Farmacologia do Sistema Digestório

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Farmacologia do Sistema Digestório 
Aula 1: 24/06 MARI
-As classes de fármacos mais importantes:
*Redutores de acidez gástrica;
*Produtores de mucosa;
*Animais monogástricos tem quatro regiões no estômago: cárdia, fundo, corpo e piloro.
*No fundo e no corpo, tem as glândulas tubulares, que tem três regiões: istmo, colo e base.
*No fundo e corpo:
-Células parietais gástricas: possuem as glândulas oxínticas→ produzem HCl(ácido clorídrico) e fator intrínseco. O que mais nos interessa é o papel dessas células na secreção de ácido clorídrico.
-Células mucosas: produzem muco, que é composto por glicoproteínas, que portanto ligam-se à água. Essa composição reveste a camada da mucosa, e a protege de substâncias nocivas, como o HCl (ácido clorídrico) e de enzimas, como a pepsina.
*Piloro: 
-possui células secretoras de gastrina e de somatostatina. Esses dois hormônios regulam a secreção ácida de HCl. 
-possui células parietais, em menor número do que o fundo e corpo, mas elas produzem HCl e fator intrínseco também.
-produz lisoenzima, uma enzima importante na digestão e defesa contra microorganismo.
A secreção de ácido clorídrico pelas células parietais gástricas: BOMBA DE PRÓTONS E POTÁSSIO ATP
*Começa com a ação da bomba de prótons - bomba potássio ATPase.
*Morfologia das células parietais gástricas:
- células parietais gástricas ativadas: possuem invaginações profundas de modo que formam canalículos intracelulares. Na membrana plasmática desses canalículos se localiza a bomba de prótons K+ATPase.
*Essa bomba de prótons faz dois movimentos:
-Retira H+ (hidrogênio) de dentro da célula parietal gástrica e coloca nos canalículos. Essa ação faz com que haja a diminuição do PH dentro dos canalículos intracelulares, pois há mais H+ dentro dos canalículos do que dentro da célula.
-Movimenta K+ (potássio) do espaço canalicular para dentro da célula.
-Ao mesmo tempo que a bomba retira prótons H+ de dentro da célula para o espaço canalicular, ela movimenta K+ do espaço canalicular para dentro da célula.
-De onde vem esses íons H+ que a bomba de prótons tira de dentro da célula e exporta para dentro dos canalículos intracelulares:
*H+: esse próton é originado da decomposição do ácido carbônico. Dentro da célula parietal gástrica há dióxido de carbono (CO2), água, e por ação da anidrase carbônica, que catalisa a formação de HCO3 (ácido carbônico) a partir do CO2 e água. O ácido carbônico por ser instável, decompõe se em íons H+e ânions bicarbonato.
*Esse H+ é formado de forma contínua e é movimentado pela bomba de prótons para o espaço intracanalicular.
*A bomba necessita de ATP para movimentar íons contra um gradiente. 
-À medida que o potássio entra na célula, ele sai:
*K+ sai da célula por meio de um simporte de K+Cl-, que movimenta o potássio e o cloreto para dentro do espaço intracanalicular. No lume da célula será formado então HCl (ácido clorídrico).
*Gradiente de potássio dentro e fora da célula é mantido por uma bomba Na+K+ ATPase. resumo: Essa bomba mantém o gradiente de K+ dentro da célula. O k+ sai da célula (a medida que ele entra) pelo simporte K+Cl- e retorna à célula por meio de uma bomba de prótons.
*Bicarbonatos formados são movimentados para fora da célula por um antiportador, um transporte que faz a movimentação de moléculas em direções opostas: retira bicarbonato para fora da célula e coloca cloreto para dentro da célula.
*Portanto, os transportes de íons são muito importantes para que a célula parietal gástrica mantenha a sua secreção ácida. Esses sistemas são importantes para a manutenção da concentração de íons, que impulsiona esse movimento de prótons e de cloreto para o lume da célula.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO GÁSTRICA DE HCl 
*A regulação da secreção gástrica de HCl atua por meio de controles neurais (ACH), hormonais e por mecanismos parácrinos (histamina).
figura: célula epitelial e célula parietal gástrica na membrana, células enterocromafins (são células semelhantes aos mastócitos e apresentam no seu interior grânulos de histamina).
FATORES QUE ESTIMULAM A SECREÇÃO GÁSTRICA
· ACH (acetilcolina): mecanismo de controle neural
1)ACH > atua diretamente na célula parietal gástrica, por meio de seus receptores M3 > esses receptores M3 acoplam proteína Gq > ativam sistema efetor da fosfolipase C beta > fosforila fosfolipídios de membrana em IP3 e DAG > IP3 atua no retículo endoplasmático liso,causando a abertura de canais iônicos de cálcio > que levam ao aumento de cálcio intracelular > Cálcio + DAG ativam a PKC (proteína quinase c) > Pkc ativada fosforila componentes da bomba de prótons, que está presente na membrana luminal das células parietais gástricas > leva a uma alteração da estrutura conformacional da bomba de prótons (a bomba de prótons é formada por várias cadeias polipeptídicas) > essa alteração causa a ativação da bomba de prótons > essa ativação produz um aumento da secreção de H+, e entrada de mais Cl- > maior produção de ácido clorídrico.
2)ACH atua em receptores muscarínicos de tipo desconhecido (M?), presente nas células epiteliais > leva a um aumento da produção de muco por essas células e aumenta também a secreção de bicarbonato de sódio > toda essa produção atua como fatores importantes na proteção de mucosa gástrica 
3)ACH > atua em células do Sistema nervoso entérico (que são células ganglionares) por meio de seus receptores muscarínicos do tipo M1 > leva à uma maior liberação de ACH > ACH atua em receptores M? nas células enterocromafins (células semelhantes à mastócitos) > leva à uma liberação de histamina. 
-ACH tem portanto, dois mecanismos que levam ao aumento da secreção ácida: um mecanismo direto, atuando diretamente nas células parietais; e um mecanismo indireto, que leva ao aumento de histamina. O mecanismo indireto é mais potente para fazer o aumento da secreção ácida.
4)Histamina > atua em receptores metabotrópicos do tipo H2 (receptores para histamina) > esses receptores acoplam proteína Gs > ativa o sistema efetor AC > leva a um aumento de AMPc > aumento da PKA ativa > Pka fosforila elementos da bomba de prótons > leva à uma alteração da bomba de prótons, que leva a sua ativação > aumento da produção e secreção gástrica de ácido clorídrico.
*A histamina é um importante mediador que estimula a secreção ácida por mecanismo parácrino. Ou seja, ela é secretada por células vizinhas as células parietais gástricas, e atua nessas células.
5)Gastrina: é um hormônio produzido na região pilórica do estômago, e é secretada na corrente circulatória e vai retornar à mucosa gástrica e atuar nas células parietais gástricas. 
*A gastrina faz a regulação da secreção gástrica,por meio da sua interação com receptores CCK2 presentes na membrana basolateral da célula gástrica > esses receptores acoplam a proteína Gq > ativam sistema efetor da fosfolipase C beta > fosforila fosfolipídios de membrana em IP3 e DAG > IP3 atua no retículo endoplasmático liso,causando a abertura de canais iônicos de cálcio > que levam ao aumento de cálcio intracelular > Cálcio + DAG ativam a PKC (proteína quinase c) > Pkc fosforila componentes da bomba de prótons, que está presente na membrana luminal das células parietais gástricas > leva a uma alteração da estrutura conformacional da bomba de prótons > essa alteração causa a ativação da bomba de prótons > essa ativação produz um aumento da secreção de H+, e entrada de mais Cl- > maior produção de ácido clorídrico.
*Atua em CCK2 presentes em células enterocromafins > leva à um aumento de histamina produzida por essas células > histamina vai atuar e gerar um aumento da produção e secreção de HCl (ácido clorídrico).
-A gastrina tem portanto, dois mecanismos que levam ao aumento da secreção ácida: um mecanismo direto, atuando diretamente nas células parietais; e um mecanismo indireto, que leva ao aumento de histamina. O mecanismo indireto é mais potente para fazer o aumento da secreção ácida.
**Tanto a acetilcolina quanto gastrina induzem o aumento da secreção de ácido clorídrico por meio de um mecanismo que induz o aumento de cálcio.
-O principalmecanismo pelo qual a ACH e gastrina levam ao aumento da secreção gástrica é pelo aumento da liberação de histamina (uma ação indireta)
-É uma ação mais potente para a produção de ácido clorídrico do que a atuação direta delas em receptores nas células gástricas.
CONTRA REGULAÇÃO DA SECREÇÃO GÁSTRICA:
Prostanóides: PGi2 e PGe2:
*São substâncias sintetizadas pela COX (enzima ciclo oxigenase) a partir do ácido araquidônico.
*Atuam em receptores nas células parietais gástricas e provocam a inibição da secreção ácida. Esses receptores para prostaglandinas presentes nas células gástricas ainda não são conhecidos quanto ao tipo. São chamados de receptores para PGi2 e receptores para PGe2.
*Prostanóides atuam nas células epiteliais > levam ao aumento da produção de muco e de bicarbonato > aumenta a proteção da mucosa gástrica.
*Os prostanóides atuam na CITOPROTEÇÃO DA MUCOSA GÁSTRICA, pois diminuem a secreção gástrica, aumentam a produção de muco, e porque são VASODILATADORES.
*Os prostanóides provocam a vasodilatação > aumentam o fluxo sanguíneo na mucosa gástrica > aumenta a velocidade de remoção do ácido clorídrico da mucosa gástrica > diminuem os efeitos desse ácido na mucosa, pois diminui seu contato com a mucosa.
Somatostatina:
*É um hormônio produzido no piloro, causa a inibição de células gástricas pilóricas que produzem e secretam a gastrina. É um mecanismo de contra regulação para inibir a secreção ácida.
*Inibe a secreção de histamina pelas células enterocromafins > Assim, provoca então a diminuição da secreção de ácido clorídrico pelas células parietais. 
PONTOS NESSE MECANISMO DE SECREÇÃO E REGULAÇÃO QUE SÃO ALVOS DE FÁRMACOS:
1)Antagonistas muscarínicos: Quase não são mais usados. São fármacos pouco eficientes, pois a ACH ao atuar diretamente em M3 nas células gástricas não determina sozinha o efeito de aumento da produção e secreção de ácido clorídrico. ESSE É O PRINCIPAL EMPECILHO PARA NÃO SE USAR ESSE FÁRMACO. 
Mas:
A atropina por exemplo, é um antagonista muscarínico não seletivo, e para poder atuar nas células gástricas nos seus receptores muscarínicos, necessitaria de altas doses. Nessas altas doses, a gente já observaria uma série de efeitos decorrentes da ação do bloqueio muscarínico em diversos sistemas (como a bradicardia, diminuição da motilidade intestinal, etc). Mesmo um antagonista muscarínico específico para M3 é pouco eficaz para impedir a secreção gástrica.
2)*A pirenzepina por exemplo, é um antagonista muscarínico específico para M1, que está presente nas células enterocromafins por exemplo. Ao atuar em M1, impede que o agonista se ligue à esse receptor e provoque a liberação de histamina. Com a diminuição da histamina, ocorre uma diminuição da produção de ácido clorídrico (HCl).
3)Antagonistas de receptores H2 (receptores para histamina): são fármacos efetivos para a diminuição da acidez gástrica.
4)Inibidores da bomba de prótons: provocam a diminuição da secreção de ácido clorídrico. Independente de qual estímulo aconteça, há a diminuição da secreção de HCl.
5)Antiácidos: não atuam diminuindo a secreção ácida, somente neutralizam o ácido clorídrico secretado. 
6)drogas que aumentam a proteção da mucosa: protetores de mucosa;
7)AINES (anti inflamatórios não esteroidais): Drogas não protetoras de mucosa gástrica. Causam a diminuição de prostanóides, que são substâncias que protegem a mucosa gástrica.
São fármacos que desencadeiam as doenças ácido pépticas.
FATORES: 
Fatores que protegem a mucosa gástrica: fazem a secreção de muco, bicarbonato, prostaglandinas, NO produzido em leitos que irrigam a mucosa gástrica (NO: óxido nítrico produzido nas células gástricas, provoca a vasodilatação). Esses fatores permitem a reconstrução da mucosa gástrica, onde há erosões da mucosa gástrica desencadeadas pelo HCl e ruptura da camada mucosa gástrica. Esses fatores além de permitirem a vasodilatação e proteção da mucosa gástrica, devem permitir a reconstituição desse tecido; porque induzem a proliferação celular. 
Doença do refluxo gastroesofágico: ocorre devido uma perda de tônus do esfíncter gastroesofágico inferior, levando à um refluxo de conteúdo do estômago para o esôfago, como esse conteúdo é ácido, e o esôfago não tem muco protetor de mucosa como o estômago, há erosão do esôfago pelo sulco gástrico.
3)O esfíncter gastroesofágico caudal é um mecanismo de proteção e defesa contra o ácido clorídrico, pois impede o refluxo de conteúdo do estômago para o esôfago.
· Quando os mecanismos de defesa são rompidos, leva à uma maior ação dos mecanismos nocivos do ácido clorídrico, gerando as doenças ácido pépticas: doença do refluxo gastroesofágico, úlcera péptica gástrica e ou duodenal; lesões de mucosa nos usos de AINES.
TRATAMENTO DE DOENÇAS ÁCIDO PÉPTICAS 
1)Gastrite, pode evoluir para uma úlcera péptica. É necessário drogas:
*Drogas que diminuem a acidez gástrica 
*Drogas que aumentam a defesa da mucosa: protetores de mucosa gástrica.
2)Esofagite erosiva na doença do refluxo gastroesofágico: para o tratamento da esofagite, podemos usar:
*Drogas que diminuem a acidez gástrica;
*Drogas que aumentam o tônus do esfíncter gastroesofágico caudal;
*Drogas que aumentam a motilidade gástrica e esofágica;
REDUTORES DE ACIDEZ GÁSTRICA:
1)ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H2 PARA A HISTAMINA:
*São fármacos que do ponto de vista químico são análogos estruturais à histamina, pois interagem com os mesmos receptores para histamina (receptores H2).
Histamina tem anel imidazol.
*Fármacos: Cimetidina, ranitidina, famotidina, nidatidina.
Mecanismo: São antagonistas competitivos reversíveis de receptores H2 para histamina.
*Gráfico: eficiência dos fármacos na redução da secreção de ácido clorídrico:
*Mostra a ação da cimetidina e do Betazol.
*Cimetidina: antagonista competitivo reversível de receptores H2;
*Betazol: agonista de receptores H2.
-Um fármaco que estimula e um fármaco que inibe a secreção ácida;
-Após a administração de betazol, houve um aumento da secreção ácida (de HCl), e o aumento da secreção de pepsina.
-Após a administração de cimetidina, houve a diminuição da secreção de ácido clorídrico pelo agonista H2, pois ocupa os receptores dele, impedindo sua ação. Houve também a diminuição da secreção de pepsina. 
-A secreção de pepsina acompanha o aumento da secreção ácida. E diminui com a redução da secreção de ácido clorídrico.
*A pepsina deriva do pepsinogênio. Ele é convertido na pepsina quando existe um PH ácido.
*Placebo: fármaco sem efeito, foi usado nesse caso pois ele é o controle do experimento.
ANTAGONISTAS H2:
*Fazem a diminuição da secreção ácida.
Modo de ação: Atuam diminuindo principalmente a secreção ácida basal, que ocorre no estado de jejum do animal, ou seja, quando não há a presença de alimento no estômago.
*Quando há a presença de alimento no estômago, esses fármacos não são tão efetivos, não realizam a diminuição da produção de HCl tão significativamente.
*São fármacos eficazes no fechamento de úlceras duodenais, mas podem ocorrer recidivas.
*Para a droga produzir seu efeito, a droga precisa ser absorvida e via corrente circulatória chegar à membrana basolateral das células parietais, onde produzem seus efeitos nos receptores H2.
Farmacocinética: 
1)Disponíveis para administração oral ou parenteral. Podem ser adm vira IM ou IV.
2)Inibem cerca de 60 - 70% da secreção ácida 
3)Ligação à proteínas plasmáticas; Baixa biotransformação via hepática.
4)Excreção renal de forma inalterada em maior parte. Uma pequena parte é metabolizada pelo fígado para ser excretada na forma de metabólitos inativos.
5)Clearance renal: bastante importante para a eliminação desse fármaco do organismo. Pois se tiver um clearance de creatinina baixo, há baixa função renal, e a droga precisa do rim funcional para ser eliminada.
6)Essas drogas atravessam a barreira placentária e além disso, aparecem no leite. Seus efeitos teratogênicos não estão bem estabelecidos, e não se sabe se eles existem. Mas deve se ter cuidado no uso dessas drogas em animais prenhes.
7)Cimetidina inibe as enzimashepáticas CYP450. ATUA COMO UM INIBIDOR ENZIMÁTICO. Ao diminuir essas enzimas, provoca a diminuição da biotransformação de fármacos que necessitam desse sistema para a sua biotransformação, como é o caso da VARFARINA (um anticoagulante, adm via oral). Cimetidina e varfarina:
*Ao diminuir as enzimas hepáticas do CYP450 > diminui a metabolização da varfarina > aumenta a fração ativa dessa droga no organismo > pode haver o aparecimento dos efeitos adversos decorrentes da extensão do efeito terapêutico da varfarina > como a hemorragia.
8)Antidepressivos tricíclicos e cimetidina: 
Cimetidina inibe as enzimas do CYP450 > diminui a metabolização de Antidepressivos tricíclicos por essas enzimas > aumenta a concentração da droga que não é metabolizada e então produz mais seus efeitos > aumento dos efeitos dos Antidepressivos tricíclicos.
9) Ranitidina e famotidina: são fármacos que têm baixas interações medicamentosas. São drogas de primeira escolha, comparados à cimetidina. Além disso, são mais potentes que ela, sendo que a famotidina é o fármaco mais potente. Quanto melhor a farmacocinética do fármaco, mais cara é a droga. 
*A famotidina tem um tempo de meia vida maior que a ranitidina, e pode ser adm uma vez ao dia, enquanto essa última precisa ser adm duas vezes ao dia.
*A famotidina é mais cômoda de ser usada, já que permite uma terapêutica única ao dia.
*Todos os fármacos são adequados e produzem a redução da secreção ácida, mas possuem diferentes características farmacocinéticas. Os fármacos com melhores características são mais caros.
EFEITOS ADVERSOS DE ANTAGONISTAS DE H2:
*Eles têm poucos efeitos adversos, mas podem causar efeitos que acometem TGI:
Náuseas, perda de apetite e diarréias;
*Relato de caso: Famotidina pode causar hemólise IV em gatos ao ser adm via IV (mecanismo incerto). Portanto em gatos, é melhor usar a ranitidina. 
*trabalhos que descrevem: TOLERÂNCIA AOS ANTAGONISTAS DE H2:
· Essa tolerância está associada ao efeito dos antagonistas H2 em causar hipergastrinemia;
· Estímulos para secreção de gastrina: a gastrina tem seu aumento induzido pelo PH estomacal alcalino e na presença do alimento;
· mecanismo de hipergastrinemia: o fármaco deixa o PH alcalino > aumenta a produção e secreção de gastrina > gastrina vai atuar fazendo o aumento de histamina > histamina ganha a competição com o antagonista H2 pelos receptores e atua fazendo com que haja maior produção de HCl pelas células parietais;
· Ou seja, embora esse fármaco seja antagonista H2, ele vai causar uma hipergastrinemia > aumento da secreção de gastrina > aumento da produção de histamina.
· Como ele leva à maior produção de gastrina e consequentemente de histamina, a disputa pelos receptores H2 para histamina vai ser ganha por quem estiver em maior quantidade (histamina ou Antagonistas de H2);
Esse mecanismo é um EFEITO REBOTE: ocorre devido à hipergastrinemia e leva à uma maior produção de ácido clorídrico.
· Portanto, para obter os efeitos dos antagonistas de H2 à longo prazo, é necessário ir aumentando as doses;
· Conclusão: São drogas efetivas para o controle da secreção ácida basal.
USOS TERAPÊUTICOS:
RANITIDINA:
· 1- Cães e gatos com gastrite sem úlcera ou para cicatrização de úlceras gástricas; DRGE; gastrinomas (raro).
Gastrinomas: são tumores secretores de gastrina, normalmente localizados no pâncreas
· 2- Equinos e potros com gastrite e erosão gástrica.
CIMETIDINA: embora seja uma droga com maior potencial em causar efeitos adversos, seu uso é descrito em: 
· Equinos e potros com gastrite e erosão gástrica;
FAMOTIDINA: 
Mais efetiva em reduzir a secreção ácida do que a ranitidina;
INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS (H+,K+, -ATPase)
*São medicamentos de preferência para tratamento de doenças ácido pépticas; 
*O primeiro fármaco a ser descrito dessa classe foi o OMEPRAZOL, e então os outros fármacos desta classe guardam semelhança química à ele, e só se diferenciam dele por adição de grupos funcionais, que conferem características farmacológicas diferentes entre eles. Seu mecanismo de ação é o mesmo para todos.
*Mecanismo: inibição irreversível da bomba de prótons por meio de uma ligação covalente com elementos que compõem essa bomba. 
-Omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol e Dexlansoprazol.
*ESTRUTURA DO OMEPRAZOL: 
-O omeprazol é uma mistura racêmica: possui dois isômeros - R e S.
*Esomeprazol: é o isômero S da mistura racêmica que é o omeprazol. Princípio ativo do “nexium”, um fármaco muito caro.
*Rabepiazol;
*Pantoprazol;
*Dexlansoprazol: é o isômero R do lansoprazol.
Gráfico: mostra diversos traços. 
-Secreção ácida em presença do inibidor da bomba de prótons (tracinho verde)
-Secreção de HCl sem o antagonista da bomba de prótons (controle, tracinho vermelho)
-Secreção de HCl em presença do antagonista de receptor H2 (tracinho azul)
*Quem é mais potente: inibidor da bomba de prótons ou antagonista H2
*Ao haver a presença de alimentos no estômago, há o estímulo para a produção de HCl.
*Antagonista H2: maior atuação na regulação da secreção ácida durante os períodos de jejum, no metabolismo basal. 
*Omeprazol: atua durante os períodos de metabolismo basal e na presença de alimento no estômago. Os inibidores da bomba de prótons são muito mais potentes do que os antagonistas de receptores H2. 
FARMACOCINÉTICA DOS INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DA BOMBA DE PRÓTONS:
*Todos os inibidores da bomba de prótons são pró fármacos e não tem ação farmacológica por si só.
Esses pró fármacos são ativados em Ph ácido, onde há muito hidrogênio (H+).
Omeprazol (e os outros fármacos dessa classe): 
· São drogas (pró fármacos) que não possuem carga elétrica, e portanto atravessam melhor barreiras celulares. 
· Quando esses fármacos estão em meio ácido, atuam como bases fracas e tem tendência a receber prótons do ambiente ácido > formam estruturas dotada de carga elétrica;
· Importância: 
Quando a droga é administrada e absorvida, ela precisa chegar, por meio da via circulatória nas células parietais gástricas, em sua membrana basolateral. Precisa atravessar essa membrana e entrar na células. Quando ela atinge a membrana basolateral, a droga não possui ação, pois tem sua forma inativa e molecular > A droga atravessa a membrana dos canalículos intracelulares, que tem PH ácido > dentro dos canalículos, a droga está na sua forma de base, e então recebe os íons H+ e se torna um íon > este íon não atravessa bem as barreiras celulares > ocorre o aprisionamento iônico desse fármaco nos canalículos intracelulares.
*A forma ionizada é denominada de ácido sulfênico (hidrogênio que ligou ao íon H+), que possui um enxofre ligado à uma hidroxila. Esse ácido sulfênico é instável: sofre rearranjo e hidrólise (quebra nas ligações da hidroxila e enxofre) > formando então a sulfonamida cíclica, que é um composto farmacologicamente ativo, que estabelece uma ligação covalente com a enzima que forma o complexo da bomba de prótons (forma uma ligação covalente com o enxofre da sulfonamida cíclica e elementos que formam o complexo da bomba de prótons) > inibição da enzima que forma o complexo da bomba de prótons de modo irreversível, por meio de uma ligação covalente.
*Etapa crucial nesse processo: formação da sulfonamida cíclica, pois ela quem é a droga farmacologicamente ativa.
ATENÇÃO: *Essa reação só ocorre em PH ÁCIDO e deve acontecer nos canalículos intracelulares. 
*Existem formulações para ser administradas via oral ou IV. Oral é a via mais comum.
PROBLEMA: Quando o fármaco é adm por via oral, deve ser adm em forma medicamentosa envolvida por alguma proteção, pois se não o fármaco é ativado no lúmen gástrico, que apresenta um Ph ácido. Além disso, o fármaco pode entrar em contato com esse muco da mucosa estomacal e se ligar à glicoproteínas, diminuindo a biodisponibilidade do fármaco ativo para a diminuição da secreção ácida nos canalículos intracelulares. 
*Assim, as formulações do fármaco devem ter um revestimento entérico, para proteger o fármaco da sua ativação quando ele passar pelo PH ácido do estômago. Esse revestimento entéricose dissolve em PH alcalino das primeiras porções do intestino. Assim, o fármaco é absorvido e cai na corrente sanguínea, conseguindo chegar ao local adequado para ser ativado e gerar o seu efeito. E essa proteção também permite que o fármaco passe pelo muco do estômago sem interagir com as glicoproteínas desse muco.
*Cápsulas: quando o fármaco vem com cápsula, no interior dela existem micro grânulos com revestimento entérico. Pois em algumas situações precisamos abrir a cápsula para adm o medicamento. 
FARMACOCINÉTICAS 
1)Via oral ou via injetável. Caso seja adm via oral, deve haver um revestimento entérico. 
Conduta: 
-Administração do fármaco 1 hora ou 30 minutos antes das refeições. 
2 Motivos para administrar a droga antes das refeições:
1- Pois se administrarmos o fármaco junto com alimento, este estimula a secreção gástrica e aumentam - se os riscos de ativar o fármaco no lúmen do estômago, mesmo que o fármaco seja adm com uma proteção de revestimento entérico.
2- Pois é preciso que haja tempo para a droga ser absorvida e alcançar seu alvo > atuar nos canalículos intracelulares. Preciso assegurar que o fármaco seja adm e que quando ele chegue ao seu alvo, a bomba esteja ativa para ele conseguir inativar a enzima.
-Essas drogas possuem efeito prolongado, pois fazem a inibição irreversível da enzima;
-Possuem tempo de meia vida curto (uma hora)
-Deve ser adm uma dose a cada dia, para mantermos a concentração do fármaco. 
*O efeito da droga se manifesta por dois a três dias. (EMBORA deva ser adm uma dose a cada dia, para manter a sua concentração plasmática no mesmo nível).
Formas de apresentação do medicamento: 
*Podemos fazemos a combinação da droga com o bicarbonato: 
O bicarbonato tem o papel de alcalinizar o ph do estômago e impedir a ativação do omeprazol no lúmen estomacal. Quem assegura o revestimento entérico é o bicarbonato. 
CLOPIDOGREL E INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS:
*Possuem biotransformação pelas enzimas CYP450 e interferem com a atividade dessas enzimas:
*O omeprazol interfere com a atividade dessas enzimas:
-Omeprazol inibe a CYP2C19 (diminui a depuração do dissulfiram, fenitoína, outros) e induz a CYP1A2 (aumenta a depuração de imipramina, antipsicóticos, teofilina, outros). 
*As enzimas CYP450 são importantes para a biotransformação e ativação do clopidogrel, (pois ele é um pró fármaco). Dentre essas enzimas, em especial a CYP2C19.
 Ao associarmos clopidogrel e omeprazol, ocorre uma diminuição dos efeitos do clopidogrel, com isso, há diminuição o efeito antiplaquetário. 
MOTIVO DA ASSOCIAÇÃO
*As vezes é usado essa associação, pois temos úlceras gástricas, lesões gástricas com um sangramento importante. Preciso de um agente agregante plaquetário para diminuir as hemorragias gástricas. E há mais chances de haver resistência ao efeito do Clopidogrel, quando eu associo ele à um inibidor da bomba de prótons.
*Possuem excreção urinária dos metabólitos formados.
*Atravessam a barreira placentária humana, porém não sabemos sobre os seus efeitos teratogênicos. Desconhecemos se há efeitos, e usamos com cautela em casos de prenhez.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS :
*Como causam a inibição das enzimas do CYP450, tem grande potencial para causar interações medicamentosos
*1)Varfarina: 
É biotransformada pelas enzimas do CYP450, tornando se um metabólito inativo. Os fármacos inibidores da bomba de prótons inibem a CYP450, atuando como inibidores enzimáticos, levando à um aumento da concentração de varfarina.
2)Diazepam: é um anticonvulsivante, que ao ser associado àos inibidores da bomba de prótons, tem o seu efeito aumentado.
3)Ciclosporina: tem seu efeito aumentado ao ser usado a associação de inibidores da bomba de prótons e ciclosporina. Há potencialização dos seus efeitos.
4)IBP reduzem a absorção de vitamina B12, sais de ferro, cálcio, magnésio, diminui a absorção de outros medicamentos.
*Portanto, ao associar os IBP com outros medicamentos, precisamos pesquisar se haverá a potencialização dos efeitos desse medicamento, ou se o IBP pode diminuir a sua absorção. 
EFEITOS ADVERSOS DOS INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS: 
1) TGI: 
Podem levar a uma hipergastrinemia pois alcalinizam o ph do estômago > aumentando a produção e secreção de gastrina > que leva a maior produção de histamina > porém, essa não consegue levar à produção de ácido clorídrico, pois a bomba de prótons está inibida. São mais resistentes à hipergastrinemia pois bloqueiam a última etapa da secreção ácida.
Portanto, embora possam causar hipergastrinemia, não levam a um efeito rebote de produção de ácido clorídrico, pois bloqueiam a última etapa da secreção gástrica. Esses fármacos diminuem a secreção de ácido clorídrico, mas não a abole.
Se houver uma interrupção abrupta do seu uso, podem levar à um EFEITO REBOTE, pois levam à hipergastrinemia e então ao aumento da produção de ácido clorídrico.
2) Artigos que dizem que há aumento do risco de fraturas ósseas (mecanismo não se sabe, mas parece estar associado à inibição da bomba de prótons);
3) aumento da susceptibilidade à infecções: pois levam à uma alcalinização do ph > favorece alguns microorganismos, que sobrevivem e proliferam > pode leva à uma pneumonia associada ao uso de IBP (inibidores da bomba de prótons).
USOS TERAPÊUTICOS DOS IBP:
OMEPRAZOL: (cães, gatos e equinos):
* Cicatrização de úlceras gástricas e duodenais;
*Doença do refluxo gastroesofágico (esofagite erosiva e refratária ao tratamento com antagonistas H2).
*Prevenção de recidivas de úlceras gástricas associadas ao uso contínuo de AINES.
*AINES: Possuem grande potencial para causar o aumento da produção de secreção ácida. Portanto podemos fazer a associação de um AINE a um inibidor da bomba de prótons.
Aula 2: 26-06 MARI
ANTIÁCIDOS:
*São utilizados como drogas antiácidos pois neutralizam o HCl secretado, e não porque inibem a secreção de ácido clorídrico; 
*São usados para tratar as doenças ácido pépticas. Antigamente eram usados continuamente, mas hoje somente são usados em intervenções rápidas, pois temos disponibilidade de drogas melhores; como os antagonistas H2 e inibidores da bomba de prótons.
*Mecanismo: estes fármacos aumentam o ph gástrico (alcalinizam o lúmen gástrico), e causam a neutralização do ácido clorídrico (HCl) produzido e secretado pelas células parietais gástricas. 
*Esses fármacos levam à uma alcalinização do PH > isso gera um estímulo para a produção de gastrina > podendo levar à uma hipergastrinemia secundária.
*Essa hipergastrinemia vai ocasionar o EFEITO REBOTE e aumentar o estímulo para a produção e secreção de gastrina, que vai levar à um aumento na secreção de histamina pelas células enterocromafins, e histamina é um importante indutor da secreção gástrica. 
*A alcalinização gástrica pode levar à uma interferência na absorção de outros fármacos:
-Facilita a absorção de bases fracas e dificulta a absorção de ácidos fracos; 
-Facilita a proliferação de alguns microrganismos em função desse meio mais alcalino; Efeito compartilhado com redutores da acidez gástrica.
- Os antiácidos podem alcalinizar a urina, elevando o PH urinário em uma unidade;
*Estratégias para favorecer a eliminação de fármacos por via renal usando um antiácido:
Os antiácidos favorecem a eliminação renal de fármacos que são ácidos fracos, por meio do aprisionamento iônico. 
*Os antiácidos mais usados podem ser classificados em sistêmicos e não sistêmicos.
-Antiácidos sistêmicos: São fármacos mais solúveis, e possuem portanto uma ação sistêmica. 
-Antiácidos não sistêmicos: são fármacos menos solúveis e que possuem ações restritas no TGI, sem serem absorvidos sistemicamente.
*BICARBONATO DE SÓDIO: 
-Ação de neutralizar o ph do estômago. Neutraliza o ácido clorídrico no estômago, diminuindo a acidez gástrica. Ao ser administrado, o bicarbonato de sódio pode ser absorvido sistemicamente. Podemos ter a absorção, tanto de íons sódio, derivados da dissociação desse sal; quanto dos ânions bicarbonato formados a partir da dissociação desse sal. 
-É um antiácido sistêmico,pode ser absorvido sistemicamente. Há absorção de 
-Mecanismo de ação: Como o bicarbonato de sódio causa a redução do PH do estômago
Mecanismo de ação→ O sal interage com o ácido clorídrico (HCl) > decompõe-se em HCO3 (ácido carbônico) + NaCl (cloreto de sódio). O ácido carbônico decompõe - se em H20 + CO2.
-A reação entre bicarbonato e HCl neutraliza o ácido clorídrico.
-O CO2 produzido é um gás e provoca a eructação do animal. É um dos efeitos adversos do uso de bicarbonato de sódio.
-Essa distensão abdominal provocada pelo antiácido leva a um estímulo para a produção de gastrina > hipergastrinemia > EFEITO REBOTE.
*Em doses altas ou casos de insuficiência renal, são observados os efeitos adversos do bicarbonato de sódio. Pois em doses altas, observamos os efeitos do bicarbonato absorvido sistemicamente. E em insuficiência renal, há diminuição da eliminação adequada do bicarbonato que foi absorvido. O bicarbonato de sódio em altas doses, leva a um efeito adverso que é a ALCALOSE METABÓLICA.
*Os íons Na+ e HCO3 podem ser absorvidos sistemicamente.
*Cuidado nos casos de hipertensão: 
-O Na+ absorvido sistemicamente pode levar à uma retenção hídrica > aumento do volume plasmático → que leva à um aumento de DC (débito cardíaco) → levando à hipertensão.
ANTIÁCIDOS NÃO SISTÊMICOS:
-Reagem com o ácido clorídrico e o neutralizam;
* A diferença desses fármacos em relação ao bicarbonato de cálcio é que eles são muito pouco absorvidos, e não possuem um efeito sistêmico.
-Hidróxido de magnésio → reage com o ácido clorídrico (HCl) → forma Hidróxido de magnésio e água; que possuem efeito laxante, pois interfere com a secreção de íons e isso favorece efeito laxativo.
-Hidróxido de Cálcio 
-Hidróxido de Alumínio → reage com o ácido clorídrico (HCl) → forma cloreto de alumínio e água; que pode provocar um efeito de constipação intestinal. É um efeito contrário ao efeito adverso do hidróxido de magnésio. Há preparações medicamentosas que trazem na composição os dois fármacos, para interferirem nos efeitos sobre o trânsito de TGI.
-Carbonato de cálcio → interage com o ácido clorídrico (HCl) → forma cloreto de cálcio mais ácido carbônico, que decompõe - se em água e CO2. Portanto, no uso de Carbonato de cálcio, vai haver distensão abdominal, eructação, estímulo para secreção de gastrina aumentado. 
O carbonato de cálcio pode provocar um efeito de constipação intestinal. 
PROTETORES DE MUCOSA GÁSTRICA:
*São substâncias que não tem reação com o ácido clorídrico (HCl) produzido e secretado pelas células parietais gástricas.
*Essas drogas não interferem com a secreção de ácido clorídrico (HCl).
*Ação: elas formam uma barreira com a mucosa gástrica e a protegem de entrar em contato com o ácido clorídrico.
*MISOPROSTOL: é um fármaco análogo sintético à PGe1, e exerce as mesmas funções que esse prostanóide, que exerce as mesmas funções da PGe2.
*PGe2: possui estrutura lipídica, duas ligações duplas (insaturações) remanescentes da estrutura original do ácido araquidônico. O ácido araquidônico que é substrato para a COX, possui três insaturações. 
*A COX provoca primeiro uma reação de dioxigenação, onde há a acrescentação de duas moléculas de oxigênio e a eliminação de duas ligações duplas na molécula de ácido graxo. 
*Esse ácido graxo com três insaturações duplas, por ação da COX formará então um metabólito com uma insaturação.
*PGI1: possui uma insaturação apenas; PGI2: possui duas insaturações. As duas possuem ações semelhantes;
*PGE1: possui uma insaturação apenas; PGE2: possui duas insaturações
AÇÕES DO MISOPROSTOL: 
-Ele imita as ações da prostaglandina E2.
- Leva ao aumento da produção de muco pelas células epiteliais gástricas;
- Causa a diminuição da secreção ácida pelas células parietais, por meio da inibição de uma via dependente de AMPc. 
Mecanismo de ação: Atua em receptor de prostaglandinas → leva à diminuição de AMPc → diminui a ativação de PKA → diminui o estímulo para a produção de ácido clorídrico pelas células parietais gástricas. Leva à um aumento da produção de muco pelas células epiteliais.
-Como tem ações semelhantes às da prostaglandinas E2, leva ao aumento da contratilidade do MLU (músculo liso uterino) → leva ao ABORTO em casos de prenhez.
-É o princípio ativo do medicamento muito conhecido : “CITOTEC”, que possui um uso restrito hospitalar. Mas muitas pessoas comercializam ilegalmente como um medicamento abortivo. Possui um protocolo legal que diz sobre as regras de seu uso:
· Usos do CITOTEC: 
-Aborto legalizado;
-Esvaziamento uterino por morte embrionária;
-Indução de trabalho de parto em algumas situações;
-Amolecimento cervical antes de aborto cirúrgico;
-Comercialização proibida no Brasil, só de uso hospitalar;
-É um medicamento de uso veterinário, mas restrito ao uso hospitalar;
· Pouco usado como protetor da mucosa gástrica devido seu uso muitas vezes inapropriado como indutivo de aborto. É mais usado para induzir o aborto hoje em dia, mas já foi usado antigamente como um protetor de mucosa gástrica. Antigamente se usava o misoprostol associado aos AINES, para diminuir os seus efeitos adversos 
-O misoprostol não forma camada de proteção gástrica por si só. Ele só aumenta a proteção da mucosa gástrica por meio de mecanismos semelhantes aos das prostaglandinas.
SUCRALFATO:
-Esse fármaco é formado quimicamente por moléculas de sacarose adicionadas à grupos de hidróxido de alumínio sulfatados.
Mecanismo de ação:
-Quando esse fármaco é administrado em meio ácido, seus radicais de hidróxido de alumínio sulfatados se separam, e são formadas unidades de sacarose com cargas positivas e unidades de sacarose com cargas negativas. Formam - se ligações cruzadas entre os monômeros de glicose. Há um polímero entre as moléculas, devido a interação entre as cargas negativas com as positivas e vice versa.
-Esses monômeros de glicose com ligações cruzadas apresentam muitas hidroxilas → açúcar se liga à várias moléculas de água → esse gel formado (tem consistência viscosa, gelatinosa) reveste a mucosa gástrica → impede que o ácido clorídrico (HCl) entre em contato com as células epiteliais da mucosa gástrica.
*Essa estrutura reveste a mucosa gástrica e impede o contato do ácido clorídrico (HCl) com as células epiteliais gástricas.
*Sucralfato não possui uma ação antiácida, ele não causa a diminuição da secreção de ácido clorídrico e nem inibe a sua ação. Ele só reveste a mucosa e forma uma camada protetiva.
*Além disso, o sucralfato estimula a produção de prostaglandinas e de muco.
*USOS: usado para o tratamento de úlceras gástricas relacionadas ao estresse.
*O sucralfato pode causar um efeito de diminuir a absorção de outros fármacos.
*Pode ocorrer a interação de drogas com a sacarose formada pelo sucralfato, ficando adsorvidas → diminui a absorção dessas drogas, e causa a retenção da droga na camada de sucralfato.
COMPOSTOS DE BISMUTO:
*Subsalicilato de bismuto: 
-Quando são administradas em ph ácido, há a dissociação do salicilato e do bismuto:
· Bismuto: é uma substância pouco absorvida sistemicamente (menos de 1%) 
-Forma uma película sobre a mucosa gástrica, principalmente onde há lesão gástrica. 
-Usado para recobrir úlceras de mucosa. 
-Estimula a secreção de bicarbonato de sódio e de PGE2. 
-Ação direta sobre microrganismos: Possui um efeito antimicrobiano sobre a Helicobacter pylori. 
-Suas ações são maiores que a do salicilato.
· Salicilato: possui absorção sistêmica.
- Possui excreção renal e diminui a secreção de prostaglandinas, devido sua estrutura de ácido salicílico, sendo um AINE fraco. Por ação como AINE, diminui a secreção de prostaglandinas, incluindo as prostaglandinas protetoras da mucosa gástrica. Esse efeito acaba sendo oposto ao promovido pelo Bismuto.
- O que predomina são as ações mediadas pelo Bismuto. Os efeitos do Bismuto são maiores pois ele não é absorvido sistemicamente, ficando no compartimento gástrico e formando uma película que recobre úlceras de mucosa gástrica;
-Atua como microbicida para Helicobacter pylori.
-O salicilato que é absorvido sistemicamentepossui efeitos sobre o TGI > diminui a absorção e secreção de Cl- pelo intestino > diminui a secreção de água > as fezes do animal saem endurecidas > consequência : constipação intestinal (reduz as evacuações).
FÁRMACOS QUE ALTERAM A MOTILIDADE DA MLTGI:
	FÁRMACOS PROCINÉTICOS
-São fármacos que causam o aumento da contratilidade da MLTGI (musculatura lisa do trato gastrintestinal) no estômago e intestino de modo coordenado.
- Como aumentam a motilidade do TGI de maneira coordenada, há uma vantagem: esses fármacos não interferem com o ritmo normal do peristaltismo, que é bastante importante para a motilidade do TGI. Causam a contração da porção cranial do TGI e relaxamento da sua porção distal. É esse o movimento adequado do peristaltismo intestinal. 
-Asseguram que a motilidade do TGI são seja alterada.
AGENTES COLINOMIMÉTICOS - ANTICOLINESTERÁSICOS : BETANECOL, NEOSTIGMINA
*São fármacos que LEVAM AO AUMENTO DE ACH (acetilcolina). 
*Ach → causa o aumento das contrações de MLTGI de forma descoordenada. Há perda do ritmo de contratilidade da MLTGI. 
-Esse efeito descoordenado não é visto com o uso de fármacos procinéticos.
USOS DOS PROCINÉTICOS
*Refluxo causador de gastrite esofágica (doença do refluxo gastroesofágico), pois aumentam a motilidade gástrica e aumentam o tônus do esfíncter gastroesofágico inferior (aumentam a pressão sobre esse esfíncter);
*Paresia ou hipomotilidade gástrica intestinal, desde que não haja uma obstrução mecânica .
*Constipação intestinal; 
FISIOLOGIA DO TGI:
*A atividade contrátil, secretora e absortiva do TGI é finamente controlada por hormônios entéricos e por controle neural. 
-Controle neural:
*Interferência extrínseca: Sistema nervoso autônomo Simpático e Parassimpático. 
*Interferência intrínseca: Sistema nervoso entérico → ele assegura as funções absortiva, secretora e motora independentemente do controle do SNA simpático e parassimpático. Ele é capaz de assegurar sozinho as funções do trato gastrintestinal. Mas há também a interferência extrínseca.
*A inervação do TGI: 
-Extrínseca: neurônios com corpos celulares fora do TGI, presentes em gânglios ou no SNC. 
-Intrínseca: neurônios com corpos celulares pré e pós ganglionares situados no próprio TGI. 
*Estrutura Geral: 
Lúmen se repete pelo TGI, aparece no estômago e intestino. Mucosa, muscular da mucosa (camada externa), submucosa. 
Plexos nervosos do Sistema Nervoso entérico importantes: 
-Plexo submucoso (localizado sob a submucosa) e 
-Plexo mioentérico (presente entre a camada longitudinal e circular da musculatura).
*O plexo mioentérico e o plexo submucoso recebem fibras neuronais do Sistema nervoso autônomo Parassimpático e Simpático. 
*Fibras do Parassimpático: 
São fibras pré ganglionares que chegam aos plexos entéricos via nervo vago, por meio de vias neuronais vagais; que se comunicam com o plexo submucoso e mioentérico. 
-O corpo celular do neurônio pré ganglionar possui o gânglio no SNC, podendo estar ao nível de medula espinhal em região sacral ou no tronco encefálico.
- Os neurônios pós ganglionares encontram-se saindo em uma fileira de gânglios na parede do órgão. 
*Fibras do Simpático:
 -Por meio de vias pós ganglionares chega ao MLTGI e se conecta com o plexo submucoso e mioentérico.
-Gânglios localizados ao lado da coluna vertebral. Há gânglios vertebrais e paravertebrais. Esses gânglios estão bem próximos do órgão efetor.
 *Neurônios sensitivos - NAP: fibras neurais aferentes primárias que levam o estímulo para o SNC.
REDE NEURONAL PARA RESPOSTA PERISTÁLTICA GÁSTRICA E INTESTINAL:
*Células enterocromafins localizadas no TGI ao seu longo, principalmente na mucosa intestinal, secretam serotonina. Serotonina é um mediador muito importante no organismo animal. Cerca de 90% da serotonina produzida pelo organismo provém da produção por células enterocromafins no TGI, principalmente à nível de mucosa intestinal.
*Um estímulo de pressão na mucosa, exercido por exemplo pelo estímulo da presença do alimento, um estímulo químico, físico, um microrganismo, infecção, etc → leva à um aumento da pressão na parede intestinal → aumento da liberação de serotonina pelas células enterocromafins → serotonina interage com seus receptores (há 14 tipos de receptores para serotonina), que não sabemos qual sistema efetor é ativado por esses receptores, mas cada receptor ativa um sistema efetor, e não sabemos muito bem as suas localizações → Fibras de vias aferentes extrínsecas (que não possuem classificação se são do SNA simpático ou parassimpático, que fazem parte das fibras aferentes vagais que levam estímulo para o SNC) possuem receptores 5HT3r para a serotonina nas suas terminações nervosas, que são receptores ionotrópicos → ao serem ativados, formam um canal por onde passam íons de sódio (Na+) e potássio (K+) → o aumento desses íons dentro das células das vias aferentes extrínsecas, leva ao desenvolvimento de um potencial de ação sobre o neurônio → esse neurônio leva o estímulo até o SNC por meio de projeções → no SNC é interpretado os estímulos, e tem resposta de náuseas e vômito.
-Em situações de paresia por exemplo, em nível gástrico ou intestinal, onde há retardo e acúmulo de massa no TGI, não há movimentos adequados para conduzir o conteúdo em direção ao ânus. 
-A paresia pode causar estímulos de náuseas relacionado à ativação de vias aferentes vagais → que atuam na zona do gatilho, quimioceptora → deflagram estímulos para o vômito e as náuseas.
*A serotonina interage com receptores localizados nos neurônios aferentes primários intrínsecos (N.A.P.), que são neurônios que fazem parte da via de inervação intrínseca da MLTGI, do sistema nervoso entérico. 
*Receptores para serotonina: 1P ou 5HT1Pr → acopla um sistema efetor, mas não se sabe qual. Não está muito claro isso. Vamos deixar como receptores 5HT1Pr.
*Serotonina se liga ao seu receptor, que está presente na porção de neurônio intrínseco - NAP, e é do tipo 5HT1Pr > N.A.P. ativado > aumenta a liberação de cálcio, que induz uma maior liberação do neurotransmissor armazenado nas vesículas sinápticas: como a ACH, o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina ( calcitonina é um peptídeo produzido à nível de TGI e possui ação vasodilatadora. O peptídeo semelhante ao gene da calcitonina é produzido quando o RNAm da calcitonina é traduzido e sofre um splicing alternativo, formando um gene parecido com o gene da calcitonina, e ele possui ação vasodilatadora igual à calcitonina ) → A ACH possui efeitos sobre os interneurônios do S.N.Entérico, presentes nos plexos mioentéricos por meio da sua ação em receptores do tipo 5HT4 presentes no N.A.P. → ACH atuando nesses receptores pré sinápticos estimula a liberação de ACH e de peptídeo semelhante ao gene da calcitonina → ativação de interneurônios → os interneurônios levam à ativação de outros neurônios do plexo mioentérico que são neurônios motores. 
-Os interneurônios são responsáveis pelo controle do reflexo peristáltico, pois eles vão estimular a ativação de neurônios motores que podem ser neurônios motores excitatórios ou inibitórios.
Esquema
Repetindo:
-Fatores mecânicos, químicos, biológicos no intestino exercem estímulo sobre a mucosa gástrica ou intestinal e levam à ativação de células enterocromafins, que liberam serotonina. A serotonina liberada atua em receptores 5HT3r que estimulam as fibras aferentes sensoriais vagais que vão até o sistema nervoso central, onde estimulam o centro do vômito. 
A serotonina também atua em outros receptores, presentes em N.A.P. intrínsecos, próprios do sistema nervoso entérico, presentes na submucosa, que são os receptores 5HT1r e 5HT4r, que estão em contato direto com a fibra neuronal na mucosa. Esses receptores estão na terminação nervosa dessa fibra. 
-A estimulação da serotonina sobre esses receptores vai levar à ativação de fibras neuronais à liberarem ACH e o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina. 
-Enquanto isso, os mediadores ativados, vão ativas os interneurônios.
Coisa nova:
-Os interneurônios podem estar em extremidade ascendente,oralou descendente, aboral → os neurônios ascendentes, orais estimulam um neurônio motor excitatório de contração. Já os neurônios descendentes, aborais estimulam um neurônio motor inibitório de contração. 
*Esse estímulo de neurônio motor inibitório e excitatório, se dá por meio da ACH secretada pelos interneurônios → ACH atua em receptores nicotínicos para a ACH presentes nos neurônios motores inibitórios e excitatórios.
Vias dos neurônios motores excitatórios: 
*Interneurônio localizado em extremidade oral libera Ach → ACH atua em neurônio motor excitatório → esse neurônio leva à liberação de mais ACH → ACH evoca movimentos de contração ao atuar em M3 presentes na MLTGI em porção ascendente (por meio de um mecanismo que ativa Gq e leva ao aumento de cálcio na célula).
Via dos neurônios motores inibitórios:
*Interneurônio localizado em extremidade aboral libera Ach → ACH atua em neurônio motor inibitório → leva à ativação de sistema efetor guanilato ciclase → GMPc → PKG→ liberação de ON, que atua como um relaxante da MLTGI em porções aborais.
CONTROLE DO REFLEXO PERISTÁLTICO: 
*Contração das porções iniciais da MLTGI e relaxamento das suas porções distais.
Neurônios motores excitatórios do plexo mioentérico
*Os neurônios motores excitatórios expressam receptores:
- dopaminérgicos do tipo D2, que acoplam Gi ; 
- receptores do tipo 5HT4 para serotonina, que acoplam Gs.
Lúmen, mucosa intestinal, submucosa, plexo mioentérico, região oral, região anal, células enterocromafins liberando serotonina, neurônio aferente primário intrínseco que estabelece relações com interneurônios. 
-Os interneurônios estão presentes na região oral e na anal-aboral.
-Interneurônios ativam neurônios motores excitatórios e inibitórios.
Estimulantes da contratilidade gastrintestinal:
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS: 
1-Betanecol (seletivo M3); DRGE
2-Neostigmina 
-Foram os primeiros a serem usados. Sua desvantagem é que não produzem uma motilidade gastrintestinal adequada. 
-Não são mais utilizados com esse propósito, pois há drogas muito melhores para esse fim.
PROCINÉTICOS:
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA DOPAMINA:
· A dopamina atua sobre receptores D2 e causa efeito inibitório sobre a liberação de ACH, a partir dos neurônios motores do plexo mioentérico excitatórios, que apresentam receptores D2. 
· Os neurônios motores do plexo mioentérico excitatórios liberam ACH → ACH via M3 causa contrações.
· Dopamina atua em receptores D2 → esses receptores acoplam Gi → produz efeito inibitório sobre a liberação de ACH pelos neurônios motores do plexo mioentérico excitatórios→ diminui a liberação de ACH → diminui a ação da ACH sobre receptores M3 → diminuição da pressão dos esfíncter esofágicos, diminuição da pressão intragástrica, diminuição dos movimentos peristálticos.
· A dopamina exerce efeitos inibitórios sobre a MLTGI.
· Os fármacos procinéticos não atuam na via da ACH. Eles atuam na liberação de ACH pelos neurônios motores excitatórios. Atuam em receptores dopaminérgicos do tipo D2.
· Fármacos: Metoclopramida, domperidona.
· Mecanismo de ação: 
São antagonistas de receptores dopaminérgicos do tipo D2 → diminuem os efeitos inibitórios da dopamina sobre neurônios motores do plexo mioentérico excitatórios → leva ao aumento do peristaltismo, aumento do tônus do esfíncter caudal do esôfago (importante para tratar a doença do refluxo gastroesofágico) e aumentam a velocidade de esvaziamento gástrico (importante no tratamento de paresia).
· Metoclopramida e domperidona possuem ação mais seletiva sobre os plexos mioentéricos superiores do trato gastrintestinal superior. Possuem maior preferência por esses plexos, e não possuem efeitos no intestino grosso e no intestino delgado. 
· A metoclopramida atravessa a barreira hematoencefálica. Já a domperidona não atravessa. 
· Porém: a domperidona atua em locais no SNC que não são protegidos pela barreira hematoencefálica, como a zona de gatilho, que deflagra o vômito por exemplo → nessa região tem receptores 5HT3r para serotonina, D2 para dopamina, etc. 
· Metoclopramida e domperidona atuam em D2 → causam a inibição das náuseas e dos vômitos → por essa razão, esses dois fármacos também são usados como antieméticos.
· Domperidona é antagonista D2 somente. Metoclopramida é um antagonista D2 e 5HT3r;
· Metoclopramida antagoniza 5HT3r → impede a via aferente que deflagra o vômito.
· Metoclopramida: é um antagonista de receptores D2 e 5HT3r. É antagonista de 5HT3r em região periférica (sobre as vias aferentes) e no sistema nervoso central (na zona de gatilho) → via antagonismo de 5HT3r, ela atua como antiemético e antinauseante.
· Metoclopramida é um agonista em receptores 5HT4 presente no N.A.P. intrínsecos → aumenta a liberação de ACH pelo neurônio aferente primário → aumenta a estimulação de interneurônios → estimulação de neurônios motores estimulatórios → aumenta a liberação de ACH, que é feita pelos neurônios motores estimulatórios → aumenta a motilidade gastrintestinal.
· Metoclopramida é um procinético pois é antagonista D2 e agonista 5HT4r.
· Já seu efeito antiemético é por sua ação como antagonista D2 e antagonista 5HT3r perifericamente e à nível de SNC.
· A domperidona é muito bem tolerada, possui poucos efeitos adversos. 
FARMACOCINÉTICA E EFEITOS ADVERSOS DA METOCLOPRAMIDA:
· A metoclopramida é absorvido via oral e intravenosa.
· Possui metabolismo hepático pela sua conjugação com o ácido hialurônico. 
· Pode ser usado na doença do refluxo gastroesofágico; usado como antiemético e antinauseante.
· Principais efeitos adversos: Podem causar alterações de comportamento como depressão, agressividade em gato, e convulsões; devido a ação dessa droga sobre o SNC.
MODULADORES DOS RECEPTORES DE SEROTONINA
*Drogas que atuam em 5HT3r e 5HT4r
· Metoclopramida ← bloqueador dopaminérgico, antiemético e procinético
· Alossetrona ← antagonista 5HT3r
· Tegaserode ← agonista parcial dos receptores 5-HT₄ da serotonina 
· Prucaloprida ← agonista seletivo do receptor de 5-HT +
· Cisaprida ← (pesquisa google: a partir do ano de 2000 este medicamento foi proibido em muito países devido a relatos de Síndrome do QT longo, a qual pode resultar em arritmias e morte);
· METOCLOPRAMIDA, CISAPRIDA E TEGASERODE: são agonistas parciais de receptores 5HT4r. Por essa ação, são usados como procinéticos.
· EFEITOS ADVERSOS DA CISAPRIDA:
Arritmias cardíacas graves devido prolongamento do intervalo QT, ou seja, prolongamento do platô cardíaco → leva à uma repolarização tardia das fibras cardíacas. A cisaprida bloqueia canais de K+no coração, importantes para repolarização de fibras cardíacas → Arritmias por pós despolarização
-Esse efeito adverso não está relacionado à ação da droga como agonista parcial de receptor 5HT4r.
· Por esse motivo, a cisaprida vendo sendo substituída pela prucaloprida e tegaserode.
MOTILÍDEOS:
· São fármacos procinéticos.
Fármacos: Macrolídeos e eritromicina (um antimicrobiano macrolídeo);
· Mecanismo de ação: mimetizam a ação da motilina endógena;
· Motilina: é um peptídeo produzido pelas células enterocromafins, principalmente na proximal do intestino delgado. A motilina tem seus efeitos por atuar em seus receptores, que estão presentes em células musculares lisas do MLTGI; em neurônios motores do plexo mioentérico excitatórios;
· Motilina se liga no seu receptor → este receptor é acoplado proteína Gq → ativa o sistema efetor da fosfolipase C beta → leva ao aumento de cálcio na fibra muscular, causando o aumento da contração de MLTGI. 
· → leva ao aumento de cálcio no neurônio motor do plexo mioentérico excitatórios, aumentando a liberação de ACH.
· A motilina leva ao aumento de motilidade do TGI.
· Os macrolídeos produzem os mesmos efeitos que a motilina. 
· Mecanismo de ação dos macrolídeos:
Macrolídeos tem seus efeitos por atuar nos receptores da motilina, que estão presentes em células musculares lisas do MLTGI; em neurônios motores do plexo mioentérico excitatórios;
Macrolídeos se ligam ao receptor de motilina→ este receptor é acoplado proteína Gq → ativa o sistema efetor da fosfolipase C beta → leva ao aumento de cálcio na fibra muscular, causando o aumento da contração de MLTGI. 
 → leva ao aumento de cálcio no neurônio motor do plexo mioentérico excitatórios, aumentando a liberação de ACH.
Tudo isso, resulta em um efeito procinético.
· Possuem efeito procinético com doses sub antimicrobianas (doses que não são aquelas usadas para tratar infecções microbianas);
· Obtém aumento da pressão do esfíncter esofágico inferior, tratando a doença do refluxo gastroesofágico.
· Aumentam a motilidade do estômago. Mas esse efeito não é observado no intestino.
· EFEITOS ADVERSOS: 
· Podem levar à uma resistência à microrganismos, ocasionando a colite pseudomembranosa, que é uma inflamação devido a proliferação de microrganismos;
· Podem levar à intoxicação; 
· Tolerância à eritromicina;
· Esses efeitos adversos fazem com que esses fármacos não sejam muito usados como procinéticos;
RANITIDINA:
· Antagonista H2, possui efeito procinético pois causa a inibição de acetilcolinesterases → leva ao aumento de ACH → ACH promove o aumento da motilidade no intestino delgado e estômago; aumento do esvaziamento do TGI.
· O efeito procinético é obtido na dose usual como redutor da acidez gástrica;
· Nizatidina também pode estimular a motilidade GI por inibição da Acetilcolinesterase.
Resumo para o seminário
AULA 03-07 
livro kenneth: Principais classes a serem abordadas 
-LAXATIVOS;
· Laxativos formadores de massa; ← focar em psílio e metilcelulose 
· fármacos surfactantes fecais (amolecedores) ← óleo mineral 
· laxativos osmóticos: açúcares ou sais não absorvíveis, polietilenoglicol balanceado; ← focar em sulfato de magnésio, lactose celulose, docusato de sódio. 
· laxativos estimulantes - irritativos: derivados de antraquinona, derivados do difenilmetano; ← focar em bisacodil, sena e cascara sagrada, óleo de rícino.
-ANTIDIARREICOS:
-kenneth
· terapias com soluções de glicose e enterólitos. 
· Caulim e carboximetilcelulose. 
· compostos de bismuto coloidal ← subsalicilato de bismuto
· agonistas opióides ← nos exercícios cita essa classe como um dos principais; focar em loperamida, difenoxilato, Elixir paregórico.
 -FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS:
· antagonistas dos receptores 5HT3r de serotonina; ← ondansetrona, haloperidol
· Antagonistas D2 ← metoclopramida, clorpromazina, haloperidol 
· antagonistas dos receptores da neurocinina (receptores NK1); ←citrato maropitant (fármaco da medicina veterinária)
· Antihistamínicos H1← prometazina (mas em altas doses atua em receptores muscarínicos como antagonista);
· fármacos anticolinérgicos ← escopolamina; 
· Canabinóides; ← dronabinol, nabilona (sintético)
LAXANTES
A constipação, caracterizada por evacuação infrequente e difícil de fezes, tem várias causas, dentre elas: fármacos (opioides, anticolinérgicos, sucralfato e outros), causas comportamentais/ambientais (mudança na rotina doméstica ou de ambiente. Ex.: Gatos; que quando tem sua rotina modificada, podem apresentar constipação), distúrbios ortopédicos ou neurológicos, causas dietéticas (excesso de fibras em animal desidratado, ingestão de pelos, ossos, plantas, plásticos), obstrução e/ou fraqueza colônica, desidratação.
Geralmente, a constipação pode ser corrigida com uma dieta rica em fibras, pela ingestão adequada de líquidos, pelos hábitos intestinais e treinamentos apropriados e evitando fármacos que a causam. Se as medidas não farmacológicas isoladamente não forem adequadas, elas podem ser suplementadas com fármacos que aliviam a constipação.
Os termos laxantes, catárticos, purgantes, laxativos e evacuantes frequentemente são
usados como sinônimos. Entretanto, existe uma diferença entre laxação e catarse. Os laxantes, laxativos ou evacuantes provocam laxação, termo que se refere à evacuação do material fecal formado no reto. Catárticos ou purgantes causam catarse ou purgação, ou seja, eliminação de material fecal não formado, geralmente, na forma líquida, de todo o cólon. A maioria dos agentes comumente utilizados produz laxação, mas alguns são catárticos que funcionam como laxantes em baixas doses.
Os laxantes podem ser classificados de acordo com o padrão de seus efeitos produzidos
nas dosagens clínicas usuais .
-Necessidade do uso dos laxantes versus auto prescrição 
-Na maioria dos indivíduos, é mais apropriado evitar a constipação intestinal intermitente com uma dieta rica em fibras, ingestão adequada de líquidos, exercício físico regular e atenção para a necessidade natural do organismo. Caso não haja resposta à essas mudanças alimentares, devem ser submetidos à avaliação médica e então podem ser tratados com laxativos.
-Classificação de acordo com seu mecanismo de ação.
1)LAXATIVOS FORMADORES DE MASSA:
*MECANISMO DE AÇÃO: Colóides hidrofílicos não digeríveis que absorvem água, FORMANDO UM GEL emoliente e volumoso →esse gel leva a distensão do cólon → Estímulo para a Peristalse.
*produtos vegetais naturais: psílio, metilcelulose 
*fibras sintéticas: policarbofila.
EFEITOS ADVERSOS - Como são produtos vegetais, ao serem digeridos por bactérias no cólon, pode resultar em distensão e flatulência.
2)FÁRMACOS SURFACTANTES FECAIS: AMOLECEDORES
· Mecanismo: amolecem o material fecal → permite a penetração de água e lipídios → efeito laxativo
· Farmacocinética: Via oral ou retal;
· Fármacos: Docusato de sódio, supositórios de glicerina.
· Óleo mineral:
Mecanismo de ação: lubrifica o material fecal → retarda a absorção de água das fezes;
· O óleo mineral é usado para prevenir impactação fecal em crianças ou adultos debilitados. 
· EFEITOS ADVERSOS: pode comprometer a absorção de vitaminas lipossolúveis (vitamina A, D , E e K).
*Docusato de sódio é um emoliente fecal, amolecedor, é um composto tensoativo que atua no TGI de maneira semelhante a um detergente (permitindo a penetração de água e lipídeos) e produz fezes mais ácidas. Adicionalmente tem um modesto efeito estimulante laxativo. 
*O óleo mineral é viscoso e claro administrado juntamente com bebidas, ele lubrifica o material fecal retardando a absorção de água nas fezes. O uso ao longo prazo pode comprometer a absorção de vitaminas lipossolúveis e sua aspiração pode levar a pneumonia grave por lipídio.
3)LAXANTES OSMÓTICOS:
-Os laxativos osmóticos são compostos solúveis, porém, não absorvíveis, que resultam em aumento da liquefação das fezes, devido à um aumento da água fecal. 
3.1)AÇÚCARES OU SAIS NÃO ABSORVÍVEIS:
*Usos: constipação aguda; prevenção da constipação crônica.
*Fármacos: Hidróxido de Magnésio; Sorbitol, lactulose.
*Hidróxido de magnésio (leite de magnésia): uso comum; não deve ser adm em pacientes com insuficiência renal por tempo prolongado, pois pode causar hipermagnesemia;
*Sorbitol e lactulose são açúcares não absorvíveis, podem ser usados no tratamento ou prevenção da constipação intestinal crônica; 
EFEITOS ADVERSOS:
*Esses açúcares são metabolizados por bactérias do cólon, produzindo intensa flatulência e cólicas.
*Os agentes osmoticamente ativos em altas doses produzem evacuação imediata dentro de 1 a 3 horas;
*O rápido movimento de água na porção distal do intestino delgado e cólon resulta em grande volume de fezes líquidas → rápido alívio da constipação.
-Os purgativos mais usados são o citrato de magnésio e fosfato de sódio.
-Fosfato de sódio: formulação líquida, venda livre, comprimidos;
*É muito importante que os pacientes que fazem uso desses fármacos TENHAM HIDRATAÇÃO ADEQUADA. Pois precisam ingerir grande quantidade de líquido para compensar a perda de líquido fecal. 
EFEITOS ADVERSOS:
· O Fosfato de sódio com frequência causa hiperfosfatemia, hipocalemia, hipernatremia, hipopotassemia → alterações que podem ser irrelevantes ou podem causar arritmias cardíacas, insuficiências renais (devido o depósito de cálcio, nefrocalcinose); 
· Não deve ser prescrito Fosfato de sódio para pacientes com insuficiência renal, doença cardíaca significativa; etc
 
3.2)POLIETILENOGLICOLBALANCEADO: (PEG)
-Usado em soluções de lavagem colônica antes de procedimentos endoscópicos gastrintestinais; 
-Composição dessa solução: açúcar inerte, não absorvível, osmoticamente ativo com sulfato de sódio. Não podem haver desvios grandes de líquidos ou eletrólitos intravasculares na composição.
-Seguindo as orientações, essa solução é segura para o uso. 
Usos: 
*Deve ser ingerida com rapidez, para promover limpeza do intestino; 
*Em doses menores de pó de PEG, ele pode ser misturado à água ou com um suco e ingerido todos os dias. 
*Não provoca cólicas e nem flatulência significativas como as do sorbitol e da lactulose; 
4)LAXATIVOS ESTIMULANTES, IRRITATIVOS (CATÁRTICOS):
-Mecanismo de ação: pouco elucidado. Inclui a estimulação direta do S.N. Entérico e a secreção de enterólitos e líquido. São fármacos que causam a irritação da mucosa intestinal, levando à um aumento das evacuações.
Preocupação: Possivelmente podem causar dependência e destruição do plexo mioentérico, com atonia e dilatação do cecon. Porém pesquisas afirmam que seu uso à longo prazo é seguro.
Usos em pacientes com comprometimento neurológico ou acamados.
4.1)DERIVADOS DA ANTRAQUINONA: 
· Aloe, Sena, Cascara sagrada ← encontrados em plantas. 
· Aloe vem da babosa.
· CASCARA SAGRADA: vem de um arbusto chamado de pinheiro negro. 
· SENA E CASCARA SAGRADA: 
Princípio ativo: glicosídeos, que na estrutura tem uma unidade carboidrato ligada à outra molécula com outra natureza lipídica, o núcleo antracênico, que faz o papel de ser o princípio ativo do fármaco (no glicosídeo cardíaco tinha um carboidrato ligado à um núcleo esteróide).
As substâncias são ingeridas → são hidrolisados na mucosa intestinal → Na hidrólise do fármaco, é liberado o núcleo antracênico, que possui efeito laxante pois é irritativo à mucosa. 
· São pouco absorvidos; Podem ser adm via oral ou retal;
· sofrem evacuação mais rápida quando administrados via retal (2 hrs) do que pela via oral (6-12 hrs);
· EFEITOS ADVERSOS: Possível carcinogenicidade. 
4.2)DERIVADOS DO DIFENILMETANO: Bisacodil 
*O bisacodil está disponível em comprimidos e supositórios;
-Usos:
* Tratamento da constipação intestinal aguda e crônica.
*Pode ser usado na colonoscopia para a limpeza colônica realizada antes do procedimento.
*Bisacodil pode ser adm por via oral ou retal, sendo que a via retal é mais rápida para produzir o efeito (dentro de 30 a 60 min). 
EFEITOS ADVERSOS: 
Como leva à lesão dos plexos mioentéricos → Pode levar à atonia intestinal, ou uma dependência, um efeito muito importante. Esse efeito é observado na terapia por tempo prolongado. Portanto, o bisacodil deve ser usado em terapias que sejam de tempo pouco estendido. 
*ÓLEO DE RÍCINO: Tem efeito emoliente, pois estimula secreções. Também possui efeito irritativo. Na sua composição, há uma proteína bastante tóxica, e um ácido graxo, que produz o efeito de emulsificação. Ele quebra as fezes, para torná-las mais fáceis de ser eliminadas. É um fármaco bem agressivo, não é muito usado na veterinária. 
ANTIDIARRÉICOS:
Com efeitos opostos aos laxantes, os antidiarréicos são usados no tratamento das
diarreias para reduzir o número de evacuações.
Em geral, a diarreia é definida como uma massa líquida excessiva. Como a massa das
fezes é determinada em grande parte pela água, a maioria dos casos de diarreia resulta de
distúrbios do transporte intestinal de água e eletrólitos.
· Explicar o fundamento da terapia com soluções de glicose e eletrólitos em casos de diarreia aguda na ausência de vômitos.
Existem cinco mecanismos que podem levar a quadros de diarreia: osmótico, secretor, motor, exsudativo e misto (eventualmente). No caso da diarreia osmótica esta será causada pela grande quantidade de solutos pouco absorvíveis e osmoticamente ativos no lúmen intestinal. as causas incluem má absorção congênita, deficiência de dissacaridases, síndrome da má absorção e ingestão excessiva de hidratos de carbono pouco absorvíveis. Há ainda as induzidas por sais de magnésio e por laxativos a base de sódio não absorvível. NO CASO DA DIARREIA SECRETORA, esta será causada pelo transporte anormal de íons pelas células do epitélio intestinal e pode ocorrer por 4 mecanismos (defeitos congênitos na absorção iônica, ressecção intestinal, doença difusa das mucosas e mediadores anormais). Não melhora com jejum (diferente da osmótica) e tem gap osmótico pequeno (comparada ao da diarreia osmótica). Pode ter causas infecciosas ou laxativas.
Isso pra explicar o uso de glicose e eletrólitos nos casos de diarreia. Diarreias osmóticas e secretoras levam ao desequilíbrio iônico, uso de soluções de glicose e eletrólitos via oral para reidratação são a escolha de tratamento para os casos onde o quadro não esta associado ao vômito. Os eletrólitos são para repor o que foi perdido e a glicose utilizada pois ela aumenta a taxa de reabsorção de Na+ no intestino diminuindo o aporte de água no lúmen.
(Glicose leva à reabsorção de Na, que diminui água no Lumen )
· Os colóides ou os polímeros hidrofílicos como a carboximetilcelulose absorvem água e aumentam o volume fecal. São úteis em diarreias episódicas agudas ou crônicas brandas. O mecanismo de ação desses fármacos não está claro, mas eles podem atuar como géis e modificar a consistência e viscosidade das fezes, gerando redução fluidez fecal. As argilas como o Caulim (silicato de alumínio hidratado) e outros silicatos como atalpugita (dissilicato de magnésio e alumínio), bem como a mistura caulim e pectina (um polissacarídeo vegetal), um remédio popular de venda livre para alívio sintomático de diarreia branda, são antidiarreicos higroscópicos e formadores de bolo e também fixam enterotoxinas. Entretanto, essa fixação não é seletiva e pode envolver outros fármacos e nutrientes; por essa razão esses fármacos devem ser evitados logo após a ingestão de outros medicamentos e nutrientes.
· Subsalicilato de bismuto é um complexo cristalino formado por bismuto trivalente e salicilato suspensos em uma mistura de dissilicato de magnésio e alumínio. No pH ácido do estômago, o subsalicilato de bismuto reage com o HCl e forma oxicloreto de bismuto e ácido salicílico. Cerca de 99% do bismuto passam inalterados e não são absorvidos das fezes. O salicilato é absorvido no estômago e no intestino delgado. O bismuto parece produzir efeitos antissecretores, anti-inflamatórios e antimicrobianos. Náuseas e cólicas abdominais também são aliviadas pelo bismuto. A indicação antibacteriana mais comum desse fármaco é para o tratamento da infecção por H. pylori. As fezes escuras e a coloração negra da língua associadas aos compostos de bismuto são causados pelo sulfeto de bismuto formado por uma reação entre o fármaco e os sulfetos bacterianos presentes no TGI.
1)AGONISTAS OPIÓIDES: 
Mecanismo de ação:
Os receptores opióides estão presentes em neurônios motores excitatórios em posição pré sináptica, e quando são ativados pelo agonista de receptores opióides (como loperamida), levam à ativação de proteína Gi-Go → inibe AC → diminui a liberação de ACH → diminui o peristaltismo, aumenta o tempo de trânsito colônico, aumenta a reabsorção de água. Todas essas ações são importantes para o efeito antidiarreico. 
*Produzem efeitos constipantes significativos;
*Também realizam a diminuição de movimentos do cólon e diminuem o reflexo gastrocólico (aquele reflexo que toda vez que há chegada de alimento no estômago, há estímulo para a movimentação peristáltica do cólon). 
*Limitação para o uso de agonistas opióides: 
TODOS OS OPIÓIDES POSSUEM EFEITOS ANTI DIARRÉICOS, MAS… seu uso pode ser limitado para essa função devido suas ações no SNC e potencial de adicção (dependência química).
*LOPERAMIDA: 
Agonista opióide; VENDA LIVRE.
Farmacocinética:
· Não atravessa BHE; 
· Não exibe propriedade analgésica, mesmo sendo um opióide, nem tem potencial de adicção (causar dependência).
· Adm 4 vezes ao dia.
· Não atravessa a BHE, portanto não possui riscos de levar à uma dependência.
*DIFENOXILATO: 
ADQUIRIDO COM PRESCRIÇÃO;
Não apresentapropriedades analgésicas em doses convencionais. 
EFEITOS ADVERSOS:
Em altas doses, possui efeitos sobre o sistema nervoso central (como um agonista opióide), esse efeito se deve ao fato de que em altas doses este fármaco atravessa a BHE.
Seu uso prolongado pode resultar em dependência de opióides. 
FORMA FARMACÊUTICA
*Na sua formulação pode vir incluso uma pequena dose de atropina, que serve para desestimular superdosagens, e suas propriedades anticolinérgicas podem contribuir para a ação antidiarreica.
· ELIXIR PAREGÓRICO: É um fármaco agonista opióide, é uma tintura opióide que contém morfina.
· Mecanismo de ação do elixir paregórico: 
 Os receptores opióides estão presentes em neurônios motores excitatórios em posição pré sináptica, e quando são ativados pelo elixir paregórico, levam à ativação de proteína Gi-Go → inibe AC → diminui a liberação de ACH → diminui o peristaltismo, aumenta o tempo de trânsito colônico, aumenta a reabsorção de água. Todas essas ações são importantes para o efeito antidiarreico. 
2)COMPOSTOS DE BISMUTO COLOIDAL : 
Subsalicilato de bismuto (é um antidiarreico e um protetor de mucosa).
MECANISMO DE AÇÃO COMO ANTIDIARREICO:
Diminui a absorção e secreção de Cl- pelo intestino, dessa forma diminui a secreção de água para o lúmen intestinal, diminuindo o número de evacuações.
-É vendido livremente; 
FARMACOCINÉTICA
-O subsalicilato de bismuto sofre rápida dissociação no estômago, possibilitando a absorção do salicilato. 99% do Bismuto aparece nas fezes. 
O bismuto é pouco absorvido sistemicamente, e essa fração pequena é eliminada via renal. 
-O subsalicilato é excretado na urina.
-Mecanismos do bismuto: um pouco desconhecidos;
-Devem se utilizados em terapias que não sejam prolongadas, e deve - se evitar o uso em pacientes insuficientes renais (o subsalicilato depende da excreção renal).
-Usos: 
· diminuir a frequência das evacuações; 
· diminuir as evacuações líquidas na diarréia infecciosa aguda (pois o subsalicilato inibe a secreção de prostaglandinas e de CL-). 
· Prevenção da diarréia do viajante (PESQUISA: A diarreia do viajante pode ser causada por bactérias, parasitas ou vírus.
Os organismos que causam a doença são geralmente adquiridos em alimentos ou água, especialmente em países em desenvolvimento, em que o tratamento da água é deficiente. Náusea, vômito, cólica abdominal e diarreia podem ocorrer com qualquer grau de gravidade. O diagnóstico costuma se basear na avaliação médica mas, às vezes, são realizados exames de fezes para detectar a presença de organismos. Medidas preventivas incluem beber apenas bebidas gaseificadas engarrafadas, evitar vegetais ou frutas cruas, não usar cubos de gelo e usar água engarrafada para escovar os dentes. O tratamento envolve beber muitos líquidos e, ocasionalmente, uso de medicamentos antidiarreicos ou antibióticos.)
-Usos: 4 vezes ao dia;
-Excelente perfil de segurança; 
EFEITOS ADVERSOS:
-Bismuto provoca enegrecimento inócuo das fezes (pode ser confundido com sangramento gastrintestinal);
-Podem causar escurecimento inócuo da língua;
-Em altas doses, pode causar toxicidade (pelo salicilato, que tem efeitos sistêmicos);
ANTIEMÉTICOS:
-Náuseas e vômito podem podem vir de uma série de condições.
-Algumas causas:
· Efeitos colaterais de medicações;
· distúrbios sistêmicos ou infecções;
· gravidez;
· distúrbios vestibulares;
· infecções no sistema nervoso central;
· Elevação da pressão arterial;
· Peritonite;
· Distúrbios hepatobiliares;
· Radioterapia;
· Quimioterapia;
· Obstrução;
· Dismotilidade e infecções gastrintestinais;
FISIOPATOLOGIA DO VÔMITO:
*Centro do vômito: 
Fica localizado no tronco encefálico. É uma região neuronal que coordena o complexo ato do vômito. Participam dessas interações os pares de nervos cranianos: VIII (vestíbulo coclear) e X (nervo vago), redes neurais do núcleo do trato solitário, que controlam os centros respiratórios, da salivação e vasomotor.
*Receptores nesta região de centro do vômito:
-Muscarínicos M1;
-Histamínicos H1;
-Neurocinina I (NK1);
-Serotonina 5HT3r;
*Fontes de influxo aparente para o centro do vômito:
1- A zona do gatilho quimioceptora: fica no quarto ventrículo, fora da BHE. É suscetível à estímulos emetogênicos no sangue ou líquor.
2- O sistema vestibular: participa da cinetose por meio do nervo craniano vestibulococlear (VIII). Rico em receptores M1 (receptor muscarínico para ACH) e H1 (receptor para histamina).
3- Nervos aferentes vagais e espinhais do TGI: são ricos em receptores 5HT3r. 
Estímulos de pressão na mucosa do trato gastrintestinal como por exemplo a presença do alimento, estímulos de quimioterapia, radioterapia, gastrite infecciosa aguda, fazem com que as células da mucosa liberem a serotonina → ela atua em receptores 5HT3r → estimulo do influxo aferente vagal → atuam no centro do vômito e na zona do gatilho quimioceptora.
4- SNC: tem papel no vômito devido transtornos psiquiátricos, estresse e vômito antecipatório antes da quimioterapia para o câncer.
*Os fármacos antieméticos são um grupo distinto de fármacos que atuam em diferentes receptores presentes no processo de estímulo e resposta para o vômito.
1)ANTAGONISTAS DE RECEPTORES 5HT3r DE SEROTONINA:
*MECANISMO: São antagonistas seletivos de receptores 5HT3r de serotonina 
*Possuem propriedades antieméticas potentes; 
*Suas ações se devem pelo bloqueio de receptores 5HT3r centrais no centro do vômito e na zona do gatilho quimioceptora. Porém, principalmente pelo bloqueio de receptores 5HT3r periféricos, presentes nos nervos aferentes espinhais e vagais intestinais extrínsecos. 
*Somente bloqueiam o estímulo para o vômito de origem à estimulação vagal em casos de pós operatório por exemplo, e relacionados à quimioterapia.
*Não bloqueiam o estímulo para o vômito que tenham originado da cinetose intestinal (estímulos entéricos).
*Fármacos disponíveis nos EUA: Ondansetrona, granissetrona, dolassetrona e palonossetrona.
FARMACOCINÉTICA:
*Ondansetrona, granissetrona, dolassetrona apresentam uma meia vida de 4 a 9 hrs.
*Adm oral, ou IV 1 vez ao dia;
-Possuem eficácia e tolerância semelhantes em doses equipotentes.
*Palossetrona é adm via IV e exibe maior afinidade pelos receptores 5HT3r. Apresenta meia vida de 40 horas.
*Sofre extenso metabolismo hepático;
* Excreção por via renal e hepática.
*Para pacientes geriátricos ou com insuficiência renal não há necessidade de diminuir as doses, mas para pacientes com insuficiência hepática sim.
*Não inibem receptores dopamínicos ou muscarínicos ;
*Não exercem efeitos sobre a motilidade gástrica ou esofágica, mas podem retardam o trânsito colônico. 
USOS CLÍNICOS DOS AGONISTAS DE RECEPTORES 5HT3r:
 *Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia: 
· Prevenção de náuseas e vômitos agudos induzidos pela quimioterapia. 
· Isoladamente, tem pouca ou nenhuma eficácia. 
· São potencializados pela terapia em conjunto com corticosteróides (dexametasona)
*Náuseas e vômitos pós operatórios e pós radioterapia:
* Bastante usados para essa função, pois não apresentam tanto os efeitos adversos dos outros antieméticos.
*Usados na prevenção de vômitos e náuseas em pacientes que passam por radioterapia corporal total ou do abdome. 
EFEITOS ADVERSOS:
· São bem tolerados, tem um bom perfil de segurança.
· Cefaleia, tontura e constipação intestinal.
· Prolongamento pequeno, mas significativo do intervalo QT (mais pronunciado com a dolassetrona) → por essa razão, esse medicamento não pode ser adm em pacientes com prolongamento do intervalo QT, nem em associação com fármacos que podem ter esse mesmo efeito adverso.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
· Não possuem nenhuma significativa;
FARMACOCINÉTICA: 
· Possuem metabolização hepática pelas enzimas do citocromo P450, porém não são indutores e nem inibidores enzimáticos;
· Outros fármacos que afetam a atividade das enzimas citocromo P450 podem fazer com que haja diminuição da depuração hepática dos antagonistas 5HT3r, alterando seu tempo de meia vida → aumentando sua concentração ativa no organismo e aumentando os risco de aparecerem