipulação de Medicamentos

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INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CURSO DE FARMÁCIA
Uso de excipientes na manipulação de 
medicamentos orais sólidos
Camila Gabrielly da Silva Rosa
SOROCABA
2018
INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CURSO DE FARMÁCIA
Uso de excipientes na manipulação de
medicamentos orais sólidos
Camila Gabrielly da Silva Rosa
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado atendendo às exigências para a obtenção do título de Bacharel do Curso de Graduação em Farmácia da Universidade Paulista-UNIP.
Orientador (a): Prof.ª Dr.ª Michelle Barão de Aguiar
SOROCABA
2018
RESUMO
PALAVRA CHAVE:
ABSTRACT
“Se amanhã você quiser ser um grande profissional,
 comece hoje sendo um grande aprendiz”
(Inácio Dantas)
INTRODUÇÃO 
Excipientes podem ser definidos como substâncias adjuvantes envolvidas diretamente na composição de diversas formulações farmacêuticas. Constituem os mais diferentes sistemas terapêuticos, viabilizando o sucesso da forma farmacêutica final, apresentando características e propriedades diferentes daquelas pertinentes aos fármacos (SOUZA, 2009).
	Porém devido ao grande crescimento da área de fármacos manipulados, hoje temos uma definição regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceutical Escipients Councils): “excipiente é qualquer substância, diferente do fármaco ou do pró-fármaco, que tem sua segurança avaliada, e a partir de então, pode ser incluída na forma farmacêutica, com as seguintes intenções: possibilitar a preparação do medicamento; proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade biológica do fármaco, além da aceitabilidade do paciente; propiciar a identificação do produto; melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado não somente á segurança mas, também, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso (FERREIRA, 2006).
Com base no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) desenvolvida em 1995 por Amidon e colaboradores, os IFA (insumos farmacêuticos ativos) foram classificados com base nas suas propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. Estão divididos em 4 classes: classe I anfifílicos (alta solubilidade e alta permeabilidade) , classe II lipofílico (baixa solubilidade e alta permeabilidade), classe III hidrofílico (alta solubilidade e baixa permeabilidade), e classe IV hidrofílico (baixa solubilidade e baixa permeabilidade). Existem ainda os excipientes voltados aos fármacos fotossensíveis, com características de odor forte e os de fácil oxidação.
Um excipiente ideal e de qualidade deve apresentar as características: toxicologicamente inativo; química e fisicamente inerte frente ao fármaco; compatível com outros componentes da formulação; incolor e insípido; elevada fluidez e boa capacidade de escoamento; alta capacidade de sofrer compressão; disponível a partir de diversas fontes, com custo adequado; fácil armazenamento; características reprodutíveis lote-a-lote e desempenho consistente com a forma farmacêutica ao qual se destina. Os excipientes utilizados na manipulação de medicamentos devem ser padronizados pela farmácia de acordo com embasamento técnico-científico e estarem atualizados dentre outras resoluções estaduais.
Baseado no exposto este estudo tem como objetivo revisar alguns aspectos práticos referentes aos excipientes utilizados em farmácia de manipulação através da revisão de literatura.
Materiais e método
Este trabalho foi realizado através de uma análise descritiva desenvolvida por uma revisão bibliográfica sobre “Uso de excipientes na manipulação de medicamentos orais sólidos”, de acordo com consultas e pesquisa em bases de dados científicos, tais como em artigos científicos, livros e demais trabalhos científicos publicados.
	As conclusões encontradas foram resultados de uma análise teórica tendo como principais referenciais teóricos (principais autores lidos).
Discussão 
	Para que se possa ter uma excelência na manipulação da maioria dos pós, faz se necessário o uso do excipiente, que tem por finalidade, diluir, aglutinar, desagregar, evitar a aderência da substancia, etc. (PRISTA, 2002)
Excipientes para cápsulas
 	O conhecido conceito de excipiente, como apenas adjuvante e veículo, química e farmacologicamente inerte, têm passado por uma grande evolução, pois anteriormente vistos como simples substâncias apenas com a função de facilitar a administração e proteger o fármaco, hoje são consideradas como composição essencial, que podem melhorar o desempenho do medicamento e até potencializar a obtenção do efeito terapêutico. Anteriormente, dava-se pouca atenção ao excipiente, sendo o foco da indústria farmacêutica e dos órgãos de regulamentação principalmente, o controle da qualidade do fármaco. Porém, toda a evolução no mercado farmacêutico, tecnológico, econômico e científico e dos fatores de regulamentação, possibilitou observar de forma especial o papel dos excipientes, de acordo com suas características físicas, ligado ao emprego dos mesmos nos processos produtivos e na liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica. (FERREIRA, 2006)
Excipientes podem ser definidos como substâncias adjuvantes envolvidas diretamente na composição de diversas formulações farmacêuticas. Constituem os mais diferentes sistemas terapêuticos, viabilizando o sucesso da forma farmacêutica final, apresentando características e propriedades diferentes daquelas pertinentes aos fármacos (SOUZA, 2009).
O aparecimento da área biofarmacêutica, os conhecimentos adquiridos nesta área, a introdução dos biopolímeros no mercado e, juntamente com o aumento da disponibilidade de tecnologias de produção e dos métodos analíticos sofisticados, tornarem o profissional farmacêutico mais capacitado para desenvolver formas farmacêuticas cada vez mais específicas, mais seletivas no que se refere a liberação do fármaco e, consequentemente, com eficiência terapêutica aumentada. (FERREIRA, 2006)
 Atualmente, no mercado farmacêutico é universalmente aceito que, excipientes são componentes essenciais na preparação de formas farmacêuticas orais sendo assim, objetos de importantes considerações durante a fase de pré-formulação. O farmacêutico responsável pela função de desenvolver as formulações deverá levar em consideração, na escolha dos excipientes, aquele mais adequado que garantirá melhor desempenho da formulação (estabilidade e eficácia), melhores características de produção e manipulação e, ao mesmo tempo, que apresente o melhor custo/beneficio. (FERREIRA, 2006)
Características e funcionalidades dos excipientes
Os excipientes podem ser responsáveis por inúmeras reações adversas relacionadas a medicamentos, suas características químicas e físicas devem ser consideradas com cuidado, pois podem interferir na liberação, estabilidade e na biodisponibilidade do fármaco. (VILLANOVA et. al., 2009)
A desestabilização da forma e/ou a degradação do fármaco podem ocorrer pela reatividade dos excipientes devido a sua potencialização causada por fatores do meio, como umidade e luz. A oxidação pode ser induzida pela presença de grupos funcionais e fenóis por transferência de elétrons. Uma questão de relevância é a presença de impurezas e a possibilidade do excipiente iniciar, propagar ou participar de uma reação de fotodegradação, fenômeno complexo que pode ocorrer na própria molécula absorvente do fármaco ou do excipiente. A inatividade farmacológica também é importante, pois alguns podem ter efeitos laxativos, antiácidos, elevação da glicose entre outros, de acordo com a quantidade utilizada. (VILLANOVA et. al., 2009)
Sem duvida entre todas as exigências e considerações requeridas de um excipiente no contexto farmacotécnico, o maior destaque deve ficar com a influencia exercida por eles na biodisponibilidade dos fármacos incorporados nas formas farmacêuticas orais. Poisa natureza e o tipo de excipiente usado são fatores que influenciam e determinam a velocidade e a extensão de absorção, por limitarem a liberação e dissolução do principio ativo. (VILLANOVA et. al., 2009). Enquanto espera-se de um fármaco que ele tenha qualidade, eficiência e segurança, um excipiente deve apresentar os mesmo requisitos de qualidade e segurança, e funcional.
Fatores importantes que influenciam a escolha de excipientes para cápsulas gelatinosas duras
As cápsulas gelatinosas duras são a forma farmacêutica sólida oral de eleição na farmácia magistral. Essa escolha se deve ao fato da sua versatilidade. Elas permitem a veiculação de diversas misturas como líquidos anidros, pós, massas semissólidas e até mesmo de outras formas farmacêuticas de menor volume. (ALLEN Jr. et. al., 2007)
Para as farmácias magistrais essa escolha é vantajosa pela possibilidade de misturas de pós poderem ser veiculadas diretamente na cápsula sem a necessidade de granulação ou de compressão prévia e mais a facilidade de preparo de um pequeno numero de unidades num mesmo lote. Além da preferencia entre os pacientes, pois se pode ter variação nas cores e em alguns casos, nos tamanhos, o que pode facilitar a identificação e a deglutição. Outra vantagem dessa forma farmacêutica é o mascaramento de sabores desagradeis de determinados fármacos, pois o isolamento proporcionado pela parede da cápsula impede que os sabores sejam percebidos. Com relação ao tamanho, pode ocorrer uma pequena desvantagem, pois se houver a necessidade de uma mistura de pós de volume grande, no caso das cápsulas não existe a possibilidade de compressão como a dos comprimidos, ocasionando um tamanho maior de cápsula ou até mesmo fracionamento de dose. Outro detalhe é o valor final do medicamento, pois seu preparo é economicamente mais caro gerando uma pequena diferença no valor em relação ao comprimido. Mesmos com essas pequenas desvantagens ainda sim a cápsula se torna a melhor escolha para a farmácia de manipulação/magistral no preparo de formulações individualizadas. (FERREIRA, 2006)
Ainda que as cápsulas gelatinosas duras sejam consideradas uma das mais simples formas farmacêuticas devido ao seu preparo, o formulador enfrenta um grande desafio no desenvolvimento de formulações, a começar pela seleção dos excipientes necessários para o preenchimento das cápsulas, possíveis problemas de incompatibilidades e estabilidade dos componentes da formulação, a mistura, homogeneidade, fluidez e lubrificação dos pós, todos esses itens precisam ser observados e levados em consideração. Além desses detalhes, a habilidade de medir com precisão o volume dos pós e de transferir para o invólucro de cápsula a mistura são fatores determinantes para o peso e o grau de uniformidade da formulação. Por isso a quantidade, a incompatibilidade, o tipo e o volume do excipiente, além de sua taxa de dissolução são fatores essenciais para a escolha na hora do preparo da mistura de excipientes. Após todos esses critérios ainda existe a necessidade das avaliações laboratoriais para que seja avaliado seu desempenho no momento do preparo. Qualquer indicio de que não seja viável o uso do excipiente no preparo da formulação, sua composição de ser repensada e reformulada. Um ponto chave que também influencia a escolha dos excipientes é sua dissolução e biodisponibilidade, sendo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica um bom ponto de partida para a seleção do excipiente de acordo com as características do fármaco. Por isso se torna tão importante as considerações farmacotécnicas e biofarmacêuticas para um preparo assertivo de mistura de excipientes. (FERREIRA, 2006)
Biofarmacotécnica X Biodisponibilidade
A biodisponibilidade de determinado fármaco é usada para indicar a fração de um fármaco de uma dose oral que chega a circulação sistêmica na forma de fármaco intacto, levando em consideração a absorção, a degradação metabólica local e a velocidade com que ocorre esse processo, a resposta biológica adequada é resultado da sua interação com receptores celulares ou sistemas enzimáticos. A concentração no sitio de ação depende da quantidade, ou seja, a dose administrada, da capacidade da forma farmacêutica usada em liberar o ativo na quantidade apropriada, da via de administração escolhida, do volume de distribuição do fármaco, da velocidade de eliminação, extensão do metabolismo, dos tipos de e das quantidades de excipientes usados na formulação, de fatores intrínsecos da molécula do fármaco, entre muitos outros. (RANG et. al., 2007; FERREIRA, 2006; VILLANOVA et. al., 2009).
Biofarmacotécnica é o estudo dos processos que ocorrem no organismo, partindo da administração da forma farmacêutica, levando em conta as fases que antecedem a absorção do fármaco, ou seja, liberação e dissolução. Definida também como o estudo da relação entre a intensidade e o efeito no organismo dos ativos com os demais fatores ligados ao próprio fármaco, à formula do medicamento, incluindo o processo de produção e a via usada para a administração. Para que um ativo tenha sua função farmacológica e o tratamento atinja a finalidade terapêutica deseja, o fármaco deve estar disponível no sítio de ação, em quantidade apropriada, para se ligar aos receptores biológicos e estimular as respostas. A via de administração endovenosa, por exemplo, entra em contato com a corrente sanguínea imediatamente, não passando por processos de degradação e absorção estando disponível imediatamente e 100% pois o metabolismo de primeira passagem é evitado. (VILLANOVA et. al., 2009)
Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) no desenvolvimento de formulas orais sólidas
	Com base no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) desenvolvida em 1995 por Amidon e colaboradores, os IFA (insumos farmacêuticos ativos) foram classificados de baseados nas suas propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. Estão divididos em 4 classes: classe I anfifílicos (alta solubilidade e alta permeabilidade) , classe II lipofílico (baixa solubilidade e alta permeabilidade), classe III hidrofílico (alta solubilidade e baixa permeabilidade), e classe IV hidrofílico (baixa solubilidade e baixa permeabilidade). Existem ainda os excipientes voltados aos fármacos fotossensíveis, com características de odor forte e os de fácil oxidação.
- Classe I: fármacos desta classe são os de alta solubilidade e alta permeabilidade, são rápida e completamente absorvidos (> 90%). O efeito de primeira passagem pode limitar a biodisponibilidade, e a dissolução ou o esvaziamento gástrico limita a absorção do fármaco.
- Classe II: fármacos desta classe são os de baixa solubilidade e alta permeabilidade, a etapa limitante do processo de absorção para esta classe é a dissolução no trato gastrointestinal, sendo assim se torna a classe dependente de fatores fisiológicos variáveis e das diferenças de formulações.
- Classe III: fármacos desta classe são os de alta solubilidade e baixa permeabilidade, o processo de absorção é limitado pela permeação através da membrana intestinal. A variação das formulações não interfere na absorção, apenas se o fármaco ativo fique retido na preparação, porem a biodisponibilidade pode sofre variação devido as diferenças no transito gastrointestinal, conteúdo luminal e permeabilidade da membrana.
- Classe IV: fármacos desta classe são os de baixa solubilidade e baixa permeabilidade, possuem uma variação alta na velocidade e extensão de absorção. Tendo uma absorção ruim, apresentando grande potencial de problemas de biodisponibilidade a partir de formas farmacêuticas orais solidas de liberação imediata. (AMIDON et. al., 1995; VILLANOVA et. al., 2009)
	Classe
	Solubilidade
	Permeabilidade
	Correlação in vivo / in vitro(IV/IV)
	I 
Anfifílico
	Alta
	Alta
	Haverá correlação IV/IV se a velocidade de dissolução for menor que a velocidade de esvaziamento gástrico, de outro modo não haverá correlação ou ela será limitada.
	II
Lipofílico
	Baixa
	Alta
	Haverá correlação IV/IV,se a velocidade de dissolução in vitro for similar a velocidade de dissolução in vivo, exceto se a dose for muito alta.
	III
Hidrofílico
	Alta
	Baixa
	Correlação IV/IV da absorção (permeabilidade) com a velocidade de dissolução limitada ou ausente.
	IV
Hidrofóbico
	Baixa
	Baixa
	Correlação IV/IV limitada ou ausente.
Fontes: Amidon et al., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000
Esse sistema correlaciona a permeabilidade e a solubilidade à biodisponibilidade do fármaco através da membrana biológica. Não se leva em conta os aspectos ligados a estabilidade química ou metabólica do fármaco, e sim, se baseia na quantidade realmente absorvida do fármaco. No sistema, para relacionar a solubilidade é usada uma função da dose e do volume do fluido gastrointestinal que esta disponível. Para ser considerado altamente solúvel um fármaco de ter a sua dose posológica mais alta solúvel em 250 ml de meio aquoso com o pH na faixa de 1,0 a 8,0. Já a permeabilidade é baseada na porcentagem conhecida absorvida das substancias. Para ser considerada como alta permeabilidade, uma substancia deve ter uma fração absorvida de  90%. Nas Classes I e II, a taxa de absorção será controlada pela “disponibilidade” da substância, a permeabilidade não é usada como fator limitante para estas classas. 
Na divisão por classe: classe I, a taxa de absorção da substancia é controlada pela dissolução e pela velocidade do esvaziamento gástrico. Na classe II a dissolução é controlada pela solubilidade, sendo esta limitante da absorção. Na classe III e IV a absorção de substancias é controlada pela permeabilidade. (AMIDON et. al., 1995). 
Com as informações do Sistema de Classificação Biofarmacêutica o formulador é capaz de saber qual será a contribuição relacionada a taxa de dissolução, solubilidade e permeabilidade intestinal na absorção oral de um fármaco. (Amidon et. al., 1995). Sendo assim o SCB é uma ferramenta muito importante principalmente para a farmácia magistral, pois ele pode ser utilizado como um parâmetro de orientação na criteriosa escolha de excipientes que auxiliaram para uma dissolução e absorção adequadas do fármaco. 
Influencia dos excipientes na biodisponibilidade dos fármacos a partir das cápsulas
A biodisponibilidade do fármaco pode ser influenciada pelo tipo e a quantidade de excipientes utilizados na preparação de cápsulas, pois irão determinar as características de dissolução. Devem ser empregados excipientes que não interfiram na liberação do ativo, mas que contribuam para que sua dissolução seja rápida dentro dos padrões de cada fármaco. (VILLANOVA, et. al., 2009)
Alguns dos excipientes que podem interferir de forma mais efetiva na biodisponibilidade do fármaco a partir de cápsulas destacam-se os desintegrantes, lubrificantes, tensoativos e diluentes. (VILLANOVA, et. al., 2009)
Os tipos de excipientes e a influencia na dissolução:
- Diluentes: a presença de diluentes hidrossolúveis e hidrofílicos contribui para aumentar a velocidade de dissolução dos fármacos.
- Desintegrantes: facilitam a desintegração da forma, aumentando a superfície de contato com os fluidos e a velocidade de dissolução.
- Tensoativos: podem melhorar a molhabilidade das partículas pouco solúveis, impedindo a formação de grumos e melhorando a dissolução.
- Lubrificantes: apresentam natureza hidrofóbica, diminuem a molhabilidade das partículas e reduzem a velocidade de dissolução. (VILLANOVA et. al., 2009)
Principais tipos de excipientes utilizados na manipulação de cápsulas duras
- Diluentes: Os diluentes são significativamente inertes, adicionados aos preparos principalmente de substancias ativas administradas em pequenas quantidades. Basicamente formados por diferentes frações moleculares compostas de radicais aminoácidos apresentam comportamento diferenciados na presença de água, podendo se solubilizar ou intumescer. São usados com a finalidade de permitir a obtenção de comprimidos ou o preenchimento de cápsulas com volume adequado possibilitando a manipulação. Dessa maneira a natureza (hidrossolúvel, hidrofílica ou hidrofóbica) e a quantidade utilizada, influenciam e podem determinar a velocidade de dissolução dos fármacos. De maneira geral, os diluentes não podem: adsorver e/ou formar complexos como fármaco; apresentar incompatibilidade com os demais componentes da fórmula; interferir na velocidade de dissolução por reduzir a permeabilidade de líquidos; interagir com o invólucro da cápsula. (VILLANOVA et. al., 2009; ANSEL et. al., 2007; FERREIRA, 2006). Os mais comumente utilizados como diluentes são: lactose, amido, manitol, talco, caolim, fosfato de cálcio tribásico e dibásico.
- Absorventes: Substancias que apresentam umidade, são higroscópicas, por esse motivo são adicionadas a preparações de excipientes com a finalidade de absorver a água, podendo reduzir o contato entre as partículas da formulação, a formação de grumos e liquefação dos pós. Os mais eficazes são os que possuem um ponto de fusão elevado e maior área superficial. Os mais usados são: oxido e carbonato de magnésio e caolim. (FARMACOPEIA, 2010; VILLANOVA et. al., 2009)
- Desagregante: Esta substancia é utilizadas como intuito de promover a desagregação dos grânulos do conteúdo das cápsulas em partículas primarias, quando entram em contato com água, com a diminuição das partículas, a superfície de contato exposta ao meio aumenta acelerando a dissolução. Podem agir por três tipos de mecanismos: intumescência, dissolução em água ou formação de gases. Exemplos de desagregantes são: CMC, amido pré-gelatinizado e croscarmelose sódica. (VILLANOVA et. al., 2009)
- Lubrificante, antiaderente e deslizante: Deslizantes são adicionados nas formulações para favorecer e melhorar o fluxo pois diminui a fricção entre os grânulos, pois formam uma camada protetora que reduz essa fricção e a tendência a adesão é prevenida pelos antiaderentes. Já os lubrificantes diminuem a fricção no processo de compressão. Talco e amido são bons exemplos deslizantes e antiaderentes. O fator que exerce maior impacto no preenchimento uniforme de uma cápsula é o fluxo apropriado dos pós, o Aerosil® é um bom exemplo de lubrificante. (VILLANOVA et. al., 2009)
- Corantes: Usados na maioria das vezes em processos de diluições para ajudar na identificação do ativo. Devem ser atóxicos e não podem ter atividade farmacológica. Seu uso não é obrigatório ou necessário para que o preparo da formulação tenha uma ação satisfatória. Deve ser utilizado aqueles incluídos na lista de corantes alimentícios. Deve-se usar com cautela devido a possibilidade de interações alérgicas. (FERREIRA, 2006)
- Agentes tamponantes: usado para fornecer às formulações, resistência contra variações de pH, em casos de adição de substâncias ácidas ou básicas. Exemplos: tampão citrato, tampão fosfato, tampão borato. 
- Agentes molhantes: agentes com a função de diminuir a tensão superficial. Age aumentando a molhabilidade das partículas, uma vez que diminui o ângulo de contato entre as partículas solidas e a água. Uma substancia muito utilizada é o laurel sulfato de sódio (LSS) 
- Antioxidantes: Substancia adicionada ao preparo da formulação para proteger o fármaco de possíveis processos oxidativos, consequentemente o desenvolvimento de ranço e a inativação do fármaco. Podem agir de diferentes maneiras de acordo com o seu tipo: BHT e BHA interrompem a formação de radicais livres; acido ascórbico e metabissulfito de sódio promovem a redução das espécies oxidadas; EDTA e acido cítrico previnem a oxidação. 
- Tensoativos: Substancia adicionada para atuarem na interface sólido/líquido (partículas do fármaco/fluidos biológicos), aumentando a superfície de contato entre eles, dessa forma reduzindo a tensão superficial e melhorando a molhabilidade do fármaco. Deve ser utilizado apenas nos casos onde o fármaco tem baixa solubilidade em água. O principal agente tensoativo utilizado é o laurel sulfato de sódio (LSS)
Incompatibilidades
Conclusões
Referências bibliográficas