Tipos de Receptores - Farmacologia

Prévia do material em texto

Farmacologia 
Um dos princípios básicos da farmacologia afirma que as moléculas dos fármacos precisam exercer alguma influência química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica 
Há quatro tipos principais de proteínas reguladoras que normalmente atuam como alvos farmacológicos primários
Receptores
Enzimas
Moléculas Carregadoras (transportadoras)
Canais iônicos
O termo receptor é empregado de diversos modos. Em farmacologia, ele descreve as moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos e responder a eles. Outras macromoléculas com as quais os fármacos interagem para produzir seus efeitos são conhecidas como alvos farmacológicos 
A especificidade é recíproca: classes individuais de fármacos ligam-se apenas a certos alvos, e alvos individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos 
Nenhum fármaco é completamente específico em sua ação. Em muitos casos, ao aumentar a dose de um fármaco, a substância pode afetar outros alvos além de seu alvo principal, e esse fato pode levar ao aparecimento de efeitos colaterais
Obs: a epinefrina (adrenalina) liga-se inicialmente a uma proteína receptora (o receptor B-adrenérgico) que atua como um sítio de reconhecimento para a epinefrina e outras catecolaminas. Quando a epinefrina se liga ao receptor, inicia-se uma série de reações que provocam um aumento da força e da frequência dos batimentos cardíacos. Na ausência da epinefrina, o receptor permanece funcionalmente silencioso
A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar na ativação desse receptor. A ligação e a ativação representam duas etapas distintas da geração de uma resposta mediada por receptor que é iniciada por um agonista
Os fármacos que agem sobre os receptores podem ser agonistas ou antagonistas. Os agonistas dão origem a alterações no funcionamento celular, que produzem efeitos de vários tipos; os antagonistas ligam-se a receptores sem originar tais alterações.
A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade (tendência do agonista de ligar-se a receptores) e eficácia (capacidade de, uma vez ligado ao receptor, dar início a alterações que provocam efeitos) 
A eficácia dos antagonistas é igual a zero
Os agonistas plenos (que são capazes de produzir efeitos máximos) possuem alta eficácia; os agonistas parciais (que são capazes de produzir apenas efeitos submáximos) possuem eficácia intermediária
De acordo com o modelo dos dois estados, a eficácia reflete a afinidade relativa do composto pelos estados de repouso e ativado do receptor. Os agonistas mostram seletividade pelo estado ativado; os antagonistas não exibem seletividade. Esse modelo, embora útil, não é capaz de explicar a complexidade da ação dos agonistas
Os agonistas inversos apresentam seletividade pelo estado de repouso do receptor. Esse fato é importante apenas em situações incomuns nas quais os receptores mostram uma atividade constitutiva
Antagonismo Farmacológico (interações inibitórias ou facilitadoras entre fármacos)
Antagonismo Químico
Situação pouco comum na qual duas substâncias se combinam em solução
Antagonismo Farmacocinético
Um fármaco que afeta a absorção, o metabolismo ou a eliminação de outro
Antagonismo Competitivo
Ambos os fármacos ligam-se ao mesmo receptor. Pode ser reversível ou irreversível 
O antagonismo competitivo reversível é o tipo mais comum e mais importante; possui duas principais características:
Na presença do antagonista, a curva do log da concentração X efeito do agonista é deslocada para a direita, sem alteração na inclinação ou no efeito máximo, sendo a extensão do deslocamento uma medida da razão de dose
A razão de dose aumenta linearmente com a concentração do antagonista; a inclinação dessa linha é uma medida da afinidade do antagonista pelo receptor 
Antagonismo não Competitivo
O antagonista interfere na relação receptor-efetuador
Antagonismo Fisiológico
Dois agentes que produzem efeitos fisiológicos opostos
Tipos de Receptor 
Tipo 1: Canais iônicos controlados por ligantes (receptores ionotrópicos) 
Estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida
Localização: Membrana
Efetor: Canal iônico
Acoplamento: Direto
Exemplos: Receptor nicotínico da acetilcolina, receptor GABA tipo A e 5-HT3
Estrutura: Organização oligomérica de subunidades circundando um poro central 
Tipo 2: Receptores acoplados à proteína G (receptores metabotrópicos ou receptores heptaelicoidais) 
Possui uma das alças maior do que as outras, que interage com a proteína G. Esta última é uma proteína de membrana que compreende 3 subunidades (alfa, beta e gama) com a subunidade alfa possuindo atividade GTPásica
Localização: Membrana
Efetor: Canal ou enzima
Acoplamento: Proteína G
Exemplos: Receptor muscarínico da acetilcolina, adrenoceptores, receptores de neuropeptídeos e de quimiocinas, e receptores ativados por protease
Estrutura: Monomérica ou oligomérica compreendendo sete hélices transmembrana com um domínio intracelular acoplador de proteína G 
 Proteínas G
Possuem função de reconhecer os GPCRs (receptor acoplado à proteína G) ativados e transmitir a mensagem para os sistemas efetores que geram uma resposta celular
Existe uma variação molecular dentro das subunidades alfa, das quais mais de 20 foram identificadas. Quatro classes principais de proteína G são de importância farmacológica, são eles: 
Gs: Muitos receptores para aminas e outros (ex: catecolaminas, histamina, serotonina). Estimula a adenilil-ciclase, aumentando a formação de AMPc
Gi: Como para Gs, e também receptores opioides e canabinoides. Inibie a adenilil-ciclase, diminuindo a formação de AMPc
Go: Como para Gs, e também receptores opioides e canabinoides. Efeitos limitados da subunidade alfa. Não ativam a atividade de segundos mensageiros.
Gq: Receptores de aminas, peptídeos e prostanóides. Ativa a fosfolipase C, aumentando a produção dos segundos mensageiros inositol trifosfato e diacilglicerol 
As subunidades Beta possuem receptores associados a todos os GPCRs. E além dos efetores principais das subunidades alfa, também: ativam canais de potássio, inibem canais de cálcio controlados por voltagem, ativam as GPCR quinases, ativam a cascata de proteína quinases ativadas pro mitógenos
Alvos das proteínas G
Adenilil ciclase, uma enzima responsável pela formação de AMPc
Obs: AMPc é um nucleotídeo sintetizado no interior da célula a partir de ATP, pela ação de uma enzima ligada à membrana, a adenilil ciclase. Muitos fármacos, hormônios e neurotransmissores diferentes agem nos GPCRs e produzem seus efeitos aumentando ou diminuindo a atividade catalítica da adenilil ciclase, e assim elevando ou diminuindo a concentração de AMPc dentro da célula
Fofsfolipase C, uma enzima responsável pela formação de fosfato de inositol e diacilglicerol (DAG)
Canais iônicos, particularmente os canais de cálcio e de potássio
Rho A/Rho quinase, um sistema que controla a atividade das muitas vias de sinalização que controla o crescimento e a proliferação celular, a contração da musculatura lisa
Proteína quinase ativada por mitógenos (MAP quinase), um sistema que controla muitas funções celulares, incluindo a divisão celular.
Duas vias-chave são controladas por receptores através de proteínas G. Ambas podem ser ativadas ou inibidas por ligantes farmacológicos, dependendo da natureza do receptor e da proteína G
Adenilil ciclase/AMPc:
- a adenilil ciclase catalisa a formação do mensageiro intracelular AMPc
- O AMPc ativa várias proteínas quinases que controlam a função celular de muitas maneiras diferentes, por meio de fosforilação de várias enzimas, transportadores e outras proteínas
Fosfolipase C/trifosfato de inositol/diacilglicerol (DAG)
- A fosfolipase C catalisa a formação de dois mensageiros intracelulares, IP3 e DAG a partir de fosfolipídeos de membrana 
- O IP3 atua aumentando o Ca+2 citosólico livre, pela liberação de Ca+2 de compartimentos intracelulares 
- O aumento do Ca+2livre inicia vários eventos, incluindo contração, secreção, ativação de enzimas e hiperpolarização de membranas
- O DAG ativa a proteína quinase C, que controla muitas funções celulares através da fosforilação de várias proteínas
As proteínas G ligadas a receptores controlam também:
Fosfolipase A2 (e, portanto, a formação de ácido araquidônico e eicosanoides)
Canais iônicos (p. ex., canais de potássio e cálcio, afetando assim a excitabilidade da membrana, liberação de transmissores, contratilidade etc.) 
Tipo 3: Receptores relacionados e ligados a quinases
Estão envolvidos principalmente em eventos que controlam o crescimento e a diferenciação celulares, e atuam indiretamente por regulação da transcrição gênica
Localização: Membrana
Efetor: Proteína quinase
Acoplamento: Direto
Exemplos: Insulina, fatores de crescimento, receptores de citocinas
Estrutura: Hélice transmembrana única ligando o domínio extracelular do receptor ao domínio da quinase
Tipo 4: Receptores Nucleares
Uma família de 48 receptores solúveis que podem detectar lipídeos e sinais hormonais, e modular a transcrição gênica
Localização: Intracelular
Efetor: Transcrição gênica
Acoplamento: Via DNA
Exemplos: Receptores de esteroides
Estrutura: Monomérica com domínios de ligação ao receptor e domínios de ligação ao DNA separados