Farmacodinâmica: Alvos e Receptores

Prévia do material em texto

FARMACO1 Farmacodinâmica 
Utiliza-se o termo farmacodinâmica para descrever os efeitos de um fármaco no corpo, ou seja, 
efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. 
Um dos princípios básicos da farmacologia afirma que as moléculas dos fármacos precisam 
exercer alguma influência química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma 
resposta farmacológica. 
Por essa razão, para que os efeitos farmacológicos ocorram, é preciso haver uma distribuição 
não uniforme das moléculas do fármaco dentro do organismo ou do tecido, ou seja, as moléculas 
de um fármaco precisam “ligar-se” a constituintes específicos de células ou tecidos para produzir 
um efeito. Ehrlich resumiu esse pensamento da seguinte maneira: “Corpora non agunt nisi 
fixata” (no contexto, “um fármaco não agirá, a menos que esteja ligado”). Esses pontos de 
ligação tão importantes são frequentemente referidos como “alvos farmacológicos”. 
ALVOS E RECEPTORES FARMACOLÓGICOS 
Há quatro tipos principais de proteínas reguladoras que, em geral, atuam como alvos 
farmacológicos primários: 
• receptores; 
• enzimas; 
• moléculas carregadoras (transportadoras); 
• canais iônicos. 
 
O termo receptor é empregado de diferentes modos. Em farmacologia, descreve as moléculas 
proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos e responder a eles. Outras 
macromoléculas com que os fármacos interagem para produzir seus efeitos são conhecidas 
como alvos farmacológicos. 
Os dois principais receptores são: 
• receptor metabotróbico: prot. reguladora ou acoplada à proteína G; 
• receptor ionotrópico: canal iônico regulado por ligante ou receptor ligado a canal 
iônico. 
Os fármacos se ligarem nos receptores e estes desencadeiam uma via de transdução de sinal, 
que são fileiras de mensageiros químicos do interior da célula. 
 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR, AFINIDADE E ESPECIFICIDADE 
O fármaco deve ocupar um número suficiente de receptores para que a célula responda, sendo 
que a resposta em muitas células pode ocasionar um efeito em nível do órgão ou até mesmo no 
paciente. 
 
• a tendência de um fármaco se ligar aos receptores é governada por sua afinidade; 
• a tendência de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor é indicada por sua 
eficácia; 
• a constante de dissociação (Kd) nos permite calcular a afinidade de um fármaco a um 
receptor. 
Para que um fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou científico, precisa agir de modo 
seletivo sobre células e tecidos específicos. Em outras palavras, precisa exibir alto grau de 
especificidade pelo ponto de ligação. Fármacos que são mais seletivos tem preferência por se 
ligar a um ou pouco subgrupos de receptores e conseguem realizar essa ligação em baixas 
concentrações. 
Tipos de interações fármaco-receptor 
Agonista total/integral/pleno: um fármaco que, após sua ligação ao receptor, favorece a 
conformação ativa desse receptor no grau e na frequência máximos permitidos por esse sítio de 
ligação que, por sua vez, desencadeia a cascata de transdução máxima de sinal. Essa transdução 
máxima de sinal pode resultar em: 
• ativação/inibição enzimática; 
• modulação de canais iônicos; 
• transcrição do DNA 
Os agonistas plenos (que são capazes de produzir efeitos máximos) apresentam alta eficácia, 
sendo que poucos receptores podem estar ativos para causar o efeito necessário, já que a 
transdução de sinal é máxima. 
 
Agonista parcial: um fármaco que, após sua ligação ao receptor, favorece a conformação ativa 
desse receptor em grau e a frequência submáximos permitidos por esse sítio de ligação que, por 
sua vez, desencadeia a cascata de transdução de sinal também submáxima. Essa transdução 
máxima de sinal pode resultar em: 
• abertura em maior grau e frequência do que em seu estado de repouso; 
• menos do que na presença de um agonista total; 
• resposta tecidual submáxima mesmo quando 100% dos receptores estão ocupados. 
Os agonistas parciais (que são capazes de produzir apenas efeitos submáximos) têm eficácia 
intermediária 
 
Agonista inverso: há exemplos em que pode ocorrer um nível apreciável de ativação mesmo na 
ausência de ligantes (ativação constitutiva – receptor constitutivamente ativo). Um agonista 
inverso atua de modo a abolir essa atividade intrínseca (constitutiva) do receptor livre (não 
ocupado). 
Antagonista: um fármaco que impede a ativação do receptor pelo agonista. Eles não 
apresentam efeito, apenas bloqueiam agonistas e mediadores endógenos. 
 
Antagonistas 
apresentam 
afinidade e 
não eficácia 
Antagonista competitivo: na presença de um antagonista competitivo, a ocupação do agonista 
(proporção de receptores aos quais o agonista está ligado) em dada concentração deste é 
reduzida, pois o receptor só é capaz de receber uma molécula de cada vez. No entanto, como 
os dois competem entre si, o aumento da concentração do 
agonista é capaz de restabelecer sua ocupação (e, 
portanto, a resposta do tecido). Nesse caso, diz-se que o 
antagonismo é reversível (superável). Os agonistas 
competitivos têm duas principais características: 
• na presença do antagonista, a curva do log da 
concentração-efeito do agonista é deslocada para 
a direita, sem alteração na inclinação ou no efeito 
máximo, sendo a extensão do deslocamento uma 
medida da razão de dose; 
• a razão de dose aumenta linearmente com a 
concentração do antagonista 
Antagonista irreversível: ocorre quando o antagonista se 
liga ao receptor na mesma posição do agonista, mas se 
dissocia dos receptores muito lentamente, ou não se 
dissocia, o que resulta no fato de não ocorrer alteração 
na ocupação do antagonista quando o agonista é 
adicionado. 
 
 
Antagonista alostérico: além do local de ligação do agonista (agora referido como local ou ponto 
de ligação ortostérico), no qual os antagonistas competitivos também se ligam, as proteínas dos 
receptores apresentam muitos outros locais de ligação através dos quais os fármacos podem 
influenciar a função do receptor de várias maneiras: aumentando ou diminuindo a afinidade dos 
agonistas pelo local de ligação do agonista, modificando a eficácia, ou produzindo eles mesmos 
uma resposta. 
ASPECTOS QUANTITATIVOS DAS INTERAÇÕES FÁRMACOS-RECEPTORES 
A eficácia descreve a tendência do complexo fármaco-receptor a adotar o estado ativo (AR*), 
em vez do estado de repouso (AR). Um fármaco com eficácia zero (e = 0) não apresenta 
nenhuma tendência a causar ativação dos receptores e não leva a uma resposta tecidual. 
 
Eficácia (Emáx): capacidade que um fármaco tem de ativar de ativar um receptor e desencadear 
uma reação celular. Agonistas. Emáx. 
Meia concentração eficaz (CE50): concentração 
do fármaco que produz 50% de seu efeito 
máximo. 
Potência: se refere à concentração necessária 
para produzir 50% do efeito máximo do fármaco. 
A potência dos agonistas depende de dois 
parâmetros: afinidade (i. e., a tendência do 
agonista de se ligar a receptores) e eficácia (i. e., 
a capacidade de, uma vez ligado a um receptor, 
dar início a alterações que provocam efeitos) 
O fármaco mais potente será aquele que em 
menor concentração consegue desencadear a 
resposta buscada. 
↑ Potência = ↓ CE50 
Total de receptores ocupados (Bmáx): 
quantidade máxima de ligações específicas entre fármaco e receptor. 
Constante de dissociação (Kd): concentração de fármaco na qual 50% dos receptores estão 
ocupados. 
 
O acoplamento ocupação-resposta não é linear → atinge-se o Emáx com baixas taxas de 
ocupação → RECEPTORES RESERVA: 
• agonista pode evocar o Emáx em uma concentração que não acarrete a ocupação de 
todos os receptores disponíveis. Da mesma forma que a Emáx pode não ser atingida 
mesmo com todos os receptores ocupados. 
 
TIPOS DE RECEPTORES 
Os receptores evocam muitos tipos diferentes de efeitos celulares. Alguns deles são muito 
rápidos, como aqueles envolvidos na transmissão sinápticarápida, operando dentro de 
milissegundos, enquanto outros efeitos mediados por receptor, como muitos dos produzidos 
pelo hormônio da tireoide ou por vários hormônios esteroides, ocorrem dentro de algumas 
horas ou dias. 
 
 
Foi observado que atinge-se o Emáx com baixas taxas de ocupação Isso significa que o 
mecanismo que liga a resposta à ocupação do receptor tem uma capacidade de reserva 
substancial. É possível afirmar que esses sistemas contenham receptores de reserva. A 
existência de tais receptores não implica subdivisão funcional do pool de receptores, mas 
apenas que o pool é maior que o número necessário para evocar uma resposta completa. 
Esse excesso de receptores em relação ao realmente necessário pode parecer um 
desperdício de mecanismos biológicos. No entanto, é de fato altamente eficiente, uma vez 
que um dado número de complexos do tipo agonista-receptor, a que corresponde 
determinado nível de resposta biológica, pode ser alcançado com uma concentração inferior 
de hormônios ou de neurotransmissores do que se houvesse disponibilidade de menos 
receptores. Assim, é possível uma economia na secreção de hormônios ou transmissores, à 
custa da disponibilização de mais receptores. 
Canais iônicos ativados por ligante – receptores ionotrópicos 
A maioria desses receptores são receptores de neurotransmissores encontrados em neurônios 
e em células musculares. 
• a porção extracelular dos canais iônicos disparados por ligantes em geral contém o local 
de ligação. Esses locais regulam o formato do poro através do qual os íons fluem através 
da membrana celular. Em geral, o canal está fechado até que o receptor seja ativado 
por um agonista que abre o canal brevemente, por poucos milissegundos. 
• por exemplo, a estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo 
de sódio e efluxo de potássio, gerando um potencial de ação no neurônio ou contração 
no músculo esquelético. Por outro lado, a estimulação do receptor ácido γ-
aminobutírico (GABA) pelo agonista aumenta o influxo de cloretos e hiperpolariza os 
neurônios. 
 
Receptores acoplados à proteína G – receptores metabotrópicos 
Os GPCR constituem a classe única mais comum de alvos para farmácos terapêuticos 
• as proteínas G compreendem três subunidades: α, β e γ. Os nucleotídeos guanina ligam-
se à subunidade α, que tem atividade enzimática (GTPase), catalisando a conversão do 
GTP a GDP. As subunidades β e γ permanecem unidas na forma de um complexo βγ. 
• no estado de “repouso”, a proteína G permanece como um trímero αβγ que pode, ou 
não, ser previamente acoplado ao receptor, com o GDP a ocupar o local em α. Quando 
o GPCR é ativado por um agonista ocorre uma mudança conformacional envolvendo o 
domínio citoplasmático do receptor e induzindo uma interação de grande afinidade 
entre αβγ e o receptor. Essa interação causa a dissociação do GDP ligado e sua 
substituição por GTP (permuta GDP-GTP), o que ativa a proteína, levando à dissociação 
do trímero αβγ, liberando as subunidades α-GTP e βγ; estas são as formas “ativas” da 
proteína G, que se difundem na membrana e podem associar-se a diversas enzimas e 
canais iônicos, causando a ativação do alvo. 
• os complexos βγ têm suas próprias atribuições e controlam os efetores de modo muito 
semelhante ao das subunidades α. A associação das subunidades α ou βγ com as 
enzimas-alvo ou os canais pode causar ativação ou inibição, dependendo de qual 
proteína G está envolvida. 
• a ativação do efetor termina quando ocorre a hidrólise da molécula de GTP ligada, o que 
permite que a subunidade a se recombine com βγ 
 
 
Principais subtipos de proteína G e suas funções: 
Subtipos Receptores associados Efetores principais Notas 
Subunidades Gα 
Gαs Muitos receptores para 
aminas e outros (p. ex., 
catecolaminas, histamina, 
serotonina) 
Estimula a adenilciclase, aumentando a 
formação de AMPc 
Ativadas pela toxina 
do cólera, que 
bloqueia a atividade 
GTPase, impedindo, 
assim, a inativação 
Gαi Como para Gαs, também 
receptores opioides e 
canabinoides 
Inibe a adenilciclase, diminuindo a 
formação de AMPc 
Bloqueadas pela 
toxina pertússis, que 
impede a dissociação 
do complexo αβγ 
Gαo Como para Gαs, também 
receptores opioides e 
canabinoides 
Efeitos limitados da subunidade α (os 
efeitos devem-se principalmente às 
subunidades βγ) 
Bloqueada pela 
toxina pertússis. 
Ocorre 
principalmente no 
sistema nervoso 
Gαq Receptores de aminas, 
peptídeos e prostanoides 
Ativa a fosfolipase C, aumentando a 
produção dos segundos mensageiros 
inositol trifosfato e diacilglicerol 
- 
Subunidades Gβγ 
 Todos os GPCRs Ativam canais de potássio; inibem 
canais de cálcio controlados por 
voltagem; ativam as GPCR quinases; 
ativam a cascata de proteínas quinases 
ativadas por mitógenos; interage com 
algumas formas de adenil-ciclase e com 
fosfolipase Cβ 
Muitas isoformas de 
βγ identificadas, mas 
as funções específicas 
ainda não são 
conhecidas 
 
Adenilato-ciclase: o sistema adenilato-ciclase-AMPc acoplado a proteína G é o sistema de 
transdução de sinal utilizado por muitos hormônios proteicos. Nesse sistema, a adenilato-ciclase 
é a enzima amplificadora que converte o ATP em uma molécula de segundo mensageiro, o AMP 
cíclico (AMPc). O AMPc, então, ativa proteínas quinase (enzimas que catalisam a fosforilação de 
outras proteínas), principalmente a proteína-cinase A (PKA), que, por sua vez, fosforila outras 
proteínas intracelulares como parte da cascata de sinalização. 
 
Fosfolipase C: quando uma molécula sinalizadora ativa a via acoplada a proteína G, a fosfolipase 
C (PLC) converte um fosfolipídio de membrana (bifosfato de fosfatidilinositol) em duas 
moléculas de segundos mensageiros derivados de lipídeos: o diacilglicerol e o trifosfato de 
inositol. O diacilglicerol (DAG) é um diglicerídeo apolar que permanece na porção lipídica da 
membrana, já que é bastante lipofílico. O DAG liga-se a um ponto específico na molécula da 
proteína-cinase C (PKC), fazendo com que a enzima migre do citosol para a membrana da célula, 
tornando-se, então, ativada. A PKC fosforila proteínas citosólicas que continuam a cascata 
sinalizadora. O trifosfato de inositol (IP3) é uma molécula mensageira solúvel em água que deixa 
a membrana e entra no citoplasma, onde se liga a um canal de cálcio no reticulo endoplasmático 
(RE). A ligação do IP3 abre canais de Ca2+, permitindo a difusão de Ca2+do RE para o citosol. O 
próprio cálcio é uma importante molécula sinalizadora, como será discutido posteriormente. 
 
Receptores ligados a quinases e receptores correlatos 
Esta família de receptores consiste em uma proteína que pode formar dímeros ou complexos de 
subunidades múltiplos. Quando ativados, esses receptores sofrem alterações conformacionais, 
resultando em aumento da atividade enzimática no citosol, dependendo de sua estrutura e 
função. 
• a transdução de sinais geralmente envolve a dimerização de receptores, seguida de 
autofosforilação de resíduos de tirosina. Os resíduos de fosfotirosina atuam como 
aceptores dos domínios SH2 de várias proteínas intracelulares, permitindo, dessa 
maneira, o controle de muitas funções celulares; 
• o que ocorre quando a proteína de domínio SH2 se liga ao receptor fosforilado varia 
significativamente, de acordo com o receptor envolvido; 
• há outros exemplos de receptores com ação semelhante: Receptor de 
serina/treoninoquinases, receptores de citocinas, entre outros. 
 
Receptores nucleares 
Uma família de 48 receptores solúveis que podem detectar lipídios e sinais hormonais, além de 
modular a transcrição gênica. 
• seus ligantes são muitos e variados, incluindo fármacos esteroides e hormonais, 
hormônios da tireoide, vitaminas A e D, vários lipídios e xenobióticos; 
• duas categorias principais: 
o os receptores nucleares (RN) de classe I estão presentes no citoplasma e 
formam homodímeros na presença de seu ligante,migrando até o núcleo. Seus 
ligantes são principalmente de natureza endócrina (p. ex., hormônios 
esteroides); 
o os RN de classe II estão, em geral, constitutivamente presentes no núcleo e 
formam heterodímeros com o receptor retinoide X. Seus ligantes são, em geral, 
lipídios (p. ex., ácidos graxos). 
 
Referências 
RITTER, James M. et al. Rang & Dale Farmacologia, 9ed. Capítulo 2 – Como Agem os Fármacos I Princípios 
Gerais e capítulo 3 – Como Agem os Fármacos I Aspectos moleculares. 
RITTER, James M. et al. Rang & Dale Farmacologia, 8ed. Capítulo 3 – Como agem os fármacos: aspectos 
moleculares. 
GOLAN, David E.; Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ed. Capítulo 2 – 
Farmacodinâmica.