Teratogênese_Farmácia N

Prévia do material em texto

17‐11‐2014
1
TeratogêneseTeratogênese
Profo. Arnon Dias Jurberg, PhD
Farmácia N
2014-2
Etapas do desenvolvimento humano
Período pré-implantação do zigoto à 
implantação (7º dia)
Período embrionário do 8º dia até o 2º mês
morfogênese e diferenciação celularmorfogênese e diferenciação celular
surgem os primórdios de órgãos
Período fetal do 3o ao 9º mês
desenvolvimento de aparelhos e sistemas
crescimento corporal
Susceptibilidade à teratogênese
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
17‐11‐2014
2
“Anomalias congênitas, ou defeitos de nascimento, são
anormalidades estruturais ou funcionais, incluindo
desordens metabólicas, que estão presentes desde o 
nascimento Anomalias congênitas são um gruponascimento. Anomalias congênitas são um grupo
diversos de desordens de origem pré-natal, que podem
ser causadas por defeitos em um único gene, desordens
cromossômicas, herança multifatorial, teratógenos
ambientais e deficiência de micronutrientes”
- defeitos cardíacos
- defeitos no tubo neural
Anomalias severas mais comuns
- síndrome de Down
Defeitos de nascimento
Malformações congênitas
Anomalias congênitas
1/33 crianças
3,2 milhões de nascimentos/ano
[~3% de todos os nascimentos/ano][ 3% de todos os nascimentos/ano]
270 mil recém-nascidos morrem nos 
primeiros 28 dias de vida/ano
[25% da mortalidade infantil]
Causas de 2,7 milhões de mortes neonatais
em 193 países em 2010
Adapted from WHO. Born too soon. The global action report on preterm birth. Geneva, World 
Health Organization, 2012
Em 40–45% das pessoas com anomalias
congênitas, a causa é desconhecida
Fatores genéticos (anormalidades cromossômicas
e genes mutantes) são responsáveis por 28%
Fatores ambientais produzem cerca de 3–4%
Combinação de fatores genéticos e ambientais
(herança multifatorial) produz cerca de 20–25%
Geminação causa 0,5–1%
17‐11‐2014
3
Gêmeos monozigóticos
Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed.
Malformações ocorrem durante a formação de 
estruturas, p.ex. durante à organogênese; podem
resultar em ausência parcial ou completa da 
estrutura
Os tipos de anomalias
malformações
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
Malformações ocorrem durante a formação de 
estruturas, p.ex. durante à organogênese; podem
resultar em ausência parcial ou completa da 
estrutura
Rupturas resultam em alterações morfológicas de 
Os tipos de anomalias
Rupturas resultam em alterações morfológicas de 
estruturas já formadas; causadas por processos
destrututivos, p.ex. acidentes vasculares e bandas 
amnióticas
fenda labial amputações
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
bandas de constrição amnióticas
são causadas por danos ao âmnio
17‐11‐2014
4
Malformações ocorrem durante a formação de 
estruturas, p.ex. durante à organogênese; podem
resultar em ausência parcial ou completa da 
estrutura
Rupturas resultam em alterações morfológicas de 
Os tipos de anomalias
Rupturas resultam em alterações morfológicas de 
estruturas já formadas; causadas por processos
destrututivos, p.ex. acidentes vasculares e bandas 
amnióticas
Deformações resultam de forças mecânicas que 
modelam uma parte do feto por longos períodos; 
podem ser reversíveis após o nascimento
pés tortos
provavelmente causado por 
oligohidrâmnio (pouco líquido amniótico)
Síndrome grupo de anomalias ocorrendo juntas, 
com uma causa específica comum
Associação aparecimento não aleatório de duas ou
mais anomalias que ocorrem juntas mais
Os tipos de anomalias
frequentemente do que sozinhas ao acaso
associação VACTERL
(Vertebral, Anal, Cardiac, TracheoEsophageal, Renal, Limb)
onfalocele
Szumska et al. (2008) In: Genes Dev
Teratogênese associada ao 
fechamento do embrião
onfalocele gastrosquise
herniação de órgãos abdominais
através do cordão umbilical
herniação de órgãos abdominais
sem a cobertura pelo peritôneo
requerem intervenção cirúrgica imediata
17‐11‐2014
5
associação VACTERL
(Vertebral, Anal, Cardiac, TracheoEsophageal, Renal, Limb)
onfalocele
membros posteriors 
menores
ausência de 
cauda
Szumska et al. (2008) In: Genes Dev
associação VACTERL
(Vertebral, Anal, Cardiac, TracheoEsophageal, Renal, Limb)
ausência de 
palato
defeito septal 
atrial
traquesôfagotimo reduzido
defeito septal 
ventricular
menor volume 
pulmonar
Szumska et al. (2008) In: Genes Dev
associação VACTERL
(Vertebral, Anal, Cardiac, TracheoEsophageal, Renal, Limb)
massa pré-sacral
Szumska et al. (2008) In: Genes Dev
agenesia renal ausência do ureter
herniação hepática 
(onfalocele)
mutações no gene PCSK5
< 1940 defeitos congênitos causados por fatores
hereditários
Fatores ambientais
o vírus atravessa a placenta e replica nos tecidos fetais
Norman Gregg
vírus da rubéola
causa morte celular, interrompe o crescimento e
prejudica a diferenciação
Talidomida
- comercializada como sedativo na Alemanha, em 1957
- tratamento contra náusea, ansiedade, insônia e gastrite
- 5.000–7.000 crianças com focomelia
focomelia
drogas também podem atravessar a placenta e
causar defeitos congênitos
17‐11‐2014
6
Os seis princípios da teratologia
1- dependente do genótipo do concepto e das interações
ambientais
2- varia com o estágio do desenvolvimento no momento
da exposição
3- agentes teratogênicos atuam de formas específicas
4- diversos fatores afetam o teratógeno (natureza, rota e 
grau de exposição, taxa de transferência placentária, etc.)
5- manifestações desviantes: a) morte, b) malformação, 
c) retardamento do crescimento, d) defeito funcional
6- aumentam em frequência e grau conforme a dose 
aumenta
Agentes infecciosos
- diversos vírus (p.ex. rubéola, citomegalovírus, herpes simplex)
- sarampo, caxumba, hepatite, poliomelite e influenza não causam
malformações, aparentemente; mas podem causar abortos
- febre e hipertermia são teratogênicas (p.ex. NTD)febre e hipertermia são teratogênicas (p.ex. NTD)
- Toxoplasmose pode causar calcificações cerebrais
Radiação ionizante
- mata as células em proliferação
- virtualmente, qualquer tipo de anomalia pode ser gerado
- agente mutagênicoagente mutagênico
Medicamentos e agentes químicos - I
- dificuldades na avaliação: 1) avaliação retrospectiva,
2) mulheres grávidas tomam diversas medicações
- talidomida ainda usada como imunomodulador
- anticonvulsionantes (p.ex. fenitoína, ácido valpróico, 
trimetadiona)
t ti i óti ti i d d- agentes anti-psicóticos e anti-ansiedade
- drogas antidepressivas (p.ex. inibidores de re-incorporação de 
serotonina, como Prozac, Paxil)
- imunossupressor micofenolato mofetil (MMF)
- anticoagulante varfarina (ou warfarina)
- agentes antihipertensivos (p.ex. inibidores de ACE)
- drogas ilícitas, como LSD, PCP, maconha e cocaína
Transtorno do espectro alcóolico fetal
- Síndrome alcóolica fetal
- Desordem alcoolica relacionada ao neurodesenvolvimento
- causa principal de incapacidade intelectual
“O achado surpreendente desse estudo foi que
crianças cujas as mães beberam moderadamente
(cerca de dois drinques/semana) experimentaram
melhor saúde mental do que aquelas cujas as mães
abstiveram-se completamente de beber ( )”abstiveram-se completamente de beber (...)
consumo excessivo (>5 doses/vez) aumenta o risco 
de defeitos congênitos, como fissuras orofarígeas
17‐11‐2014
7
Diagnóstico pré-natal
ultrassonografia
usa ondas de som de alta frequência refletidas a partir dos 
tecidos para criar imagens
amniocentese
Cariótipo
Homem ou mulher?
Síndrome de Turner
causada pela ausência de um conjunto de genes do braço 
pequeno de um cromossomo X (perdaparcial ou total)
Triploidia Síndrome de Down
17‐11‐2014
8
Análise do soro materno α-fetoproteína
www.teratology.org
- NOVO Programa
17/10 - 6a f. 18:30–19:30 T Gastrulação
24/10 - 6a f. 18:30–19:30 T Gastrulação
31/10 - 6a f. 18:30–19:30 T Neurulação
07/11 - 6a f. 18:30–19:30 T Neurulação e Fechamento do Embrião
14/11 – 6a f. 18:30–19:30 T Agentes teratogênicos e anomalias
congênitas
21/11 – 6a f. 18:30–19:30 T Recesso por feriado
28/11 – 6a f. 18:30–19:30 T Aula de revisão
05/12 – 6ª f.
12/12 – 6ª f. 
18:30–19:30
18:30–19:30
2ª avaliação [e entrega do trabalho]
2ª chamada [oral e matéria toda]
- Bibliografia recomendada
Larsen’s Human 
Embryology, 4 ed.
Moore Embriologia
Básica, 8 ed.
Langman’s Medical 
Embryology, 12 ed.
Human Embryology 
& Developmental 
Biology, 5 ed.