Farmacocinética Geral e Modelos Farmacocinéticos

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Resumo de Fármaco I
Farmacologia - Estudo dos fármacos
Farmacocinética – trata das fases de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. O que o fármaco faz com nosso organismo.
Farmacodinâmica – trata das fases após o efeito terapêutico do medicamento.
Farmacocinética 
	O medicamento que contém um fármaco possui diversas etapas até o seu efeito terapêutico. Antes dos efeitos cinéticos é fundamental que ele se desintegre, e desagregue pra dissolver, e assim começar a fase cinética. O fármaco precise ser absorvido no seu sítio de administração e distribuído pro local de ação, permeando várias barreiras.
	1 – Absorção
Passagem do fármaco através das barreiras existentes entre a administração e o sistema vascular. Os mecanismos de transporte através das membranas podem ser a favor ou contra o gradiente de concentração.
	A taxa de transporte que utiliza proteínas (contra o gradiente de concentração) em um momento específico satura e atinge um nível de saturação que se mantém constante diferente da difusão passiva que ocorre continuamente.
O mecanismo de transporte mais utilizado é o passivo que requer do fármaco uma liposolubilidade para difundir por membranas.
A velocidade de transporte da membrana é proporcional à superfície de absorção e ao gradiente de concentração porém a espessura da membrana é inversamente proporcional a velocidade ou seja. Quanto maior a área maior será a absorção diferente da espessura da membrana que quanto maior menor será a velocidade de difusão.
V = K (A (C1xC2)) / d
Segue abaixo de fatores que influenciam a absorção:
-Propriedades do fármacos
- Fatores fisiológicos
- Fatores do paciente
PROPRIEDADES DOS FÁRMACOS
- Formas farmacêutica e propriedades Físico-Químicas;
A forma está diretamente associada com a dissolução e a absorção do fármaco. O pH também pode afetar a absorção.
- Tamanho
Tamanho influencia na passagem pela membrana ainda por conta do transporte de proteínas ou canais iônicos.
- Lipossolubilidade
Fator que promove a passagem pela membrana visto que quando mais lipossolúvel, mais fácil será feito o transporte.
- Ionização
Fármacos que formam ácidos e bases sendo o ácido não-ionizado e base ionizada vão oferecer melhor transporte através das membranas.
Em sua maioria possuem aminas que atuam como bases, além de aminas quaternárias que estão constantemente polarizadas
Partição do pH e sequestro iônico – a diferença de pH entre os compartimentos promove a absorção e a captação do fármaco pela região que estiver ionizado.
FATORES FISIOLÓGICOS
- Área de Superfície – Quanto maior a superfície melhor será a absorção do fármaco.
- Esvaziamento Gástrico – Fármaco podem interagir e alterar a motilidade gástrica modificando a absorção.
-Transportadores dos Enterócitos – o intestino expressa diversos transportadores. Um dos principais é a Glicoproteína P (transporte de efluxo) e BCPR (proteína de resistência à fármacos) estão associados a resistência de antineoplásicos no tratamento do câncer.
Glicoproteína P – realiza o transporte do interior do enterócito pra luz.
Fluxo Sanguíneo – alterações no aporte sanguíneo afetam diretamente a absorção
Efeito de 1ª passagem – ao ser absorvido no intestino o fármaco entra na circulação e cai no sistema porta-hepático e segue para o fígado onde será metabolizado. Esta metabolização responsável por degradação de parte do fármaco é denominada efeito de 1ª passagem.
FATORES RELACIONADOS AO PACIENTE
Alterações fisiológicas no paciente causam mudanças na absorção como alterações por idade, sexo, obesidade, doenças e uso de medicamentos.
Vias de Administração
São classificadas em enteral são absorvidas no TGI já nas vias parenterais não entram em contato com o TGI.
Via Oral -Via Enteral Direta pouco invasiva pra administrar. Apresenta paladar agradável principalmente para crianças e idosos. Na administração não querer profissional treinado porém algumas condições fisiológicas como vômito e diarreia limitam sua administração. 
Lipinski (REGRA) indica 5 parâmetros que classificam um fármaco como um bom candidato pra administração via oral.
Via Sublingual – Via de ação rápida pois a irrigação sublingual é grande e não causa efeito de primeira passagem. Apenas medicamentos hidrossolúveis e não irritáveis pode ser administrados devem ser palatáveis.
Via Retal – Rápida absorção, e vantajoso em algumas condições fisiológica e apresenta efeito parcial de 1ª passagem.
Intramuscular – administrada em local vascularizado e segue direto pra circulação podendo ser administrado (soluções aquosas – rápida absorção) e (solução oleosas – absorção lentamente) até 5mL de solução e podendo até ser em emulsão e suspensão.
Subcutânea – Administrada na derme, apresenta absorção lenta e gradual de até 2 mL. Pode causar irritação e/ou lesão.
Transdérmica – Aplicada através da derme e deve ultrapassar o extrato córneo do epitélio. Utiliza normalmente a forma farmacêutica de gel ou adesivo. Requer lipossolubilidade para ultrapassar a derme e causar o efeito terapêutico. Requer uma dose maior para ser absorvido pra causar um efeito terapêutico sistêmico.
Dermatológico – causa efeito local na derme administrado como gel, creme, óleo e etc. Não pode entrar em contato com a circulação porém se for fluído cobre uma região maior.
Inalatório – Via composta da mucosa nasal até os pulmões. Não sofre efeito de 1ª passagem sendo utilizado por nebulização ou pó nasal. Muito utilizada para anestesia em gâs de uso sistêmico. Requer a aparelhagem para dispersar o fármaco de forma inalatória.
Nasal – Uso externo de forma tópica nas narinas de ação rápida e com efeito terapêutico local.
Biodisponibilidade e Bioequivalência
	Biodisponibilidade é a fração do fármaco inalterado que alcança a circulação sistêmica. Indica também a velocidade e a extensão com que o fármaco atinge a circulação. Na via intravenosa a biodisponibilidade é total pois é administrado de forma direta.
Dois parâmetros avaliam a biodisponibilidade:
MAGNITUDE – fração que alcança a circulação ( relação entre a concentração administrada e o tempo – denominada Área sobre a Curva)
VELOCIDADE – tempo em que o mesmo foi absorvido e atinge a circulação sistêmica
Área sobre a Curva – mostra o tempo progressivamente em que a concentração plasmática atinge a circulação sistêmica.
A área sobre a curva relaciona a magnitude e com a regra pra cálculo da área do trapézio e possível realizar uma estimativa da mesma dispensando o cálculo da integral para encontrar a área.
A Biodisponibilidade pode ser afetar por:
- Característica do fármaco (via de administração)
- Formulação (características do composto)
- Processo de fabricação (processos de fabricação)
- Forma farmacêutica 
- Via de administração
O Cálculo da Biodisponibilidade pode ser feito de duas formas:
ABSOLUTA – o mesmo fármaco e a mesma dose são administrados em vias diferentes para efeitos comparativos (usa-se a área sobre a curva para comparação) Fabs= (AUCEXTRAVASCULAR/AUCINTRAVENOSA)
RELATIVA – usa um fármaco de referência e o fármaco inovador (mesma dose e mesma via). Frel=(AUCTESTE/AUCREFERÊNCIA)
Quando a Frel =1 indica que a área sobre a curva são iguais em magnitude e os fármacos testados bioequivalentes.
Estudos de biodisponibilidade são utilizados para:
- medicamentos novos;
- novas formulações;
- estudos de liberação modificada comparados aos de imediata;
- medicamentos com vários fármacos;
- mudanças em alguma etapa;
- mudança na posologia;
- avaliação da bioequivalência de fármacos;
	Bioequivalência é quando fármacos de mesma forma farmacêutica apresentam equivalência terapêutica respeitando um intervalo de confiança de 80 à 125% sendo os parâmetros considerados a área sobre a curva e a concentração máxima. Pode-se aplicar a biodisponibilidade pra disponibilizar um medicamento inovador com o cálculo da biodisponibilidade absoluta, para disponibilizar um medicamento similar a biodisponibilidade relativa e um
medicamento genérico a bioequivalência.
Medicamento de Referência – medicamento comercializado há bastante tempo em que outros medicamentos procuram ser intercambiáveis. Possui eficácia comprovada.
Medicamento Similar - difere do medicamento de referência em componentes excipientes, veículo e etc, possui bioequivalência mas não pode ser intercambiável.
Medicamento genérico – Medicamento igual ou comparável ao medicamento de referência, sendo bioequivalente e intercambiável. 
	As formas com maior potencial para problemas de bioequivalência estão associados à via oral por exigirem dissolução, já fármacos de administração intravenosa tem isenção de bioequivalência por já estarem dissolvidos e na circulação sistêmica.
	2 – Distribuição
Associado diretamente a circulação sistêmica, é o processo reversível que distribui o fármaco para os tecidos e acontece até que as concentrações de fármaco no sangue e nos tecidos alcancem um equilíbrio.
	Ocorre mais facilmente nos capilares por terem parede mais fina, menor velocidade do sangue e uma maior área de superfície.
Fatores que afetam a distribuição:
- perfusão/fluxo: Tecidos mais perfundidos vão receber uma maior concentração de fármaco precocemente e depois entrar em equilíbrio.
- ligação à proteínas plasmáticas: Proteínas transportadoras como Albumina e Glicoproteína α1-ácida se ligam aos componentes que estão no plasma. Componentes ácidos se ligam a albumina enquanto componentes básicos se associam a Glp – α1ácida. Essas ligações são desfeitas conforme o gradiente de concentração vai alterando e a fração de fármaco livre vai diminuindo. A ligação envolve a afinidade entre fármaco-proteína, competição do fármaco, competição da proteína e competição entre ligantes.
- ligação tecidual: afinidade de um fármaco por um tecido vai limitar sua distribuição. A cloroquina tem afinidade por melanina da retina causando por um efeito cumulativo dificuldade ao enxergar.
- permeabilidade capilar: os vasos possuem diferenças entre sua permeabilidade onde capilares sinusoides serão mais eficientes em distribuir quando comparados à capilares fenestrados.
- barreira hematoencefálica: associação de junções celulares do tipo tight, redução dos poros mediadas por astrócitos e transportadores específicos constituem a barreira hematoencefálica e filtram a passagem de substâncias pro encéfalo.
- barreira transplacentária: impedem também que uma grande gama de substâncias alcancem o feto.
	3 – Metabolização
Processo de conversão dos fármacos em metabólitos com atividade farmacológica ou tóxica. Nas administrações Orais o fármaco absorvido é metabolizado pelo fígado primeiramente de forma que parte dele já é eliminado sendo denominado como efeito de 1ª passagem. Fármacos lipofílicos são metabolizados mas não excretados diferente dos hidrofílicos.
Os processos de metabolismo se dividem em Fase 1 e Fase 2:
Fase 1 – Reações de hidrólise ou Redução-oxidação que funcionaliza, o fármaco tornando ele ativo, inativo ou tóxico.
Fase 2- Reações de Conjugação que tornam o fármaco mais hidrofílico
Fase 1 – Os metabólitos gerados são maiores sendo realizados pela enzima do Citocromo P450 encontrado no Retículo do Hepatócito sendo uma família de 50 proteínas. São denominadas assim pois o Carbono dessa proteína absorve à 450 nm. Atua em associação com a NADPH responsável por transferir os elétrons para a CYP450.
Nomenclatura
(NOME CYP + Número da Família + Letra Capital Subfamília + Numero do Gene que Codifica)
Grande maioria dos fármacos usualmente são metabolizados por CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP2C e etc. Estas reações ocorrem normalmente em C, O e S.
Fase 2 – Fazem a conjugação do metabólito à um composto endógeno geralmente tornando mais hidrossolúvel e diminuindo sua atividade podendo ocorrer efeitos adversos quando o metabólito for tóxico. As reações são glicuronidação, sulfatação, acetilação,metilação e conjugação com glutationa.
A principal reação é a conjugação de metabólitos tóxicos a Glutationa.
Pró-fármaco: Substância inativa que são metabolizadas para se tornar o fármaco com uma forma terapêutica ativa. Possui absorção e distribuição melhorada, diminui reações adversas e aumentam o efeito.
Fatores que afetam a metabolização:
Existem fatores associados a genes que podem afetar o metabolismo de fármacos estudados pela farmacogenética como:
- Idade
- Sexo
- Fatores Ambientais
- Doenças
- Débito Sanguíneo Hepático
- Interações Medicamentosas que associam à indução metabólica
- Aumento da Expressão Enzimática - A indução enzimática pode acontecer por ativação de receptores nucleares e aumento da expressão enzimática. A estabilização enzimática ocorre por aumento da vida útil de uma enzima.
-Interação por co-administração de fármacos – causa redução do efeito e aumento dos metabólitos tóxicos.
Inibição metabólica – Reversível ou irreversível causado por competição induz a redução do metabolismo aumentando a atividade do fármaco, concentração, efeito tóxico e redução da ativação de pró-fármacos.
Polimorfismos são as alterações que genes podem causar e afetar o efeito terapêutico de fármacos.
Alterações genéticas acarretam alterações nos metabolizadores classificando-os em:
Lentos – diminuição ou ausência da enzima metabolizadora. Diminuição da expressão da enzima diminui a metabolização do fármaco e aumenta a concentração plasmática causando uma reação adversa e um efeito tóxico. Pró-fármacos terão menos metabólitos disponíveis para o efeito terapêutico .
Intermediários – Quando um alelo deficiente ou os dois causam redução da atividade metabólicas
Ultra-rápido – Cópias dos genes e aumento da expressão das enzimas. A rápida metabolização diminui a biodisponibilidade do fármaco no plasma impedindo que alcance o intervalo terapêutico.
	Estas alterações metabólicas alteram o efeito terapêutico e podem diminuir o intervalo ou a faixa terapêutica do fármaco. O intervalo terapêutico ou faixa é o intevalo (expresso no gráfico) em que a concentração plasmática causa o efeito terapêutico. Abaixo da faixa o fármaco não causa o efeito e acima o efeito é tóxico.
	4 – Excreção
Processo de eliminação que pode ocorrer nos pulmões, TGI mas principalmente nos rins.
RENAL
- Filtração: Fármacos ligados à proteínas ou muito grandes não serão filtrados, porém fármacos lipossolúveis serão reabsorvidos com facilidade por difusão passiva. Moléculas ionizadas terão sua excreção alterada pelo pH da urina.
- Secreção: Envolvem diversos transportadores como BCRP, Canais de Aniôns e cátions orgânicos.
- Excreção: A taxa de eliminação é o principal fator no tempo de ação. Fármacos excretados inalterados na urina são dependentes da função renal e isso pode indicar a quantidade a ser administrada para prevenir contra acumulo no plasma.
* Excreção Biliar – circulação êntero-hepática: Fármacos conjugados no fígado são secretados no intestino e metabolizado por bactérias intestinais que vão hidrolisar e serão reabsorvido, aumentando seu tempo de ação.
* Leite: Rico em gorduras distribuem fármacos lipossolúveis e podem carrear fármacos dependendo da quantidade presente no sangue materno, liposolubilidade, grau de ionização e extensão da secreção.
	Interação Droga x Nutriente
Estado Nutricional reflete no equilíbrio de nutrientes consumidos e a aquisição.
*Modificação do pH pode reduzir a dissolução do fármaco e afeta a biodisponibilidade
*O retardo do esvaziamento gástrico pode ser alterado por conta do tipo de alimentação e afetar a absorção de fármacos aumentado por mecanismos saturantes.
* Aumento da peristalse favorece a dissolução do fármaco, aumentando a absorção do mesmo e acelerando a chegada a circulação, sua metabolização e diminuindo a biodisponibilidade.
*Algumas dietas podem inibir a absorção de fármacos por competição com o sítio alvo como proteínas e L - Dopa que competem pelo mesmo sítio.
* Ligação do Fármaco com o Alimento diminuem sua absorção e afetam a biodisponibilidade
	5 - Farmacocinética
Quantitativa e Modelos Farmacocinéticos
	Um gráfico de modelo farmacocinético relaciona geralmente a concentração plasmática do fármaco pelo tempo e administração onde CmE (concentração mínima eficaz) é a concentração mínima em que se espera o efeito terapêutico e a CmT (concentração mínima tóxica) é a concentração mínima em que se percebe o efeito tóxico.
	Gráfico de distribuição ilustra na linha cheia somente o processo de distribuição enquanto que na linha pontilhada também são consideradas o metabolismo e a excreção. O tecido adiposo é pouco irrigado e atua como um reservatório para fármacos pois por ser pouco irrigado distribui lentamente o fármaco variando pouco sua concentração plasmática.
	Modelos de Compartimento
	Modelo de estudo farmacocinético que assume o corpo como um compartimento único ou de dois compartimentos.
* Modelo de 1 compartimento – modelo em que se assume um único compartimento onde o fármaco administrado e distribuído de forma instantânea, excretado e metabolizado.
O gráfico desse modelo mostra uma curva e quando faz-se a exponencial mostra um gráfico de reta decrescente cuja equação da reta é C=C0 ℮-KT
* Modelo de 2 Compartimentos – modelo adota que a administração feita no compartimento central, difunde pro compartimento periférico até que atinja o equilíbrio em ambos considerando também metabolização e excreção.
O gráfico desse modelo mostra uma reta que decai até certo ponto, mantém uma constância que vai
diminuindo mais lentamente cuja equação é C = Xe-αt + Ye-βt
Volume de distribuição (Vd)
Concentração plasmática ao qual um fármaco é distribuído inversamente da dose administrada ou o volume de líquido que o fármaco ocuparia se todo o fármaco presente estivesse no plasma.
Vd = Dose Administrada / Concentração Plasmática
Clearance (Cl)
Volume de sangue em um determinado tempo no qual o fármaco é eliminado.
Cl = Taxa de Eliminação / Concentração Plasmática
O Fluxo sanguíneo que carreia o fármaco para a extração, e a quantidade extraída é inferida pela quantidade de fármaco que leva. Ainda que o extrator consiga tirar todo o fármaco, a quantidade extraída é condicionada pelo fluxo.
	O coeficiente de extração faz referência ao manejo de renal em extrair o fármaco da circulação e o débito hepático pode influenciar quando um coeficiente é de alta extração visto que o fluxo aumenta ainda mais esse processo. Fármacos com baixo coeficiente de extração não serão afetados, a extração será progressiva mas não alterada.
K – CONSTANTE DA VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO
Determinada pela taxa de eliminação e quantidade administrada:
K = taxa de eliminação/quantidade no reservatório
Quanto maior a constante mais rápida será a eliminação
* Cinética de 1º Ordem
Processo comum em que a quantidade de fármaco metabolizado ou excretado além de ser proporcional à concentração do do fármaco.
* Cinética de 2º Ordem
Processo que ocorre saturação, e quando ocorre interrompe a metabolização e a taxa de eliminação se torna constante independente da concentração do fármaco.
Meia Vida
Tempo em que a concentração plasmática do fármaco chega a metade calculado por 
T1/2 = 0,683 x Vd
 	 Cl
+ Vd - + Meia Vida		+ Cl - - Meia Vida
- Vd - - Meia Vida - Cl - + Meia Vida
Fração de Doses Remanescentes – Após 7 meias vidas o fármaco está em um concentração pequena e incapaz de causar efeito terapêutico como se já estivesse eliminado. Calculado por ½n (n é o número de meia vida desejado).
De forma que o Clearance pode ser calculado por Cl = Dose
							 ASC	
Concentração Alvo e Esquema Terapêutico
	Concentração Alvo é desejada para alcançar o efeito terapêutico e o esquema terapêutico é a utilização da concentração alvo para elaborar o tratamento. Para obtenção de um efeito terapêutico duradouro utiliza-se um esquema de doses repetidas.
Este esquema permite que a concentração plasmática do fármaco oscile formando um gráfico com formato dente de serrote. O fármaco administrado sempre deixa uma concentração residual e na próxima administração esse efeito vai criando a linha em forma de serrote. 
	Essa linha vai crescendo gradualmente até que atinge um platô no qual se deseja que esteja inserido na faixa terapêutica. Em 7 meias vidas o fármaco pode ser eliminado e em 7 meia vidas é necessário para alcançar esse efeito terapêutico.
No equilíbrio a quantidade absorvida é a mesma quantidade eliminada e a concentração pode ser calculada por Css = D x F / T x Cl.
	Na infusão intravenosa não é necessário considerar o intervalo das doses mas apenas manter a concentração de forma contínua, porém na via oral ao qual é dada de forma intermitente os intervalos devem ser considerados.
Dose de Man Intermt. = ADM x Intervalo / F
Taxa de Adm = Cl x [C] alvo
	O uso de fármacos associados devem ser estudads pois podem ocorrer interações causando um aumento da concentração por inibição do metabolismo ou redução da concentração por indução do metabolismo afetando assim o tratamento do indivíduo.
Dose de Ataque – dose utilizada para alcançar a concentração alvo rapidamente
Dose = Vd x Cp / F
Seminário 1 - Alterações Farmacocinéticas na Gravidez
*Enzimas do Citocromo P450 e algumas outras enzimas como Glicurosiltransferase mudam sua atividade durante a gestação, modificando a farmacocinética dos fármacos.
*Transportadores ativos presentes nos rins tem sua expressão aumentada e podem alterar a secreção e depuração do fármaco
* As proteínas plasmáticas estão em concentração menor no sangue e isso aumenta a fração de fármaco livre, aumentando o seu volume de distribuição o que pode gerar um efeito tóxico.
*A passagem de fármacos da circulação pro feto é realizada livremente pois há um contato íntimo entre o sangue materno pela circulação placentária e por isso o uso de medicamentos no período deve ser avaliado.
* Presentes na membrana existem alguns transportadores de efluxo que realizam o transporte de substâncias com BCRP, OCT3 e Glicoprotéina P que levam substâncias do meio interno pro meio externo oferecendo uma proteção.
Seminário 2 – Alterações Farmacocinéticas em populações Pediátricas
*A população pediátrica requer uma atenção maior por apresentarem limitações no manejo da farmacocinética por conta de uma fisiologia diferenciada como pH estomacal alto, alterando a absorção intestinal e etc.
*Neonatos possuem um percentual maior de água do que comparados aos adultos, e um menor percentual de gorduras, e por isso fármacos hidrosolúveis tendem a ter maior volume de distribuição e à ficarem mais retidos também pela atividade renal em desenvolvimento.
*Quanto ao metabolismo tem expressões diferentes nas primeiras fases de vida quando comparados aos adultos e isso altera a biodisponibilidade dos fármacos.
A CYP1A2 é responsável por metabolizar 25% dos fármacos e nessa população está com baixa expressão por conta do desenvolvimento do sistema hepático e ausência das reações de fase 1 e 2 aumentam o tempo de fármacos na circulação gerando efeitos tóxicos.
Seminário 3 – Alteração Farmacocinéticas em Pacientes Críticos
A mudança de condição saúde e doença pode modificar processos fisiológicos no caso de internações, agravos e choques e traumas. Estas alterações afetam diretamente a farmacocinética dos fármacos.
*anormalidade de Perfusão – alterações na perfusão dos tecidos vai afetar a distribuição dos fármacos e pode ser causado por formação de coágulos ou trombos no caso de acidente hemorrágico e etc.
*atrofia intestinal - o uso de alimentação parenteral recorrente em centrais de tratamento intensivo, acarreta numa menor atividade do trato gastrointestinal levando a atrofia dos músculos lisos desse sistema. Essa atrofia diminui a motilidade o que vai afetar o processo de absorção de fármacos levando a uma menor biodisponibilidade.
*Disfunção da Motilidade – a ausência de trânsito no trato diminui os estímulos para peristalse diminuindo a motilidade intestinal, isso faz com que fármacos fiquem por mais tempo no intestino aumentando
a absorção, e sua biodisponibilidade. Tanto na atrofia intestinal e disfunção da motilidade deve se verificar o ajuste da dose de administração para que a concentração esteja na faixa terapêutica. No caso para atrofia pode se aumentar a dose visto que pode prejudicar a dissolução do fármaco e a sua absorção diminuindo a biodisponibilidade, enquanto a redução da motilidade vai aumentar a absorção e aumentar a biodisponibilidade do fármaco exigindo uma dose menor.
*Incompatibilidade Física – discrepâncias entre o fármaco e o estado fisiológico como pH visto que todo o farmáco tem um pKa e isso requer um pH para que o mesmo possa atuar. Conforme a condição do paciente o pH pode ser alterado e isso afetar a dissolução do fármaco por consequência a sua absorção.