Sinalização Celular

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Sinalização Celular 
 
Por Luan Matos de Menezes 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Existem mecanismos de comunicação entre as células onde diversos tipos de susbstâncias 
como feromônios, citocinas, lipídios, açucares, e diversas outras moléculas biológicas específicas 
funcionam como sinalizadores. Estes por sua vez irão acoplar-se a receptores na membrana 
celular. Esses receptores irão sofrer algum tipo de conformação alostérica que por sua vez 
mudara a conformação de outra proteína no lado citosólico. Então essa proteína desencadeia 
uma cascata de eventos intrecelulares que pode resultar na super expressão de um gene por 
exemplo. Esse mecanismo é o que chamado se sinalização celular. 
Quato a origem do sinal, ele pode ser atucrino ( da célula PR apropria célula), parácrino 
(para células vizinhas) ou endócrina (sinalizadores caem na corrente sanguínea e podem afetar o 
corpo todo). 
Receptores que ativam as vias de sinalização celular são extremamente específicos a uma 
molécula ou a um grupo muito próximo de moléculas, ao passo que uma molécula sinalizadora 
pode aciona diferentes receptores dentro de um organismo. É o caso da acetilcolina que ata nos 
receptores muscarinicos e nos nicotínicos. 
É importante lembrar que a resposta máxima de uma via de sinalização não depende do 
preenchimento total dos receptores desta via. No caso da adrenalina por exemplo, ela só precisa 
estar ligada a 1% de seus receptores para gerar resposta máxima. Isso é extremamente positivo, 
pois gera uma reserva biológica de receptores disponíveis para a via. Lembrando que Kd é a 
concentração que é necessária da substância livre para que a célula tenha metade da resposta 
máxima. A sensibilidade da célula aumenta a um certo tipo de molécula sinalizadora dependendo 
da quantidade de receptores que a mesma tem. Se ela tem muitos receptores, ela terá 
consequentemente mais afinidade. 
O processo de Sinalização celular lança mão de segundos mensageiros, dentro os quais os 
mais importantes temos o AMPc, o GMPc, o Diacil glicerol, inositol trifosfato, fostidilinositídio, o 
Cálcio também é um secundo mensageiro importante. 
Existem duas grandes classificações de vias de sinalização: As que usam proteínas GTPase 
para a sua ativação e as que usam porteínas Cinase e fosfatases para sua ativação. Também 
podem ser classificadas entre as proteínas que atuarão no núcleo e as que atuarão no 
funcionamento de proteínas citoplasmáticas. 
As vias de sinalização precisam ser constantemente realizadas e reguladas. Isso ocorre 
porque algumas vias de sinalização, por exemplo, são responsáveis pelo crescimento e pela 
proliferação celular, que devem ter um número limitado. Alterações nessas vias podem justificar a 
aparição de neoplasias. 
 
 
 
Proteína G 
 
 Essa via começa pelos Receptores Acoplados de Proteína G. Esses receptores tem 7 
domínios alfa hélice e sofre regulação alostérica na curva C3 entre o domínio 5 e 6. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Já a proteína G que da nome a esta via de sinalização é uma proteína trimérica, com um 
domínio alfa, beta e gama, onde o domínio alfa é a GTPase que aciona o processo em 
conseqüência da ligação de algum receptor ao receptor de proteína G. Essa proteína G pode ser 
Gs (STIMULATÓRIA) ou Gi (INIBITÓRIA) dependendo de como a mesma irar atuar na adenilato 
ciclase como veremos adiante. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A epinefrina (adrenalina) usa de diferentes tipos de receptores em diferentes tecidos, 
podem ter ação inibitória ou não. 
A via clássica da proteína G faz com que a subunidade alfa, fosforilada, vire alfa GTP, se 
desprenda d aBeta gama e ambas podem funcionar para desencadear eventos. Neste caso a Alfa 
GTP irá ativar uma enzima de membrana especial, a Adenilato cilcase. Ao se sabe bem ainda 
quantos domínios transmembrana ela tem, pois é um número variável. O certo é que ela tem dois 
domínios catalíticos, uma porção estimulatório, que produz AMPc e uma porção inibitória que 
corta a produção de AMPc. 
 
 
 
 
 
 
 
 
O AMPc ativa uma série de proteína PKA (fosfocinase A), que podem desencadear muitos 
eventos intracelulares. O exemplo clássico é a degradação do glicogênio e regulação da 
gliconeogênese. 
 
As respostas de sinalização celular são econômica pois o sinal é eficientemente amplificado. 
Com isso, temos que um receptor é suficiente para produzir uma resposta consideravelmente 
grande dentro da célula. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A regulação da via da proteína G se da de duas maneiras. Primeira que assim que a proteína 
G se dissocia, a afinidade do GPCR na membrana pelo receptor cai bastante, forçando a sua 
separação do ligante. A segunda é que assim que a alfa GTP atinge a adenilato ciclase, ela é 
rapidamente convertida em alfa GDP, de modo qu epe necessária uma alta concentração de 
hormônio para manter os níveis inta celulares de AMPc altos. 
Existe uma proteína especial em células de alguns órgãos que se trata das AKAPs. Elas são 
capazes de diminuir a resposta do AMPc em alguns sítios da célula pois são capazes de captar as 
PKA em sítios celulares específicos diminuindo a resposta final da sinalização em regiões da célula. 
No coração, os receptores muscarinicos de acetilcolina (que são GPCR), ativam a proteína 
G, sendo que a subunidade Beta – gama abre um canal iônico de K++ cálcio dependente. 
Existe um tipo especial de proteína G chamada de proteína Gt, que funciona nos olhos e 
regulação a captação de luz nos bastonetes, mediando o processo de visão noturna. A Rodopsina, 
que é o receptor de proteína G nesse caso (GPCR), sofre mudança alosterica com a presença de 
luz, para a trans-opsina-mutase II, essa por sua vez ativa uma proteína G. A subunidade alfa gtp 
desta célula vai ativar uma proteína conversora de GMPc, que vai converte-lo em GMP. Uma 
queda no GMPc fecha OS CANAIS IÔNICOS NÃO SELETIVOS (AQUI EXISTE A PRESENÇA DE CANAIS 
IÔNICOS NÃO SELETIVOS PARA Na K e Ca. São importantes pois mantém a célula mais polarizada 
que o normal, gerando uma sinapse constante dos bastonetes, indicando que estão inativos) dos 
discos dos bastonetes, fechando a sinapse nervosa que se faz constante na presença de luz, 
acionando os mecanismos de visão noturna. 
 
 
Existe uma via da proteína G extremamente importante na contração muscular que é a via 
da fosfolipase C. A subunidade alfa GTP vai ativar a enzima fosfolipase na membrana da célula. 
Esta por sua vez vai quebrar um fosfolipídio da membrana, o fosfatidilinositidio em diacil glicerol e 
inositol-3-fosfato, sendo que o DAG fica na membrana e o IP3 vai par ao citosol. O IP3 vai para a 
membrana do retículo sarcoplasmático, ativa um canal de cálcio ligante dependente e faz um 
efluxo de cálcio para o citosol. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OO Diacil Glicerol, junto com moléculas de cálcio, vão ativar proteínas tirosino Kinase na 
membrana celular que são responsáveis por outras vias de sinalização. 
Existe um complexo de Ca que si liga a uma proteína Calmodulina que vai atuar em uma 
série de reações intre celulares como ativando bombas de Ca na membrana da célula muscular, 
ativando a reação que produz NO para vasodilatação 
A poroteína G pode atuar DNA transcrição genética através da ativação de uma proteína 
chamada Tubby pela via da fosfolipase C, posi esta proteína é ativada pelo DAG. Também pelas 
vias normaispois PKA pode forforilar proteínas CREB que atuam como estimulantes de expressão 
gênica. 
 
 
 
 
 
 
Via TGF-beta 
 
 
 
 A via TGF beta começa pelos seus Receptores TGF-beta. Existem três classes, sendo que a 
classe um nem sempre está presente. Sinalizadores TGF-beta chegam ao receptor 1 e o mesmo 
entrega os sinalizadores ao receptor 2 (esse passo pode não ocorrer). Então o receptor dois, que 
apresenta ativiade treonino cinase, leva o sinalizador para o R3 e fosforila o mesmo. Então esse 
Receptor irá fosforilar uma proteína especial, a SMAD 2 ou 3 (pode se qualquer uma das duas). 
Então Esse complexo ativa a SMAD 4 e a particula Imp-Beta. Esse complexo passa pelo Complexo 
poro Nuclear sendo no núcleo, a partícula Imp – beta clivada pela Ran-GTPase (ver resumo de 
transporte mediado), e então se adere a cromatina e força a transcrição de parte do DNA. Essa via 
é importante para o crescimento celular (tamanho da célula) e muito usada na embriogenese. 
 
 
 
JAK Stat 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A via da proteína Janus Cinase é a dos receptores de citocina. Ela é responsável 
principalmente pela diferenciação (divisão) celular.Principalmente na linhagem hematopoiética 
(medula) e na embriogenese. Começa com seu receptor, uma proteína dímero que ao entrar em 
contato com o ligante, sofre mudança de conformação e se fosforila. Proteinas Jak se ligam ao 
receptor e se fosforilam. Essas proteínas jak vão fosforilar duas STAT. As STATs se unem e vão ao 
núcleo par alterar a transcrição de proteínas específicas. Esta via é regulada pelas proteínas SOCS, 
que são capazes de ativar clivagem proteolítica de domínios específicos das proteínas STAT sem 
que sejam desfeitas completamente. Essa via está intimamente ligada a diversos cânceres e 
inibidores de receptores desta via já são usados em tratamentos. 
 
 
 
 
 
Receptor tirosino – cinase 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Receptores Tirosino Cinase são dímeros, que incialmente estão separados, porém se unem 
quando ambos entram em contato com algum ligante.Quando se juntam para formar uma porção 
dimérica, eles se auto-fosforilam formando seis agrupamentos fosfato. A partir deste ponto esses 
receptores podem atuar em infinitas vias fosforilando as mais diferentes proteínas. Porém vamos 
especificar a vias mais famosa que é a via Ras. Através do complexo GRB2 (que tem uma unidade 
SH2 e duas SH3), ele ativa a proteína SOS que vai ativar o fator GEF da Ras e torna-la ativada. Uma 
vez ativada, ela ativa a proteína Raf, composta por um terminal regulatório e um terminal cinase. 
Raf então vai ativar proteína MEK, que vai ativar proteína MAP e converte-la em MAPK. Proteínas 
MAPK dimerizam e ativam a proteína P90RSK. Tanto o dímero quanto p90 passam para o interior 
do núcleo. MAPK – dímero vai ativar o fator complexo trino (TCF) e a P90 vai ativar SRF e estes 
fatores ativam a transcrição gênica. Essa via está intimamente ligada aos processos de divisão 
celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Existe uma via colateral de ativação da via rãs que começa pela proteína G. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vias como TGFB e JAK/STAS podem usar a via da fosfolipase C através da ativação de sua 
isoforma, a fosfolipase Gama. Outra via que existe envolvendo o IP3 é o recrutamento da enzima 
inositol cinase que transforma o Ip3 em IP3 fosfato. Este por sua vez atua em PKB (proteínas 
cinases B) e é uma das vias usadas pelo hormônio insulina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NF – KB 
 
 Essa via de sinalização é extremamente importante, pois ela visa reparos em danos no 
DNA, assim como reparos no ciclo celular. Qualquer mutação em qualquer parte desta via irá 
formar uma célula neoplásica. Também é importante para iniciação de processos inflamatórios. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Ela inicia por receptores de IL-1, TNF-alfa e às vezes por fatores desconhecidos. A proteína 
trímero I-kB cinase (enzima), é fosforilada e então vai até o complexo protéico NF-KB, faz 
poliubiquitinização da proteína I-kB, e essa subunidade acaba sendo degradada por 
proteossomos. Então as subunidade P50 e P60 podem ia ao núcleo favorecer a transcrição gênica. 
 
 
OBS: Todas as vias de sinalização Celular têm um mecanismo de down-regulation e de up-
regulations! Um excesso na atividade de certo receptor (geralmente por alta concentração de 
ligantes) faz com que a célula endocite receptores (downregulation). Uma necessidade de fatores 
desta via faz com que ela exocite receptores (Uperregulation).