Hemostasia secundaria e terciaria

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CASO CLÍNICO 7 - HEMATOLOGIA
Compreender hemostasia secundaria e terciaria.
Coagulação do sangue
- Coagulação do sangue envolve sistema de amplificação, onde substancias de iniciação ativam em sequência, por proteólise, uma cascata de proteínas precursoras circulantes, culminando na geração de trombina. 
- A trombina converte o fibrinogênio solúvel do plasma em fibrina. 
- A fibrina infiltra os agregados de plaquetas nos locais de lesão vascular e converte os tampões primários e instáveis de plaquetas em tampões hemostáticos firmes, definitivos e estáveis.
- As reações mediadas por superfície ocorrem no colágeno exposto, no fosfolipídio plaquetário e no fator tecidual.
- Os fatores de coagulação são precursores de enzimas ou cofatores, exceto o fibrinogênio que é subunidade do colágeno de fibrina.
- Todas as enzimas, exceto o fator XIII, são serina-proteases.
- A geração de trombina é dependente de 3 complexos enzimáticos, cada um constituído de: protease, cofator, fosfolipideos e Ca.
Os completos são: Xase extrínseca (VIIa, fator tecidual, fosfolipídios, Ca) e Xase intrínseca (IXa, fosfolipídios, Ca), gerando FXa; e complexo protrombinase (Xa, Va, fosfolipídios e Ca), gerando trombina.
- Geração de trombina que segue lesão vascular ocorre em 2 ondas de magnitude e funções diferentes: durante fase inicial, geradas pequenas quantidades que preparam a cascata da coagulação para a segunda onda.
- existem duas maneiras de fazer o sangue coagular no laboratório: são as famosas via intrínseca (ou sistema de contato) e via extrínseca(sistema que simula uma lesão tecidual).
- via intrínseca é desencadeada pelo contato do sangue com uma superfície que tenha cargas elétricas negativas (vidro, caolin, colágeno). O exame utilizado para avaliá-la é o Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada, o “PTTa”
- via extrínseca é iniciada com a liberação do Fator Tecidual (TF, de “Tecidual Factor”), que está localizado nas células subendoteliais (músculo liso, fibroblastos) e entra em contato com o sangue em caso de lesão do endotélio. O exame que mede a eficiência desta via é o Tempo e Atividade da Protrombina, o famoso “TAP”.
- Ambas as vias convergem para a “via final comum” a partir do momento em que o fator X é ativado.
Iniciação:
- Coagulação inicia-se pela interação do fator tecidual, ligado a membrana, exposto após lesão vascular e ativado por uma proteína enzimática dissulfeto-isomerase, com fator VIIa. 
- Fator tecidual é o único iniciador da geração de trombina e formação de fibrina. Esta expresso em fibroblastos da adventícia e nos pequenos músculos da parede vascular.
- 1 a 2% do fato VII total do plasma circula em forma ativada, mas não expressa atividade proteolítica, exceto quando ligado ao fator tec.
- o complexo fator VIIa-TF (Xase extrínseca) ativa tanto o fator IX quanto o X. 
- o ator Xa, na ausência de seu cofator, transforma pequenas quantidades de protrombina em trombina, mas é insuficiente para iniciar polimerização de fibrina.
Amplificação:
- a via inicial, ou Xase extrínseca, é rapidamente inativada pelo inibidor da via do fator tecidual, que forma um complexo quaternário com VIIa, TF e Xa. Geração de trombina passa a ser dependente da via intrínseca
- fatores VIII e V são convertidos em VIIIa e Va pela trombina.
- a Xase intrínseca, formada por IXa e VIIIa na superfície de fosfolipídio e na presença de Ca, ativa Xa suficiente que, em combinação com Va, fosfolipídio e Ca, forma o complexo protrombinase e resulta na geração explosiva de trombina. Esta age no fibrinogênio para formar o coagulo de fibrina.
- trombina hidrolisa o fibrinogênio, liberando fibrinopeptidios A e B, para formar monômeros de fibrina.
- os monômeros de fibrina unem-se para formar um polímero frouxo e insolúvel de fibrina.
- fator XIII também é ativado por trombina e Ca, e uma vez ativado, estabiliza os polímeros de fibrina.
- atividade dos fatores II, VII, IX e X depende da vitamina K, responsável pela carboxilação de ac. Glutâmico.
Células endoteliais:
- Dano ao endotélio ativação mec hemostático
- também tem influencia inibitória na resposta hemostática, principalmente pela síntese de prostaglandinas, oxido nitroso e ectonucleotidase CD39 (prop vasodilatadoras e inibe agregação plaquetaria).
Resposta hemostática:
Vasoconstrição:
- constrição imediata do vaso lesado e a constrição reflexa das artérias e arteríolas adjacentes são responsáveis por diminuição inicial do fluxo sanguíneo na região da lesão.
- diminuição do fluxo sanguíneo permite ativação de contato de plaquetas e fatores de coagulação.
Reações plaquetarias e formação do tampão hemostático primário:
- após ruptura do endotélio há aderência de plaquetas (via receptores GP1a e GPib) ao tec conectivo exposto, mediada pelo VWF.
- exposição de colágeno e geração de trombina pela ativação do fator tecidual produzida no sitio da lesão fazem as plaquetas aderentes liberarem o conteúdo dos grânulos e ativarem a síntese se prostaglandina, levando a formação de TXA2.
- ADP liberado agregação plaquetas
- agregação continua crescimento do tampão hemostático, o qual logo cobre o tec conectivo exposto.
Estabilização do tampão plaquetario pela fibrina:
- hemostasia definitiva é obtida quando a fibrina, formada pela coagulação do sangue, é acrescentada a massa de plaquetas e pela retração/compactação do coagulo induzida pelas plaquetas.
- após lesão vascular, a formação de Xase inicia a cascata de coagulação.
- agregação de plaquetas e reações de liberação aceleram o processo de coagulação pelo fornecimento abundante de fosfolipídio de membrana.
- trombina gerada no local da lesão converte o fibrinogênio solúvel do plasma em fibrina, potencializa a agregação e as secreções das plaquetas, e também ativa os fatores XI e XIII e os cofatores V e VIII. 
- fibrina aumenta a medida que as plaquetas fundidas de lisam.
- após algumas hr, todo o tampão hemostatio é transformado em uma massa solida de fibrina com ligações cruzadas.
- ocorre retração do coagulo, mediada por receptores GPIIb/IIIa, que ligam filamentos de actina citoplasmática com polímeros de fibrina ligados a superfície.
Limitação fisiológica da coagulação do sangue:
- coagulação descontrolada oclusão de vasos sanguíneos (trombose), se mecanismos protetores não estiverem presentes (inibição dos fatores de coagulação, diluição pelo fluxo sanguíneo, fibrinolise).
Inibidores dos fatores da coagulação:
 - O 1º inibidor a agir é o da via do fator tecidual (TFPI), sintetizado nas células endoteliais e presente no plasma e nas plaquetas, acumulando-se no sitio da lesão pela ativação local das plaquetas. 
- Inibe os fatores Xa, VIIa e o fator tecidual, para limitar a principal via pela formação do complexo quaternário.
- ocorre inativação diretra da trombina e de outros fatores serina-proteases por outros inibidores circulantes (antitrombina inativa as serina-proteases).
- Outras proteínas, o cofator II da heparina, também inibe a trombina.
- alfa-2-macroglobulinas, alfa-2-antiplasmina, inibidor de C1-esterase e alfa-1-antitripsina exercem efeitos inibitórios nas serina-proteases circulantes.
Proteína C e proteína S:
- são inibidores dos cofatores de coagulação V e VIII.
- a tromina liga-se ao receptor trombomodulina da superf. da célula endotelial. O completo resultante ativa a serina-protease proteína C-vitamina K dependente, capaz de destruir fatores V e VIII ativados, evitando mais geração de trombina.
- ação da proteína C é amplificada por outra proteína vitamina k dependente, a proteína S, que se liga a proteína C na superfície da plaqueta.
- um receptor endotelial de proteína C localiza-a na superf. endotelial e promove sua ativação pelo complexo trombina-trombomodulina.
- proteína C ativada estimula fibrinolise
- proteína C ativada esta sujeita a inativação pelos inativadores de serina proteases (antitrombina).
Fluxo sanguíneo:
- em torno da região lesada do tecido, o fluxo sanguíneo rapidamente causa diluição e dispersão dos fatores ativados antes da formaçãode fibrina.
- fatores ativados são destruídos pelas células parenquimatosas do fígado, e o material é removido pelas células de Kupffer.
Fibrinolise:
- resposta hemostática normal a lesão vascular.
- o plasminogenio (pro-enzima beta-globulina no sg e no fluido tec), é convertida na serina-protease plasmina por ativadores da parede vasc (ativação intrínseca) ou dos tecidos (ativação extrínseca).
- a via mais importante segue-se a liberação de ativador tecidual do plasminogenio (TPA) das células endoteliais.
- O ativador tec de plasminogenio é uma serina-protease que se liga a fibrina, aumentado sua capacidade de converter o plasminogenio ligado ao trombo em plasmina.
- liberação de TPA ocorre após estímulos como traumatismo, exercício e estresse emocional.
- proteína C ativada estimula a fibrinolise por destruir inibidores plasmáticos de TPA.
- trombina inibe a fibrinolise por ativar o inibidor de fibrinolise ativado por trombina (TAFI), que previne a ligação do plasminogenio ao coagulo de fibrina.
- geração de plasmina nos sítios de lesão limita a extensão do trombo em formação.
- produtos de degradação da fibrinolise também são inibidores da trombina e da polimerização da fibrina.
Inativação da plasmina:
- o ativador tecidual do plasminogenio é inativado pelo inibidor do ativador de plasminogenio
- plasmina circulante é inativada pelos inibidores alfa-2-antiplasmina e alfa-2-macroglobulina.
Interpretar exames laboratoriais.
Teste de triagem da coagulação do sangue:
- fornecem avaliação dos sistemas extrínseco e intrínseco da coagulação e da conversão central de fibrinogênio em fibrina.
Tempo de Protombrina (TP):
- avalia os fatores VII, X, V, protrombina (II) e fibrinogênio.
- tromboplastina tecidual ou fator tecidual com lipídios e Ca são acrescentados a plasma citratado
- tempo normal para coagulação é de 10 a 14 seg
Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA):
- avalia os fatores VIII, IX, XI e XII, além dos fatores X, V, protrombina e fibrinogênio.
- fosfolipídio, um ativador de superfície (caulium) e o Ca, são acrescentados ao plasma citratado.
- tempo normal para coagulação: 30 a 40 segundos.
- Prolongamento no tempo de coagulação no TP e no TTPA, quando casados por defic de fator, é corrigido pela adição de plasma normal ao plasma em exame.
Se não houver correção, ou se for incompleta com plasma normal, suspeita-se da presença de um inibidor da coagulação.
Tempo (de coagulação) de trombina (TT):
- sensível a deficiência de fibrinogênio ou a inibição da trombina.
- acrescentada trombina bovina diluída ao plasma citratado em [ ] que produza tempo de coagulação de 14 a 16 seg em plasmas normais.
Dosagens especificas de fatores da coagulação:
- atividade do fator XIII pode ser avaliada pelo teste da solubilidade do coagulo em ureia.
Tempo de sangramento:
- útil para detectar função anormal de plaquetas, incluindo o diagnostico da deficiência de VWF.
- o exame é feito com aplicação de pressao no antebraço com um manguito de aparelho de tensão arterial, seguida de uma ou duas pequenas incisões na pele da superfície flexora do antebraço com uma lanceta apropriada.
- normalmente o sangramento cessa em 3 a 8 minutos.
- tempo de sangria tem sido substituído por testes de agregação plaquetaria, testes de adesão plaquetaria e pela “analise-100” da função plaquetaria (PFA-100).
- tempo de sangria esta prolongado na trombocitopenia, mas é normal na causas vasculares de sangramento anormal.
Testes de função plaquetária:
- exame mais importante: agregometria das plaquetas mede a queda na absorção da luz no plasma rico em plaquetas a medida que as plaquetas se agreram.
- a agregação inicial (1ª) é causada por um agente externo, adicionado ao tubo-reaçao, enquanto a resposta secundaria é produzida por agentes agregantes librados pelas próprias plaquetas.
- agentes externos + usaos: ADP, colágeno, ristocetina, ac. Aradonico e adrenalina.
 - citometria em fluxo uso crescente na rotina para identificação de defeitos das glicoproteínas plaquetarias.
- no teste PFA-100, sangue citratado aspirado por meio de um tudo capilar é depositado sobre uma membrana recoberta com colágeno/ADP ou colágeno/adrenalina.
Mantem-se o fluxo de sangue.
Plquetas começam a aderir e agregar-se primariamente via interação de VWF com GPIb e GPIb/IIIa, resultando em oclusao da abertura.
Teste de fibrinolise:
- níveis aumentados de ativador de plasminogenio circulante podem ser detectados pelo encurtamento do tempo de lise do coagulo de euglobulina.
- em paciente com aumento de fibrinolise, podem ser detectados baixos noveis de plasminogenio circulante.
Definir: quadro clinico, diagnóstico e tratamento das hemofilias A e B e Doença de Von Willebrand. 
HEMOFILIA:
- é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao cromossomo X.
- caracterizada pela deficiência ou anormalidade da atividade coagulante do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B).
- prevalência é de aproximadamente um caso em cada 5.000 a 10.000 nascimentos do sexo masculino para a hemofilia A, e de um caso em cada 30.000 a 40.000 nascimentos do sexo masculino para a hemofilia B. 
- A hemofilia A é mais comum que a hemofilia B e representa cerca de 80% dos casos.
Hereditariedade:
- são transmitidas quase que exclusivamente a indivíduos do sexo masculino por mães portadoras da mutação (cerca de 70% dos casos).
- Porém, em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a partir de uma mutação de novo, fenômeno que pode ocorrer na mãe ou no feto.
Os casos decorrentes de mutações de novo são chamados de esporádicos, podendo tratar-se de pacientes isolados (um único caso presente), ou a ocorrência apenas entre irmãos, ou seja, ausente em gerações pregressas.
- Filhas de homem com hemofilia serão portadoras obrigatórias.
- Apesar de muito rara, a hemofilia pode ocorrer em mulher, em decorrência da união de homem com hemofilia e mulher portadora.
- Mais comumente, mulheres portadoras podem apresentar baixos níveis de fator VIII ou fator IX, evento este relacionado à inativação do cromossomo X “normal”, isto é, aquele que não carreia a mutação associada à hemofilia, processo conhecido como lionização.
Manifestações clinicas:
- apresentação clínica das hemofilias A e B é semelhante, caracterizada por sangramentos intra-articulares (hemartroses), hemorragias musculares ou em outros tecidos ou cavidades.
- As hemartroses afetam mais frequentemente as articulações do joelho, tornozelo, cotovelo, ombro e coxofemoral.
- episódios hemorrágicos podem surgir espontaneamente ou após traumas e variam de acordo com a atividade residual coagulante do fator VIII ou fator IX, que determina a classificação da gravidade da hemofilia.
Diagnostico:
- diagnóstico de hemofilia deve ser pensado sempre que há história de sangramento fácil após pequenos traumas, ou espontâneo, podendo ser hematomas subcutâneos nos primeiros anos de vida, ou sangramento muscular e/ou articular em meninos acima de dois anos, ou mesmo com história de sangramento excessivo após procedimentos cirúrgicos ou extração dentária.
- importante lembrar que embora a história familiar esteja frequentemente presente, em até 30% dos casos pode não haver antecedente familiar de hemofilia.
- O coagulograma com alargamento do tempo de tromboplastina parcialmente ativada (TTPa) e tempo de protrombina (TP) normal é observado na grande maioria das vezes, com exceção de alguns casos de hemofilia leve, onde o TTPa permanece normal.
- diagnóstico laboratorial das hemofilias A e B consiste na realização dos testes: TTPA (teste de triagem), determinação de FVIII: C e/ou FIX: C, pesquisa e quantificação de inibidor.
Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPA):
- consiste na recalcificação do plasma na presença de grande quantidade de fosfolipídio e de um ativa dor do sistema de contato.
- é um teste de triagem universalmen te aceito para identificar anomalias no sistema intrínseco da coagulação, e, portanto, para o diagnóstico das hemofilias A e B.
Determinaçãoda atividade coagulante dos fatores VIII e IX:
- A determinação dos níveis de FVIII: C ou FIX: C é fundamental para o diagnóstico das hemofilias. 
- A determinação dos níveis permite a classificação de gravidade das hemofilias, que orientará o acompanhamento e tratamento.
- Para a determinação do FVIII:C há atualmente dois métodos disponíveis: (1) o método de um estágio, conhecido como coagulométrico e (2) ó método de dois estágios, substituído pelo método cromogênico. Para o FIX: C encontrase disponível apenas o método (1).
- O método cromogênico é o mais recomendado para o diagnóstico de hemofilia devido a sua melhor reprodutibilidade quanto ao limite inferior da curva. Este método não depende de substrato deficiente de fator, eliminado, assim, possíveis interferências de fator VIII residual. Além disso, o teste não é influenciado pela presença de anticoagulante lúpico e pode ser utilizado para distinguir entre inibidor de fator VIII e anticoagulante lúpico em pacientes com deficiência de fator VIII adquirido. Por último, o teste não sofre influência de reagentes específicos do método coagulométrico, tal como o TTPA.
- diagnóstico confirmatório é realizado por meio da dosagem da atividade coagulante do fator VIII (hemofilia A) ou fator IX (hemofilia B).
Diagnósticos diferenciais:
- deve ser lembrado outras doenças hemorrágicas, como a doença de von Willebrand, importante diagnóstico diferencial para hemofilia A.
- É importante lembrar que existem situações em que há deficiências combinadas de fatores.
- pode ocorrer deficiência combinada de fator VIII e fator V (TTPa e TP alargados com diminuição da atividade de fator VIII e fator V), além da deficiência combinada dos fatores dependentes da vitamina K (fatores II, VII, IX, X, proteína C e proteína S).
Tratamento:
- tratamento das hemofilias tem como principal pilar a reposição do fator da coagulação deficiente (fator VIII na hemofilia A ou fator IX na hemofilia B).
Hemofilia A:
- episódios de sangramento são tratados com reposição de fator VIII.
- sangramento espontâneo em geral é controlado se o nível de fator VIII do paciente for aumentado em 30 a 50% do valor normal.
- para grande cirurgia, sangramento pós-traumático serio ou quando a hemorragia ocorre em local perigoso, o fator VIII deve ser elevado a 100% e quando cessar o sangramento, mantido acima de 50% até a cicatrização.
- infusão do fator VIII produz um aumento plasmático de 2U/dL por unidade infundida por kg de pelo. 
- Onde: ∆ = % de fator a ser elevado.
- Observações: 
1. O ∆ depende da gravidade do quadro clínico. Assim, verificar a tabela 7 para adequação da necessidade. 
2. Quando o paciente tiver hemofilia leve, o ∆ deve ser calculado como: % de fator a ser elevado - % de fator circulante (basal). 
3. Lembrar que a vida média do F VIII é de 8 a 12 horas, em condições fisiológicas.
5. O consumo do F VIII é maior quando há infecção ou sangramento ativo.
- Desmopressina é uma meio alternativo de aumentar o nível plasmático de fator VIII em hemofílicos menos severos.
Utilizado no tratamento das intercorrências hemorrágicas em indivíduos com hemofilia A leve e doença de von Willebrand.
Aumento dos níveis plasmáticos do fator VIII liberado dos reservatórios da parede vascular.
Após adm IV desse fármaco há aumento, após 30 a 60 min de 2 a 4x do fator VIII do próprio paciente, por sua liberação das células endoteliais.
A dose para uso intravenoso e subcutâneo recomendada é de 0,2 mg/kg a 0,4 mg/kg de peso.
Pode também ser adm por via SC ou nasal, usada para tratamento imediato da hemofilia leve após traumatismo acidental ou hemorragia.
Tem ação diurética e deve ser evitada em idoso.
- Tratamento profilático: 
Consiste no uso regular de concentrados de fator de coagulação a fim de manter os níveis de fator suficientemente elevados, mesmo na ausência de hemorragias, para prevenir os episódios de sangramentos.
Hemofilia B:
- episódios de sangramento são tratados com concentrado de fator IX altamente purificados.
- A vida-média do fator IX é de 18 a 24 horas.
DOENÇA DE VON WILLEBAND:
- distúrbio hemorrágico resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do fator von Willebrand (FVW).
- pode ser adquirida, sendo esta forma rara, secundária a doenças malignas (principalmente doenças linfo e mieloproliferativas) e doenças auto-imunes, entre outras. Mais comumente, a DVW é uma doença genética, congênita, transmitida como caráter autossômico, resultante de mutações no gene que codifica o FVW.
- FvW é uma proteína de adesão, sintetizado pelas células endoteliais e megacariócitos. Está presente no plasma, subendotélio e nos grânulos α das plaquetas.
- O FVW tem duas funções principais: 
ligar-se ao colágeno presente no subendotélio e nas plaquetas, promovendo a formação do tampão plaquetário no local da lesão endotelial;
ligar e transportar o fator VIII (FVIII), protegendo-o da degradação proteolítica no plasma.
- A concentração plasmática do FVW é influenciada por fatores genéticos e ambientais:
Fatores Genéticos:
- níveis plasmáticos do FVW variam de acordo com o grupo sangüíneo ABO, sendo que indivíduos do grupo O apresentam valores inferiores em relação aos dos grupos não-O
Fatores Ambientais:
- concentrações plasmáticas do FVW variam de acordo com a idade.
- recém-nascidos apresentam níveis mais elevados, e somente atingem os valores observados nos adultos ao redor dos 6 meses de idade.
CLASSIFICAÇÃO DA DOENÇA DE VON WILLEBRAND:
Tipo 1:
- defeitos antigênicos ou quantitativos (redução da produção de um FVW normal)
- apresenta um defeito quantitativo parcial.
- deficiência do FVW (FVW:Ag) é de leve a moderada, com redução de todos os multímeros, que apresentam, entretanto, função preservada.
- podem apresentar sangramento de intensidade leve a moderada
- tipos de mutação são variáveis, encontrando-se espalhadas por todo o gene.
- Tanto o FVW:Ag como o FVIII:C encontram-se proporcionalmente reduzidos, apresentando valores plasmáticos que oscilam entre 5–30 UI/dL
- corresponde a 60-80% dos casos da DVW, sendo transmitido como traço autossômico dominante, com penetrância variável.
Tipo 2:
- defeito funcional ou qualitativo (síntese de FVW anormal).
- transmitido como traço autossômico dominante ou recessivo e, de acordo com o sítio funcional onde se encontra a anormalidade, é subdividido nos subtipos 2A, 2B, 2M e 2N.
- corresponde a 10-30% dos casos de DVW.
- 2A: apresenta redução da função dependente de plaquetas, associada à ausência dos multímeros intermediários e de alto peso molecular; 
- 2B: se apresenta com maior afinidade pela GPIb plaquetária e ausência dos multímeros de alto peso molecular;
- 2M: se apresenta com redução da função dependente de plaquetas não devido a ausência de multímero de alto peso molecular;
- 2N: (ou Normandy) que se apresenta com menor afinidade do FvW pelo fator VIII.
Tipo 3:
- forma menos freqüente da DVW, correspondendo a 1-5% dos casos da doença.
- transmissão é autossômica recessiva, decorrente de mutação em estado homozigótico ou heterozigótico composto.
- caracterizada por níveis plasmáticos e plaquetários indetectáveis do FvW, o que ocasiona manifestações hemorrágicas graves.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO:
- baseia-se na presença de três condições:
história pessoal de sangramentos cutâneos e mucosos;
história familiar de manifestações hemorrágicas;
exames laboratoriais que demonstrem um defeito quantitativo e/ou qualitativo do FVW.
 - manifestações hemorrágicas típicas da DVW são: equimoses aos menores traumatismos, epistaxe, gengivorragia e, no sexo feminino, menorragia.
- Em crianças, os sintomas mais comuns são equimoses e epistaxe.
- eventos hemorrágicos que podem sugerir a presença da DVW são:
epistaxe prolongada sem história de trauma prévio, que não cessa após 20 minutos com compressão local ou que leva à anemia ou que requer transfusão sangüínea.
sangramentos cutâneos ou equimoses que surgem após traumatismo mínimoou mesmo sem trauma aparente
sangramento prolongado em ferimentos cortantes, com duração igual ou superior a 15 minutos
sangramento oral, como gengivorragia, ou após erupção dentária ou ferimentos cortantes em lábios ou língua, que necessitam de tratamento médico ou que recorre nos sete dias subsequentes
hemorragia gastrointestinal
sangramento prolongado ou recorrente após exodontia ou cirurgia
menorragia não associada a problemas uterinos
sangramento prolongado de outras superfícies cutâneas ou mucosas, que requeira tratamento médico.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:
- podem ser subdivididos em:
Testes de triagem:
- Tempo de sangramento (TS)
avalia a função hemostática das plaquetas, vasos e FvW. 
O TS se refere ao tempo de duração do sangramento de uma pequena incisão provocada com o auxílio de uma lanceta.
TS prolongado reflete as alterações quantitativas e/ou qualitativas das plaquetas, vasos e do FvW
- Contagem de plaquetas
auxilia no diagnóstico de plaquetopenia que pode ocorrer na DvW do subtipo 2B.
- Tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA)
utilizado como teste de triagem na DvW por ser sensível a diminuição do fator VIII
Testes confirmatórios:
- Determinação do fator VIII
realizada pelo método coagulométrico de um estágio baseado na geração de trombina induzida por adição de cefalina ativada.
Na DvW tipo 3, os níveis plasmáticos do fator VIII são de 1% a 5% devido a grande redução ou ausência da sua proteína transportadora. 
Já na DvW tipo1, os níveis de fator VIII são ligeiramente mais elevados em relação ao FvW:Ag, podendo ser normais. 
No tipo 2 (exceto o tipo 2N com fator VIII:C diminuído), os níveis de fator VIII:C são duas a três vezes maior que a atividade do FvW
- Determinação plasmática do FvW antígeno (FvW:Ag) 
Na DvW tipo 1 o nível plasmático do FvW:Ag pode estar leve ou moderadamente reduzido;
no tipo 3 é indetectável ou muito baixo (< 1%).
nos subtipos 2A, 2B e 2M os níveis são levemente reduzidos. 
No subtipo 2N, o FvW:Ag pode estar normal.
- Determinação da atividade do FvW (FvW:RCo) 
- Ligação do FvW ao Colágeno (FvW:CB)
Testes especiais:
- Agregação plaquetária induzida pela ristocetina (RIPA) 
A agregação plaquetária dos pacientes que apresentam 30% de agregação com concentrações acima de 1.2 mg/ml são consideradas hipoaglutinantes (a maioria dos tipos e sub tipos da doença). 
Já os que apresentam 30% de agregação com concentrações abaixo de 0.7 mg/ml são consideradas hipe raglutinantes (subtipo 2B e pseudo DvW).
- Capacidade de ligação ao FVIII (FvW:FVIIIB) 
realizada por métodos imu nológico e cromogênico
Os pacientes com DvW 2N apresentam níveis normais de FvW:Ag e FvW:RCo e estrutura multimérica normal, porém baixos níveis de fator VIII:C
- Análise multimérica do FvW
padrão multimérico é avaliado através de eletroforese utilizando gel de agarose de 1% a 3% na presença de sulfato de dodecil sódico.
Tipo 1 – presença de todos os pesos moleculares, porém com quantidades reduzidas 
Tipo 2 – ausência dos multímeros de alto peso molecular, exceto no subtipo 2M, que apresenta padrão multimérico normal 
Tipo 3 – ausência ou redução significativa de todos os pesos moleculares
- Os exames com maior utilidade para o diagnóstico da DVW são: o estudo funcional do FVW por meio da sua atividade de co-fator de ristocetina (FVW:RCo), o teste imunológico para o FVW (FVW: Ag) e o teste que avalia a função do FVIII (FVIII:C).
TRATAMENTO:
- tem por objetivo elevar as concentrações plasmáticas da proteína deficiente quando da ocorrência de manifestações hemorrágicas ou antes da realização de procedimentos invasivos.
- procura-se corrigir as duas anormalidades hemostáticas:
a adesão e a agregação plaquetárias, que necessitam dos multímeros de peso molecular mais elevado
os baixos níveis do FVIII, que requerem o FVW como proteína transportadora.
- Medidas Locais:
a compressão local prolongada (5-10 minutos) de lesões menores pode ser útil e ter poder hemostático.
selante de fibrina pode ser utilizado em procedimentos cirúrgicos, principalmente na cavidade oral.
Bochechos com agentes antifibrinolíticos podem ser também utilizados em procedimentos odontológicos.
- Desmopressina:
produz aumento das concentrações plasmáticas do FVIII e FVW autólogos, geralmente sem provocar importantes efeitos colaterais quando empregada em indivíduos normais ou pacientes com hemofilia.
Admite-se que a desmopressina eleve os níveis do FVW plasmá- tico por meio da indução da secreção do conteúdo dos grânulos de estoque da célula endotelial
pode ser administrada por vias subcutânea, intravenosa ou intranasal. 
- A dose recomendada para uso intravenoso, em infusão lenta de 30 minutos, é de 0,3µg/kg, diluída em 50-100ml de solução salina. 
A dose recomendada para uso subcutâneo é a mesma (0,3µg/kg), porém empregando-se a apresentação da desmopressina de alta concentração (15-20mcg/ampola). 
Para aplicação intranasal, a dose recomendada é de 300µg para adultos e de 150µg para crianças.
Após 30 a 60 minutos da administração da desmopressina (intravenosa, subcutânea ou intranasal), as concentrações plasmáticas do FVIII e do FVW aumentam de três a cinco vezes em relação aos valores basais.
- Tratamento de Reposição com Concentrado de Fator:
está indicada aos pacientes que NÃO respondem à desmopressina ou quando as concentrações alcançadas após o uso dessa droga são inadequadas para a situação em questão.
emprego de concentrados comerciais contendo grandes concentrações de FVIII e de FVW permite a obtenção de níveis plasmáticos elevados desses fatores após sua administração.
- Drogas Auxiliares:
drogas antifibrinolíticas retardam a lise dos coágulos por saturar os sítios ligantes de fibrina presentes no plasminogênio.
- impedem a ligação do plasminogênio à fibrina, tornando-o não-disponível no coágulo formado.
- O ácido Epsilon Amino CApróico (EACA, 50mg/kg/dose, quatro vezes ao dia, V.O.) e o ácido tranexâmico (15-20mg/kg/dose, três vezes ao dia., V.O.) são os antifibrinolíticos mais freqüentemente empregados.
- bastante eficazes para controlar sangramento na mucosa oral, epistaxes, menorragias e após extração dentária. Podem ser utilizados como tratamento único, em sangramentos de menor gravidade nestes locais, ou associados à desmopressina ou ao concentrado de fator, para sangramentos mais graves em pré e pós-operatório.
As associações estrógeno-progesterona elevam os níveis plasmá- ticos de FVW, mas com padrão de resposta variável e não-previsí- vel, não sendo empregados com finalidade terapêutica. Porém, são úteis ao reduzir a intensidade das menorragias em mulheres com DVW.
- Tratamento Durante Gravidez e Parto:
A partir da décima semana de gravidez, os níveis de FVIII e FVW aumentam espontaneamente na DVW tipos 1 e 2, podendo atingir níveis normais. 
Pacientes grávidas com DVW tipos 1 e 2 devem, então, ser monitoradas por meio da dosagem de FVIII:C nos dias que antecedem o parto e até duas semanas após, devido à rápida queda dos níveis de FVIII e FVW neste período com risco de hemorragias. 
O risco de sangramento é pequeno se os níveis de FVIII:C são superiores a 40UI/dl. 
Quando os níveis são inferiores a 20 UI/dl e a paciente é responsiva à desmopressina, esta medicação pode ser administrada no momento do parto e até dois dias após, principalmente se o parto for via cesariana.
Em pacientes com DVW tipo 3, recomenda-se a infusão de concentrado de fator durante e após o parto na dose de 40UI/kg, com a finalidade de se manter o FVIII:C acima de 50% por 3-4 dias.
- Outras Recomendações:
AAS pode duplicar o TS, precipitar e/ou exarcebar uma hemorragia, NÃO devendo ser utilizado por pacientes com DVW.
maioria dos antiinflamatórios não-hormonais também deve ser evitada, salvo raras exceções.
PSEUDODOENÇA DE VON WILLEBRAND
- Também conhecida como DVW tipo plaquetário, a pseudodoença de von Willebrand NÃO é um tipo de DVW, uma vez que não há defeito na molécula do FVW. Esta condição é uma doença plaquetária, decorrente de mutação com“ganho de função” na GPIB, que aumenta sua afinidade pelos multímeros de alto peso molecular do FVW.