Anti ulcerogênicos - Transcrição

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Farmacologia – Transcrição da Aula da Anti-ulcerogênicos
As úlceras que acontecem desde o esôfago até o intestino são consideradas, de forma geral, como úlceras pépticas. As úlceras esofágicas ocorrem apenas quando há refluxo gastro-esofágico. A maior incidência de úlceras pépticas ocorrem pela bactéria Helicobacter pylori, sendo a segunda causa mais comum a administração de anti-inflamatórios esteroides, que inibem a síntese de prostaglandinas, e a PGE2 tem ação muco-protetora . Depois dessas duas causas, o estresse, o tabagismo, também entram na linha de fatores comuns às úlceras pépticas. No tratamento de úlceras causadas por H. pylori utiliza-se antibióticos associados a anti-ulcerogênicos.
Revisão da secreção gástrica
As células parietais se situam na parede estomacal e produzem o suco gástrico. Os íons H+ são secretados para a região luminal do estômago, em troca de íons K+. Essa troca é feita por uma bomba de prótons, H+-K+-ATPase. Ela secreta íons H+ e o Cl- é secretado por canais por mecanismos voltagem-dependentes devido ao gradiente que é gerado. Para que a bomba H+-K+-ATPase funcione, ela precisa ser ativada. Processos fisiológicos fazem isso: acetilcolina, por interação em receptores muscarínicos do tipo 3 (M3); hormônio gastrina, que é produzido por células da mucosa do intestino, aumenta a atividade da bomba H+-K+-ATPase por interação em receptores CCK2 (colecistoquinina 2). Tanto a gastrina como a Acetilcolina estimulam a via da fosfolipase C, que gera IP3, que aumenta Ca2+, que ativa PKC, que no final aumenta a atividade da bomba de prótons. 
Próximo às células parietais existem as células enterocromafins, que produzem histamina. A histamina age nas células parietais principalmente através dos receptores H2. A ativação dos receptores H2 vai ativar a via da adenilato ciclase, que aumenta o AMPC, que ativa a PKA, que finalmente aumenta a atividade da bomba H+-K+-ATPase.
Uma manobra terapêutica para diminuir a produção de H+, e consequentemente diminuir a produção de suco gástrico, é a produção de fármacos que inibem a produção do suco gástrico através da inativação da bomba H+-K+-ATPase, sendo essa a principal forma de tratamento das úlceras pépticas. A principal forma de diminuir essa secreção é a inibição dos hormônios, não sendo interessante a inibição da Ach porque induzem muitos efeitos colaterais, inclusive atravessam a barreira hemato-encefálica causando efeitos colaterais no SNC. Então de forma geral os anti-colinérgicos não são utilizados para tratar úlcera, porém existe a escopolamina, um anti-colinérgico que diminui a motilidade do TGI, e consequentemente diminui o refluxo gastro-esofágico. *Não existe inibidor da CCK2*
Ulceração por H. pylori
O H. pylori altera o pH gástrico, os produtos que são secretados pela bactéria aumentam a atividade da urease. Eles aumentam a atividade da bomba H+-K+-ATPase que levam ao aumento do pH gástrico. O aumento do pH gástrico estimula a secreção de gastrina pelas células G que se situam na porção final do Estômago, ou melhor dizendo, no antro estomacal, o que leva à proliferação das células parietais, aumentando a secreção de ácido para contrabalancear o aumento do pH propiciado pelo H. pylori. Ou seja, o aumento do pH pela H. pylori leva à estimulação da gastrina que promove a proliferação celular de células parietais com consequente aumento da produção de suco gástrico para diminuir o pH. Os mediadores inflamatórios secretados pela bactéria inibem as células B que produzem somatostatina que é um inibidor da secreção de gastrina. Então se a produção de somatostatina é diminuída, a secreção de gastrina é aumentada. O aumento da secreção do suco gástrico vai fazer lesão na mucosa, processo úlcerogênico. Como tratamento utiliza-se a amoxacilina associada a um anti-úlcerogênico. 
Inibidores da Bomba H+-K+-ATPase
Omeprazol – protótipo bloqueador da bomba H+-K+-ATPase. Mais utilizado. Outros: Lansoprazol, rabeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol.
Todos essas fármacos sofrem inativação em pH gástrico e portanto são administrados em cápsulas e são absorvidos no intestino. Distribui-se na corrente circulatória para se tornarem fármacos ativos. Eles não atuam na via de administração, precisam ser absorvidos pelo intestino para se transformarem em fármacos ativos nas células parietais, e esses são os que reagem com a bomba H+-K+-ATPase, inativando-a. A sulfenamida é uma das formas ativas assim como o ácido sulfênico, que se ligam em grupamentos sulfidrila da bomba.
Por ter um baixo tempo de meia-vida é comum a administração do fármaco mais de uma vez ao dia e sofrem metabolismo hepático através das enzimas do complexo citocromo P450, sendo as isoformas que tornam o fármaco mais solúvel para excreção a CYP2C19 e CYP3A4. Não é preciso decorar quais isoformas inativam, apenas saber que já foi descobertas as isoformas inativadoras.
Eles têm a vantagem de não interferirem na secreção do pepsinogênio. Se alterasse, aumentaria a secreção de pepsina que exarceba o processo ulceroso. Não afeta a secreção do fator intrínseco, fator responsável pela absorção da vitamina B12 no duodeno. Diminuir a absorção de vitamina B12 leva à anemia megaloblástica. Aumentam a secreção de gastrina, isso gera aumento da secreção ácida rebote. Isso traz tolerância á eficácia do fármaco.
São fármacos normalmente escolhidos quando se trata de úlcera induzida pela bactéria. Em úlceras induzidas por estresse dá-se preferência por antagonistas do receptor H2.
São utilizados no tratamento de úlceras gástricas, esofágicas e duodenais, na prevenção de refluxo esofágico e na Síndrome de Zollinger-Ellison que se caracteriza pela proliferação de células parietais que fazem aumento da secreção ácida. Então são utilizados na síndrome para diminuir o aumento da secreção ácida.
Antagonistas do Receptor H2
Cimetidina foi o primeiro fármaco lançado, ainda existe no mercado, mas caiu em desuso. Ranitidina é a mais utilizada. Tem-se também a Famotidina e a Nizatidina. 
A inibição é feita nos receptores H2 que inibe a via da adenilato ciclase, inibindo a produção do AMPC, que não ativa a PKA, não ativando a bomba H+-K+-ATPase. A administração é feita por via oral por ter rápida absorção, pode também ser administrado por via parenteral quando o paciente não pode fazer uso por via oral. Sofre metabolismo hepático reduzido (15%-35%) sendo a maior parte da excreção pelos rins por filtração e secreção. Então reduzir a filtração glomerular aumenta os níveis plasmáticos do fármaco e consequentemente o tempo de meia-vida. A cimetidina é um fármaco que sofre pouco metabolismo hepático, chegando ativo no Rim.
Alguns efeitos colaterais que não tem correlação com a ação do fármaco: diarreia, cefaleia, sonolência, fadiga, dor muscular, constipação. Causa tolerância por que aumenta a secreção ácida (efeito rebote). A cimetidina quando foi utilizada, era administrada em doses altas e fazia impotência como efeito colateral, sendo esse o motivo da não adesão da cimetidina em tratamentos. A ranitidina também tem esse efeito colateral, mas é preferível porquê pequenas doses tem a mesma eficácia, diminuindo os efeitos colaterais citados.
São utilizados no tratamento da úlcera gástrica e duodenal, e como foi dito, no tratamento de úlcera produzida pelo estresse.
*O café e a úlcera gástrica: a cafeína, uma xantina natural presente no café, inibe fosfodiesterases, que aumentam a forma ativa do AMPC que aumenta a quantidade de PKA ativa, que aciona muito mais a Bomba H+-K+-ATPase. Xantinas em geral aumentam o AMPC já que inibem a sua degradação. *
Protetores de Mucosa
Sucralfato: complexo formado por octossulfato de sacarose e hidróxido de alumínio. Eles aderem às úlceras por que reagem com as cargas catiônicas do processo ulceroso. Eles têm cargas negativas livres e reagem com as cargas catiônicas, fazendo aderência na região ulcerosa. Essa categoria de anti-ulcerogênicos é administrada em jejum porque é a fase que apresenta o pH mais ácido, e no pH mais ácido, esse fármaco é mais ativo.Obviamente que quando ele é administrado ele se dissocia. O Hidróxido de Alumínio ta fazendo complexo com o Octossulfato de sacarose, e nessa administração ele se dissocia formando as cargas elétricas negativas. Essa dissociação é facilitada pelo pH ácido que acontece em jejum.
Os efeitos colaterais são decorrentes da absorção de alumínio. Excretamos pelo rim o alumínio em pequenas quantidades, mas diante do aumento da absorção de alumínio os níveis plasmáticos podem se elevar quando ocorre doença renal. Na doença renal crônica os níveis plasmáticos de alumínio podem aumentar e esse aumento nos níveis plasmáticos leva a vários efeitos colaterais tais como, náusea, vômito, diarreia, constipação, boca seca, flatulência, ou seja, efeitos no TGI que ocorrem devido a ingestão aumentada de alumínio, podendo fazer acúmulo quando a função renal está inibida. *ela falou de encefalopatias, porém não vi relação com o TGI. Como ela falou, estou colocando*.
Subnitrato de Bismuto: Além de aderir na borda da úlcera, ele aumenta a secreção de bicarbonato, que tem ação muco-protetora; ele inibe a atividade da pepsina tendo uma discreta ação antimicrobiana, mas essa ação não substitui o tratamento com antibiótico no caso de úlceras provocadas pela H. pylori, mas é uma das vantagens. O bismuto é pouco absorvido, tendo baixos níveis plasmáticos, sendo excretado pelo rim. Quando se tem níveis plasmáticos aumentados pode ocorrer efeitos colaterais como ataxia e encefalopatias, rigidez muscular devido à ação no SNC.
Antiácidos
Encontrados nas prateleiras das farmácias, ou seja, dispensam receita médica. Os antiácidos mais comuns são hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio. Existem algumas preparações que são constituídas pela associação de hidróxido de magnésio com hidróxido de alumínio e essa associação é vantajosa. O hidróxido de magnésio faz associação à rápida com ácido clorídrico, tem curta reação e aumenta a motilidade intestinal. O hidróxido de alumínio reage lentamente, tem efeito mais duradoudo e diminui a motilidade gástrica. Ou seja, efeitos que se complementam. No seu mecanismo de ação, eles elevam o pH por serem bases e reagirem com o ácido clorídrico, promovendo a secreção ácida rebote por estimulação da gastrina devido à elevação do pH, efeito já explicado anteriormente. 
Por ser um fármaco de auto-medicação, é comum o aumento da frequência de administração, que é um risco. O bicarbonato de sódio é um risco para hipertensivos, já que aumenta os íons Na+. Pode fazer encefalopatias por atuação no SNC, pode fazer mobilização de Ca2+ ósseo, ou seja, pode levar à osteoporose. Ca2+ também faz efeitos colaterais quando a função renal não está regulada. Então em doença renal crônica recomenda-se o uso cauteloso por causa da elevação dos níveis de Ca2+, já que hipercalcemia trás vários efeitos colaterais graves como hipertenção craniana; no caso do alumínio, encefalopatia, miopatia, osteoporose; e no caso do magnésio, a hipermagnesemia, assim como a hipomagnesemia, pode fazer arritmia cardíaca. 
As associações medicamentosas com esses fármacos resultam na redução da biodisponibilidade de outros fármacos. Então como eles se dissociam, eles precipitam vários fármacos, portanto diminuem a biodisponibilidade de vários fármacos. Isso vale para antifúngicos como cetoconazol, digoxina (fármaco utilizado na insuficiência cardíaca congestiva), ferro no tratamento da anemia. No geral reduzem a ação de vários fármacos, inclusive a cimetidina. A administração de T3 e T4 por pacientes atímicos também fica comprometida.