Farmacocinética quantitativa e modelos farmacocinéticos - Farmacologia

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FARMACOCINÉTICA 
QUANTITATIVA E 
MODELOS 
FARMACOCINÉTICOS 
Curva concentração plasmática por tempo 
 
 Pensando-se na curva concentração plasmática por tempo de um fármaco, tem-se 
que avaliar qual concentração é obtida a partir da concentração daquela determinada 
dose e se essa concentração obtida está dentro da janela terapêutica, ou seja, está 
acima da concentração mínima eficaz para que a resposta ocorra, mas está abaixo da 
concentração mínima tóxica. Então, um esquema terapêutico para um determinado 
fármaco é definido de forma que a sua concentração plasmática média fique dentro 
da janela terapêutica. 
 O efeito observado é proporcional à concentração plasmática do fármaco. 
 Observando o gráfico que mostra a 
concentração plasmática da aminofilina em função 
do tempo, pode-se ver que as curvas são distintas, 
pois na via intravenosa não se tem o processo de 
absorção. 
 
 
 
 
 
 
 
Modelo 1 de compartimento ou 
monocompartimental 
 
 Para que todos esses aspectos farmacocinéticos que são observados após a 
administração do fármaco sejam melhor compreendidos, tem-se vários modelos 
matemáticos que visam determinar os vários aspectos farmacocinéticos resultantes da 
administração de um fármaco. 
 Na primeira figura, tem-se a dose sendo administrada por via oral, sendo absorvido a 
partir do local de administração e o fármaco chega a circulação, ou tem-se a 
administração intravenosa onde o fármaco é administrado direto na circulação. Nesse 
modelo de 1 compartimento, se presume que o fármaco é absorvido e distribuído de 
forma instantâneo e homogêneo por todo o organismo. Dessa forma, é como se o 
organismo todo fosse compreendido dentro de um único compartimento. 
Modelo de 2 compartimentos ou 
bicompartimental 
 
 O modelo de 2 compartimentos assume que existe um compartimento central, que 
seria o sangue e os tecidos bem perfundidos, e o compartimento periférico, que seria os 
tecidos menos perfundidos. 
 Após a absorção ou administração intravenosa, ocorre um equilíbrio mais lento, para 
que haja um equilíbrio entre o compartimento central e o compartimento periférico, para 
que haja equilíbrio no processo de distribuição. Na curva da concentração em função 
do tempo, na fase inicial (de A até B) mostra o processo de distribuição (mais lenta), 
depois, com o equilíbrio da distribuição, de B até C, tem-se majoritariamente o processo 
de eliminação. 
Volume de distribuição 
 Uma vez na circulação sistêmica, a concentração plasmática de um fármaco vai 
depender do quanto ele é distribuído para os sítios extravasculares. 
 O volume aparente de distribuição de um fármaco indica a extensão da distribuição. 
É uma medida teórica e independe da dose. 
𝑉𝑑 =
𝑞𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜
𝐶𝑝
 
 Vd = volume de líquido que o fármaco ocuparia se todo o fármaco presente no corpo 
estivesse na mesma concentração encontrada no plasma. 
 Unidade: volume. 
Fatores que podem alterar o volume de distribuição 
 Ligação às proteínas plasmáticas; 
 Ligação às proteínas teciduais; 
 Lipossolubilidade; 
 Fluxo sanguíneo para os vários tecidos. 
 
 Um fármaco altamente ligado às proteínas plasmáticas vai ter uma concentração 
plasmática mais elevada, o que resulta num volume de distribuição menor. Enquanto um 
fármaco altamente distribuído terá uma concentração plasmática menor e um volume 
de distribuição maior. Lembrando que o fato de o fármaco ter afinidade pelas proteínas 
plasmáticas e se ligar a elas não significa que ele não possa ter também afinidade por 
componentes teciduais. 
Depuração (clearance) 
 Mede a eficácia do organismo na eliminação do fármaco. 
 Volume de sangue do qual o fármaco é completamente eliminado por unidade de 
tempo (ex.: mL/min). 
𝐶𝑙 = 
𝑡𝑎𝑥𝑎 𝑑𝑒 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎çã𝑜
𝐶𝑝
 
Unidade: volume/tempo. 
Cl sistêmico = Cl renal + Cl hepático + ... 
 
𝐸 =
𝐶𝑖− 𝐶𝑓
𝐶𝑖
 𝐶𝑙 = 𝐸 𝑥 𝑄 
 Pensando na depuração do fármaco, onde ele está naquele grande reservatório 
(compartimento) a uma determinada concentração, esse fármaco vai chegar em um 
órgão depurador/extrator (como o fígado) através da circulação, que apresenta esse 
fármaco a esse órgão extrator através de um fluxo sanguíneo (Q). Então o fármaco 
chega nesse órgão em uma concentração inicial (Ci), uma fração desse fármaco é 
depurada e tem-se, saindo do tecido pelo sangue venoso, uma concentração final (Cf). 
 Mesmo para um extrator perfeito (E = 1), a depuração é limitada em seu valor máximo 
pelo fluxo para o extrator (Q). 
𝑘 =
𝑡𝑎𝑥𝑎 𝑑𝑒 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎çã𝑜
𝑞𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜
= 
𝐶𝑙 𝑥 𝐶𝑝
𝑉𝑑 𝑥 𝐶𝑝
= 
𝐶𝑙
𝑉𝑑
 
 Quanto maior a constante de velocidade de eliminação (k), mais rápida é a 
eliminação do fármaco. 
Cinética de 1ª ordem 
 A maioria dos fármacos exibe uma cinética de 1ª ordem para esses processos de 
eliminação; é o processo mais comum. 
 A quantidade de fármaco metabolizada ou 
excretada em certa unidade de tempo é 
diretamente proporcional à concentração do 
fármaco na circulação sistêmica nesse exato 
momento. 
 Para que a cinética de 1ª ordem ocorra, os 
sistemas de metabolização e eliminação 
precisam ser não saturados. 
 Uma fração constante do fármaco é 
eliminada por unidade de tempo. 
Cinética de ordem zero 
 Os mecanismos de depuração se 
tornam saturados, mesmo na 
concentração terapêutica ou em 
concentrações superiores. 
 Essa cinética ocorre quando se tem 
processos saturáveis: como enzimas e 
transportadores. 
 O processo de depuração se torna 
constante quando se tem a saturação, 
por exemplo, da enzima ou 
transportador envolvido no processo. 
 Taxa independente da concentração do fármaco quando saturado. 
 Na cinética de ordem zero, os sistemas de metabolização e eliminação são saturados. 
 Uma quantidade constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo. 
 Exemplos: fenitoína e etanol. 
Gráfico mostrando a concentração 
sanguínea do álcool em função do tempo 
para varias doses. A depuração do álcool é 
constante e independe da concentração 
plasmática, isso porque a taxa de oxidação 
pelo álcool desidrogenase é saturável, 
alcança um limite. Então mesmo que a 
concentração de álcool no plasma 
aumente, somente uma quantidade será 
eliminada por determinado tempo. 
Meia vida (t1/2) 
 Tempo necessário para a concentração plasmática ou a quantidade de fármaco no 
corpo ser reduzida em 50%. 
 
𝑡1
2
=
0,693
𝑘
 𝑡1/2 =
0,693𝑉𝑑
𝐶𝑙
 
 
Fatores que afetam a meia-vida 
 Efeitos sobre o volume de distribuição 
 Envelhecimento (diminuição da massa muscular → diminuição da distribuição): 
diminuição da meia-vida. 
 Obesidade (aumento da massa adiposa → aumento da distribuição): aumento da 
meia-vida. 
 Líquido patológico (aumento da distribuição): aumento da meia-vida. 
 Efeitos sobre a depuração 
 Indução do citocromo P450 (aumento do metabolismo): diminuição da meia-vida. 
 Inibição do citocromo P450 (diminuição do metabolismo): aumento da meia-vida. 
 Insuficiência cardíaca (diminuição da depuração): aumento da meia-vida. 
 Insuficiência hepática (diminuição da depuração): aumento da meia-vida. 
 Insuficiência renal (diminuição da depuração): aumento da meia-vida. 
 Fração da dose remanescente 
 
 Entre 5 e 7 meia-vidas, tem-se uma fração remanescente muito pequena da dose que 
foi administrada inicialmente. Então é um consenso que um fármaco é completamente 
eliminado do organismo após 5 a 7 meia-vidas. Usaremos 7 meia-vidas. 
Concentração-alvo e planejamento do 
esquema terapêutico 
 
 A concentração-alvo é a concentração que produz o efeito terapêutico desejado. 
Essa concentração-alvo pode varias para um mesmo fármaco. 
 Para que possa determinar o melhor esquema terapêutico e calculara dose 
necessária para obter a concentração-alvo, tem que levar em consideração a 
depuração, o volume de distribuição, a meia-vida e a biodisponibilidade dos fármacos. 
Terapia de doses múltiplas 
 A administração de doses múltiplas é utilizada quando se deseja um efeito terapêutico 
duradouro. 
 Quando um fármaco é administrado sempre na mesma dose, com intervalos fixos 
entre as doses, a quantidade de fármaco no organismo aumentará progressivamente 
até que o platô seja alcançado no estado de equilíbrio. 
 A concentração aumenta progressivamente pois ocorre acúmulo na concentração 
plasmática, visto que sempre resta no organismo um pouco de fármaco das doses 
anteriores. 
 O acúmulo é inversamente proporcional à fração da dose perdida em cada intervalo 
de dosagem (1 – fração remanescente). 
𝑓𝑎𝑡𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑎𝑐𝑢𝑚𝑢𝑙𝑎çã𝑜 =
1
1 − 𝑓𝑟𝑎çã𝑜 𝑟𝑒𝑚𝑎𝑛𝑒𝑠𝑐𝑒𝑛𝑡𝑒
 
 Se um fármaco é administrado uma vez a cada meia vida: 
1
0,5
= 2 
 
 O tempo necessário para alcançar o equilíbrio depende da meia-vida do fármaco, 
 
Exemplos: 
 Lidocaína: t1/2 = 90 min; atinge o platô em 10,5 horas. 
 Fenobarbital: t1/2 = 120h; atinge o platô em 840 horas/35 dias. 
 Para fármacos com meia-vida entre 30 minutos e 8 horas, pode-se administrar um 
esquema terapêutico mais conveniente para o paciente, considerando a segurança do 
fármaco. Fármacos com meia-vida entre 8 e 24 horas, o intervalo entre as administrações 
pode ser igual ao tempo de meia-vida. Fármacos com meia-vida maior que 24 horas 
pode-se optar pela administração uma vez ao dia, por exemplo. Quando necessário um 
efeito mais imediato, pode ser utilizada uma dose de ataque. 
 
 Além da determinação correta do esquema terapêutico, também é preciso pensar 
em possíveis interações medicamentosas. Em azul, tem-se a curva do fármaco sem 
nenhum tipo de interação. Em rosa, tem-se uma modificação na curva quando ocorre 
uma interação de inibição enzimática, dessa forma o metabolismo é reduzido e a curva 
ultrapassa o limite da faixa terapêutica e alcança níveis tóxicos. Do mesmo jeito, quando 
se tem uma interação de indução enzimática que acelera o processo de eliminação, a 
curva não irá atingir o platô pois a eliminação é mais rápida, ficando fora da faixa 
terapêutica. 
Em equilíbrio 
 Os esquemas posológicos mantêm a concentração plasmática do fármaco no estado 
de equilíbrio, dentro da janela terapêutica. Esse estado de equilíbrio é alcançado 
quando a quantidade de fármaco absorvida (Qin) é igual a quantidade de fármaco 
eliminada (Qout). 
𝐶𝑎𝑙𝑣𝑜 =
𝐷 . 𝐹
𝑡. 𝐶𝑙
 
 Quantidade de fármaco absorvida depende de: 
 Dose administrada (D); 
 Intervalo entre as doses (t); 
 Biodisponibilidade (F). 
𝑄𝑖𝑛 =
𝑑𝑜𝑠𝑒
𝑇
. 𝐹 
 Quantidade de fármaco eliminada depende de: 
 Clearance (Cl); 
 Concentração no estado de equilíbrio (Calvo). 
𝑄𝑜𝑢𝑡 = 𝐶𝑙 . 𝐶𝑎𝑙𝑣𝑜 
 Após serem atingidas as concentrações de equilíbrio, as doses subsequentes irão repor 
a quantidade de fármaco perdida pela eliminação. 
 Através do valor de clearance, pode-se estabelecer a dose de manutenção do 
fármaco para atingir a concentração no estado de equilíbrio. Lembrando que no 
equilíbrio a taxa de administração é igual a taxa de eliminação. 
 Infusão intravenosa contínua (a linha 
pontilhada vermelha), onde a 
concentração vai subindo 
sucessivamente até atingir o platô. 
𝑑𝑜𝑠𝑒 𝑑𝑒 𝑚𝑎𝑛𝑢𝑡𝑒𝑛çã𝑜 = 𝐶𝑙 𝑥 𝐶𝑎𝑙𝑣𝑜 
 Administração oral intermitente (linhas 
dente de serrote vermerlhas), a 
concentração plasmática varia entre 
uma administração e outra. 
𝑑𝑜𝑠𝑒 𝑑𝑒 𝑚𝑎𝑛𝑢𝑡𝑒𝑛ã𝑜 = 
𝐶𝑙 𝑥 𝐶𝑎𝑙𝑣𝑜
𝐹
 𝑥 𝑖𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑎𝑙𝑜 
Dose de ataque 
 Utilizada para fármacos com meia-vida muito longa. Dessa forma, para que se 
alcance a concentração-alvo no equilíbrio é necessário um tempo muito grande, mas 
nem sempre é possível esperar esse tempo, então a dose de ataque é utilizada. 
IV: 𝑑𝑜𝑠𝑒 𝑑𝑒 𝑎𝑡𝑎𝑞𝑢𝑒 = 𝑉𝑑 𝑥 𝐶𝑎𝑙𝑣𝑜 
VE: 𝑑𝑜𝑠𝑒 𝑑𝑒 𝑎𝑡𝑎𝑞𝑢𝑒 =
𝑉𝑑 𝑥 𝐶𝑎𝑙𝑣𝑜
𝐹
 
 Como a dose de ataque é uma dose mais alta do que a administrada normalmente, 
geralmente é feita a divisão da dose em 2 a 3 doses para que o paciente não seja 
exposto a uma dose muito grande daquele fármaco de uma única vez.