sinalização celular

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Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 1 
MORFOLOGIA BÁSICA DA CÉLULA DESCREVER OS 
MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO E COMUNICAÇÃO 
ENTRE AS CÉLULAS 
Quando o ambiente muda, as células respondem. Cada 
célula, desde a bactéria mais simples à célula eucariótica 
mais sofisticada, monitora seu meio interno e externo, 
processa a informação adquirida e responde de forma 
adequada. Os organismos unicelulares, por exemplo, 
alteram seu comportamento em resposta a alterações 
nos nutrientes ou a toxinas. As células dos organismos 
multicelulares detectam e respondem a incontáveis sinais 
intra e extracelulares que controlam seu crescimento, 
divisão e diferenciação durante o desenvolvimento, bem 
como seu comportamento em tecidos adultos. No centro 
de todos esses sistemas de comunicação, estão proteínas 
que produzem sinais químicos, que são enviados de um 
lugar a outro no corpo ou dentro de uma célula, sendo 
geralmente processados ao longo do trajeto e integrados 
com outros sinais para realizar uma comunicação clara e 
efetiva. 
A comunicação intercelular alcançou um nível de 
complexidade surpreendente durante a evolução dos 
organismos multicelulares. A comunicação entre as 
células em organismos multicelulares é mediada, 
principalmente, por moléculas de sinalização 
extracelular. Algumas delas atuam a longas distâncias, 
sinalizando para células distantes; outras sinalizam apenas 
para células vizinhas. A maioria das células em um 
organismo multicelular emite e recebe sinais. A recepção 
dos sinais depende das proteínas receptoras, geralmente 
(mas nem sempre) localizadas na superfície celular, às 
quais as moléculas de sinalização se ligam. A ligação 
ativa o receptor, o qual, por sua vez, ativa uma ou mais 
vias ou sistemas de sinalização intracelular. Esses sistemas 
dependem de proteínas sinalizadoras intracelulares, que 
processam o sinal dentro da célula receptora e o 
distribuem para os alvos intracelulares apropriados. Os 
alvos localizados na porção final das vias de sinalização 
geralmente são denominados proteínas efetoras, as quais 
são, de alguma forma, alteradas pelo sinal recebido e 
implementam a alteração adequada no 
comportamento celular. 
A comunicação entre as células em organismos 
multicelulares é mediada, principalmente, por moléculas 
de sinalização extracelular. Algumas delas atuam a 
longas distâncias, sinalizando para células distantes; 
outras sinalizam apenas para células vizinhas. A maioria 
das células em um organismo multicelular emite e recebe 
sinais. A recepção dos sinais depende das proteínas 
receptoras, geralmente (mas nem sempre) localizadas na 
superfície celular, às quais as moléculas de sinalização se 
ligam. A ligação ativa o receptor, o qual, por sua vez, 
ativa uma ou mais vias ou sistemas de sinalização 
intracelular. Esses sistemas dependem de proteínas 
sinalizadoras intracelulares, que processam o sinal dentro 
da célula receptora e o distribuem para os alvos 
intracelulares apropriados. Os alvos localizados na 
porção final das vias de sinalização geralmente são 
denominados proteínas efetoras, as quais são, de alguma 
forma, alteradas pelo sinal recebido e implementam a 
alteração adequada no comportamento celular. 
Dependendo do sinal, do tipo e do estado da célula que 
o recebe, esses efetores podem ser reguladores de 
transcrição, canais iônicos, componentes de uma via 
metabólica ou partes do citoesqueleto. 
 
 
LEGENDA: 
Via de sinalização intracelular simples, ativada por uma 
molécula de sinalização extracelular. A molécula de 
sinalização geralmente se liga a uma proteína receptora 
que está inserida na membrana plasmática da célula-
alvo. O receptor ativa uma ou mais vias de sinalização 
intracelular, envolvendo uma série de proteínas de 
sinalização. No final, uma ou mais dessas proteínas 
alteram a atividade de proteínas efetoras, modificando, 
assim, o comportamento da célula. 
OS SINAIS EXTRACELULARES PODEM ATUAR EM 
DISTÂNCIAS CURTAS OU LONGAS 
Muitas moléculas de sinalização extracelulares 
permanecem ligadas à superfície das células e 
influenciam somente as células que estabelecem 
contato. Essa sinalização dependente de contato é 
importante, especialmente durante o desenvolvimento e 
na resposta imune. Durante o desenvolvimento, essa 
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sinalização às vezes pode atuar em distâncias 
relativamente longas se as células que se comunicam 
estenderem longos prolongamentos finos para fazer 
contato umas com as outras. 
 
 
LEGENDA: 
Quatro formas de sinalização intercelular. (A) A 
sinalização dependente de contato requer que as células 
estejam em contato direto membrana- -membrana. (B) A 
sinalização parácrina depende de mediadores locais que 
são liberados no espaço extracelular e agem sobre as 
células vizinhas. (C) A sinalização sináptica é realizada por 
neurônios que transmitem sinais elétricos ao longo de seus 
axônios e liberam neurotransmissores nas sinapses, que 
frequentemente estão localizadas longe do corpo celular 
neuronal. (D) A sinalização endócrina depende das 
células endócrinas que secretam hormônios para a 
corrente sanguínea, de onde são distribuídos para todo o 
corpo. Muitas moléculas sinalizadoras de um mesmo tipo 
participam nas sinalizações parácrina, sináptica e 
endócrina: as diferenças básicas estão na velocidade e 
na seletividade com que os sinais são enviados para seus 
alvos. 
Na maioria dos casos, contudo, as células sinalizadoras 
secretam moléculas para o fluido extracelular. Com 
frequência, as moléculas secretadas são mediadores 
locais, que atuam somente sobre as células no ambiente 
da célula sinalizadora. Isso se chama sinalização 
parácrina. Geralmente, nessa sinalização, as células 
sinalizadoras e as células-alvo são de tipos celulares 
diferentes, mas também podem produzir sinais aos quais 
elas mesmas respondem: a isso se denomina sinalização 
autócrina. As células cancerosas, por exemplo, 
frequentemente produzem sinais extracelulares que 
estimulam sua própria sobrevivência e proliferação. 
Uma estratégia bem diferente de sinalização a longas 
distâncias utiliza as células endócrinas, que secretam suas 
moléculas sinalizadoras, chamadas hormônios, na 
corrente sanguínea. Esta se encarrega de transportá-las 
por todo o corpo, permitindo que atuem sobre as células-
alvo que podem estar em qualquer lugar do corpo. 
AS MOLÉCULAS DE SINALIZAÇÃO EXTRACELULAR SE 
LIGAM A RECEPTORES ESPECÍFICOS 
Nos animais multicelulares, as células se comunicam por 
meio de centenas de tipos diferentes de moléculas de 
sinalização extracelular. Estas incluem proteínas, 
peptídeos pequenos, aminoácidos, nucleotídeos, 
esteroides, retinóis, moléculas derivadas de ácidos graxos, 
e mesmo gases dissolvidos, como óxido nítrico e 
monóxido de carbono. A maioria dessas moléculas é 
liberada pela célula sinalizadora no espaço extracelular 
por exocitose. Algumas, contudo, são enviadas por 
difusão através da membrana celular, enquanto outras 
são expostas na superfície externa da célula e 
permanecem ligadas a ela, sinalizando para outras 
células somente quando entram em contato. As 
proteínas-sinal transmembrana podem agir dessa forma 
ou, seus domínios extracelulares podem ser liberados da 
superfície da célula sinalizadora por clivagem proteolítica 
e atuar à distância. 
O sítio de ligação do receptor possui uma estrutura 
complexa que é organizada para reconhecer, com alta 
especificidade, a molécula de sinalização, ajudando a 
assegurar que o receptor responda ao sinal adequado e 
não às muitas moléculas sinalizadoras presentes no 
ambiente da célula. 
Na maioria dos casos, os receptores são proteínas 
transmembrana expostas na superfície da célula-alvo. Ao 
se ligarem a uma molécula de sinalização extracelular 
(um ligante), esses receptores são ativados e geram uma 
cascata de sinaisintracelulares, que alteram o 
comportamento da célula. Em outros casos, os receptores 
proteicos são intracelulares, e a molécula de sinalização 
tem que penetrar na célula-alvo para se ligar a eles: isso 
requer que ela seja suficientemente pequena e 
hidrofóbica para que possa se difundir através da 
membrana plasmática. 
 
 
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LEGENDA Ligação de moléculas de sinalização 
extracelular aos receptores de superfície e intracelulares. 
(A) A maioria das moléculas de sinalização é hidrofílica e, 
por isso, incapaz de atravessar a membrana da célula-
alvo; elas se ligam a receptores de superfície que, por sua 
vez, geram sinais no interior da célula-alvo. (B) Em 
contraste, algumas moléculas de sinalização pequenas 
se difundem através da membrana plasmática e se ligam 
a proteínas receptoras no interior da célula-alvo – no 
citosol ou no núcleo (conforme mostrado na figura). 
Muitas dessas moléculas pequenas são hidrofóbicas e 
pouco solúveis em soluções aquosas; por isso, são 
transportadas, na corrente sanguínea ou em outros fluidos 
extracelulares, ligadas a proteínas carreadoras, das quais 
se dissociam antes de entrar na célula-alvo. 
Uma célula típica em um organismo multicelular está 
exposta a centenas de moléculas de sinalização 
diferentes em seu ambiente. Essas moléculas podem ser 
solúveis, ligadas à matriz extracelular ou, ainda, ligadas à 
superfície de uma célula vizinha; elas podem ser 
estimuladoras ou inibidoras; podem atuar em inumeráveis 
combinações diferentes; e podem influenciar 
praticamente qualquer aspecto do comportamento 
celular. A célula responde a essa gama de sinais de modo 
seletivo, em grande parte por expressar somente aqueles 
receptores e sistemas de sinalização intracelular que 
respondem aos sinais que são necessários para a 
regulação dessa célula. 
A maioria das células responde a muitos sinais diferentes 
do ambiente, e alguns deles podem influenciar a resposta 
a outros sinais. Um dos grandes desafios da biologia 
celular consiste em determinar como uma célula integra 
todas essas informações para tomar suas decisões. Todas 
as variadas formas de combinação existem e então 
permitem a programação dos inúmeros feitos da célula, 
dentre eles a diferenciação celular, crescimento, 
locomoção, morte celular programada (apoptose) e 
claro, a sobrevivência. Além disso, uma molécula de 
sinalização normalmente tem diferentes efeitos sobre 
diferentes tipos de células-alvo. O neurotransmissor 
acetilcolina, por exemplo, diminui a velocidade do 
potencial de ação das células cardíacas e estimula a 
produção de saliva pelas glândulas salivares apesar dos 
receptores em ambas as células serem os mesmos. No 
músculo esquelético, a acetilcolina causa a contração 
das células por se ligar a uma proteína receptora 
diferente. 
 
 
LEGENDA 
Diferentes respostas induzidas pelo neurotransmissor 
acetilcolina. (A) A estrutura química da acetilcolina. (B-D) 
Tipos celulares diferentes são especializados para 
responder de maneiras diferentes à acetilcolina. Em 
alguns casos, (B e C), a acetilcolina se liga a proteínas 
receptoras similares, mas os sinais intracelulares 
produzidos são interpretados de forma diferente por 
células especializadas em diferentes funções. Em outros 
casos (D), a proteína receptora também é diferente 
(aqui, um receptor acoplado a um canal iônico; 
EXISTEM TRÊS CLASSES PRINCIPAIS DE PROTEÍNAS 
RECEPTORAS DE SUPERFÍCIE CELULAR 
A maioria das moléculas de sinalização extracelular se 
liga a receptores específicos na superfície das células-
alvo e não entra no citosol ou no núcleo. Esses receptores 
funcionam como transdutores de sinal. Eles convertem um 
evento extracelular de interação com o ligante em sinais 
intracelulares que alteram o comportamento da célula-
alvo. 
A maioria das proteínas receptoras de superfície celular 
pertence a três classes, definidas por seus mecanismos de 
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transdução. Os 
receptores 
acoplados a 
canais iônicos, 
também 
conhecidos 
como canais 
iônicos 
controlados por 
transmissores ou 
receptores 
ionotrópicos, 
estão 
envolvidos na 
sinalização 
sináptica rápida 
entre as células 
nervosas e 
outras células-
alvo 
eletricamente 
excitáveis, 
como os 
neurônios e as 
células musculares. 
Os receptores acoplados à proteína G atuam 
indiretamente na regulação da atividade de uma 
proteína-alvo ligada à membrana plasmática, que pode 
ser tanto uma enzima como um canal iônico. A interação 
entre o receptor e essa proteína-alvo é mediada por uma 
terceira proteína, chamada de proteína trimérica de 
ligação a GTP (proteína G). A ativação da proteína-alvo 
altera a concentração de uma ou mais moléculas 
sinalizadoras intracelulares pequenas (se a proteína-alvo 
for uma enzima) ou altera a permeabilidade da 
membrana plasmática aos íons (se a proteína-alvo for um 
canal iônico). As pequenas moléculas sinalizadoras 
intracelulares afetadas, por sua vez, alteram o 
comportamento de outras proteínas de sinalização na 
célula. 
Os receptores acoplados a enzimas, quando ativados, 
funcionam como enzimas, ou estão associados 
diretamente a enzimas ativadas por eles. Geralmente, 
são proteínas transmembrana de passagem única, cujo 
sítio de interação com o ligante está do lado de fora da 
célula e cujo sítio catalítico, ou de ligação à enzima, está 
do lado de dentro. Os receptores acoplados a enzimas 
apresentam estrutura heterogênea em comparação às 
outras duas classes; a grande maioria, contudo, é 
representada por cinases ou é a elas associada e, 
quando ativados, fosforilam grupos específicos de 
proteínas na célula-alvo. 
Existem alguns receptores de superfície celular que não se 
enquadram facilmente em nenhuma das classes citadas 
anteriormente, mas têm funções importantes no controle 
da especialização de diferentes tipos celulares durante o 
desenvolvimento e na renovação ou regeneração de 
tecidos em adultos. Estes serão discutidos em uma seção 
posterior, após a explicação detalhada de como 
funcionam os receptores acoplados à proteína G e os 
receptores acoplados a enzimas 
 
 
 
 
LEGENDA 
Três classes de receptores de superfície celular. (A) 
Receptores acoplados a canais iônicos (também 
chamados de canais iônicos controlados por 
transmissores), (B) receptores acoplados à proteína G e 
(C) receptores acoplados a enzimas. Apesar de muitos 
receptores acoplados a enzimas terem atividade 
enzimática intrínseca, como mostrado à esquerda em 
(C); muitos outros contam com enzimas associadas, como 
mostrado à direita em (C). Os ligantes ativam a maioria 
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dos receptores acoplados a enzimas por promover sua 
dimerização, o que resulta na interação e ativação dos 
domínios citoplasmáticos. 
OS RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR TRANSMITEM 
OS SINAIS ATRAVÉS DE MOLÉCULAS SINALIZADORAS 
INTRACELULARES 
Algumas moléculas sinalizadoras intracelulares são 
substâncias químicas pequenas chamadas de segundos 
mensageiros (os “primeiros mensageiros“ seriam os sinais 
extracelulares). Eles são gerados em grande quantidade 
em resposta à ativação do receptor e se difundem 
rapidamente para longe de sua fonte de produção, 
transmitindo o sinal para outras partes da célula. Alguns, 
como o AMP cíclico e o Ca21, são hidrossolúveis e se 
difundem no citosol, enquanto outros, como o 
diacilglicerol, são lipossolúveis e se difundem no plano da 
membrana plasmática. Em ambos os casos, eles 
transmitem o sinal por se ligarem a proteínas de 
sinalização ou efetoras específicas e alterarem seu 
comportamento. 
A maioria das moléculas sinalizadoras intracelulares são 
proteínas que auxiliam na transmissão do sinal pela 
geração de segundos mensageiros ou pela ativação da 
proteína seguinte navia sinalizadora ou efetora. 
A maior classe de comutadores moleculares consiste em 
proteínas que são ativadas ou inativadas por fosforilação. 
No caso dessas proteínas, elas são, por um lado, 
fosforiladas por uma proteína-cinase, que adiciona um ou 
mais grupos fosfato de modo covalente, e, por outro lado, 
desfosforiladas por uma proteína- -fosfatase, que remove 
os grupos fosfato da molécula. 
As proteínas-cinase adicionam fosfato ao grupo hidroxila 
de aminoácidos específicos na proteína-alvo. Existem dois 
tipos principais de proteínas-cinase. A grande maioria 
delas consiste em serinas/treoninas-cinase que fosforilam 
os grupos hidroxila de serinas e treoninas nos seus alvos. 
Outras são as tirosinas-cinase, que fosforilam resíduos de 
tirosina. 
 
 
LEGENDA 
Dois tipos de proteínas sinalizadoras intracelulares que 
atuam como comutadores moleculares. (A) Uma 
proteína-cinase adiciona covalentemente um fosfato do 
ATP à proteína sinalizadora, e uma proteína-fosfatase 
remove o fosfato. Apesar de não estarem representadas 
na figura, diversas proteínas são ativadas por 
desfosforilação e não por fosforilação. (B) Uma proteína 
de ligação a GTP é induzida a trocar seu GDP por GTP, o 
que a ativa; esta proteína é autoinativada quando 
hidrolisa seu GTP a GDP. 
Várias proteínas sinalizadoras intracelulares controladas 
por fosforilação também são proteínas-cinase e, com 
frequência, estão organizadas em cascatas de cinases. 
Em tais cascatas, uma cinase, ativada por fosforilação, 
fosforila a próxima cinase na sequência, e assim por 
diante, transmitindo adiante o sinal e, em alguns casos, 
amplificando-o ou distribuindo-o para outras vias. 
Outra classe importante de comutadores moleculares são 
as proteínas de ligação a GTP. Elas passam de um estado 
“ativado” (sinalizando ativamente), quando o GTP está 
ligado, para um estado “inativado”, quando o GDP está 
ligado a elas. 
As grandes proteínas triméricas de ligação a GTP 
(também chamadas de proteínas G) ajudam a transmitir 
sinais a partir dos receptores acoplados à proteína G que 
as ativam. As pequenas GTPases monoméricas (também 
chamadas de proteínas monoméricas de ligação a GTP) 
auxiliam na transmissão de sinais de muitas classes de 
receptores de superfície celular. 
As proteínas reguladoras específicas controlam ambos os 
tipos de proteínas de ligação a GTP. As proteínas de 
ativação da GTPase (GAPs) convertem as proteínas a um 
estado “inativado” pelo aumento da taxa de hidrólise do 
GTP. Ao contrário, os fatores de troca de nucleotídeos de 
guanina (GEFs) ativam as proteínas de ligação a GTP por 
estimular a liberação do GDP, o que permite a ligação de 
um novo GTP. No caso das proteínas G triméricas, o 
receptor ativado atua como a GEF. 
Nem todos os comutadores moleculares em sistemas de 
sinalização dependem de fosforilação ou de ligação a 
GTP. Veremos mais tarde que algumas proteínas de 
sinalização são ativadas ou inativadas pela ligação de 
outra proteína sinalizadora ou de um segundo 
mensageiro como AMP cíclico ou Ca²+ ou, por outras 
modificações covalentes diferentes da fosforilação e 
desfosforilação, como ubiquitinação. É importante 
observar, que a maioria das vias de sinalização contém 
etapas inibidoras e, uma sequência de duas etapas de 
inibição pode ter o mesmo efeito de uma etapa de 
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ativação. Essa ativação duplanegativa é muito comum 
nos sistemas de sinalização. 
OS SINAIS INTRACELULARES DEVEM SER PRECISOS E 
ESPECÍFICOS EM UM CITOPLASMA REPLETO DE 
MOLÉCULAS SINALIZADORAS 
De preferência, uma molécula sinalizadora intracelular 
ativada deve interagir somente com seus alvos 
apropriados e, da mesma forma, os alvos devem ser 
ativados somente pelo sinal apropriado. Na realidade, 
contudo, as moléculas sinalizadoras intracelulares 
compartilham o citoplasma com um grande número de 
moléculas sinalizadoras intimamente relacionadas que 
controlam conjuntos de processos celulares diferentes. É 
inevitável que uma molécula sinalizadora ocasional se 
ligue ou modifique o parceiro errado, potencialmente 
criando conexão e interferência entre sistemas de 
sinalização. 
A primeira linha de defesa para concertar tal erro vem da 
alta afinidade e especificidade das interações entre as 
moléculas sinalizadoras e seus parceiros corretos quando 
comparadas com a afinidade relativamente baixa entre 
parceiros inapropriados. Outra importante maneira das 
células evitarem respostas a sinais não desejados 
depende da capacidade de muitas proteínas-alvo de 
simplesmente ignorar tais sinais. Essas proteínas 
respondem somente quando o sinal alcança uma alta 
concentração ou um certo nível de atividade. 
 
 
 
 
LEGENDA 
Regulação de uma GTPase monomérica. As proteínas de 
ativação da GTPase (GAPs) inativam a proteína por 
estimularem a hidrólise de seu GTP a GDP, o qual 
permanece ligado com alta afinidade à GTPase 
inativada. Os fatores de troca de nucleotídeos de 
guanina (GEFs) a ativam por estimularem a liberação do 
GDP; como a concentração citosólica do GTP é 10 vezes 
maior do que a do GDP, a proteína liga GTP e torna-se, 
assim, ativa 
As proteínas-cinase, por exemplo, contêm sítios ativos que 
reconhecem uma sequência específica de aminoácidos 
ao redor do sítio de fosforilação na proteína-alvo correta 
e, com frequência, contêm sítios de ancoragem 
adicionais que promovem uma interação específica e de 
alta afinidade com o alvo. 
Outra importante maneira das células evitarem respostas 
a sinais não desejados depende da capacidade de 
muitas proteínas-alvo de simplesmente ignorar tais sinais. 
Essas proteínas respondem somente quando o sinal 
alcança uma alta concentração ou um certo nível de 
atividade. 
 
 
LEGENDA 
Uma sequência de dois sinais inibidores produz um sinal 
positivo. (A) Neste sistema de sinalização simples, um 
regulador de transcrição é mantido em um estado inativo 
pela ligação de uma proteína inibidora. Em resposta a 
algum sinal, uma proteína-cinase é ativada e fosforila o 
inibidor, causando sua dissociação do regulador de 
transcrição ativando, dessa forma, a expressão gênica. 
(B) Esta via de sinalização pode ser representada como 
uma sequência de quatro etapas, incluindo duas etapas 
sequenciais inibidoras que são equivalentes a uma única 
etapa ativadora. 
OS COMPLEXOS DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR 
FORMAM-SE EM RECEPTORES ATIVADOS 
Uma estratégia simples e eficiente para aumentar a 
especificidade das interações entre moléculas 
sinalizadoras consiste em localizá-las na mesma região da 
célula ou mesmo dentro de grandes complexos proteicos, 
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Raquel Rogaciano 7 
assegurando desta forma que interajam somente umas 
com as outras e não com parceiros inapropriados. Às 
vezes, esses mecanismos envolvem proteínas de suporte, 
que organizam grupos de proteínas sinalizadoras em 
complexos de sinalização, frequentemente antes que o 
sinal seja recebido. Uma vez que a proteína de suporte 
mantém as demais proteínas muito próximas, elas podem 
interagir em concentrações locais altas e podem ser 
ativadas sequencialmente, de forma rápida, eficiente e 
seletiva, em resposta a um sinal extracelular apropriado, 
evitando a comunicação cruzada indesejada com outras 
vias. 
 
 
 
 
 
 
LEGENDA 
Três tipos de complexos de sinalização intracelular. (A) Um 
receptor e algumas proteínas sinalizadoras intracelulares, 
que são ativadas sequencialmente por ele, são pré-
associados em uma grande proteína de suporte, 
formando um complexo de sinalização com o receptor 
inativo. (B) Um complexo de sinalização é organizado 
sobre o receptor somente após sua ativação pela ligação 
de uma molécula de sinalização extracelular; aqui o 
receptor ativado faz autofosforilação em múltiplos sítios, 
que atuam, então, como sítios de ancoragem para 
proteínas sinalizadorasintracelulares. (C) A ativação de 
um receptor leva ao aumento da fosforilação de 
fosfolipídeos específicos (fosfoinositídeos) na membrana 
plasmática adjacente, os quais servem como sítios de 
ancoragem para proteínas sinalizadoras intracelulares 
específicas, que podem agora interagir entre si. 
 
Outra maneira de reunir receptores e proteínas de 
sinalização intracelular é concentrá-los em uma região 
específica da célula. Um exemplo importante é o cílio 
primário que se projeta como uma antena da superfície 
da maioria das células de vertebrados. Ele geralmente é 
curto, imóvel, possui microtúbulos no seu interior e contém 
uma alta concentração de receptores de superfície e 
proteínas de sinalização. 
AS INTERAÇÕES ENTRE AS PROTEÍNAS DE 
SINALIZAÇÃO INTRACELULAR SÃO MEDIADAS POR 
DOMÍNIOS DE INTERAÇÃO MODULARES 
Muitas vezes, simplesmente reunir as proteínas de 
sinalização intracelular é suficiente para ativá-las. Assim, a 
proximidade induzida, na qual um sinal desencadeia a 
associação de um complexo de sinalização, comumente 
é utilizada na transmissão de sinais de uma proteína para 
outra ao longo de uma via de sinalização. A associação 
de tais complexos depende de vários domínios de 
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interação pequenos e altamente conservados, que são 
encontrados em muitas proteínas de sinalização 
intracelular. 
 Existem muitos tipos de domínios de interação nas 
proteínas de sinalização. Os domínios de homologia com 
Src 2 (SH2) e os domínios de ligação à fosfotirosina (PTB), 
por exemplo, ligam-se a tirosinas fosforiladas em uma 
sequência peptídica específica nos receptores ativados 
ou nas proteínas de sinalização intracelular. Os domínios 
de homologia com Src 3 (SH3) se ligam a sequências 
curtas ricas em prolina. Alguns domínios de homologia 
com plequistrina (PH) se ligam a grupos carregados de 
fosfoinositídeos específicos, produzidos na membrana 
plasmática em resposta a um sinal extracelular; eles 
permitem que a proteína, da qual fazem parte, ancore na 
membrana e interaja com outras proteínas sinalizadoras 
recrutadas da mesma maneira. Algumas proteínas de 
sinalização consistem somente em dois ou mais domínios 
de interação e funcionam somente como adaptadores 
para reunir duas ou mais proteínas em uma via. 
Os domínios de interação permitem que as proteínas se 
liguem umas às outras em combinações múltiplas. Como 
peças de brinquedos de encaixar (tipo Lego), as 
proteínas podem formar cadeias lineares ou ramificadas, 
ou redes tridimensionais de interações que determinam o 
caminho seguido pela via de sinalização. 
 
LEGENDA 
Este modelo tem como base o receptor de insulina, um 
receptor acoplado a enzima (um receptor tirosina-
cinase). Inicialmente, o receptor ativado sofre 
autofosforilação em suas tirosinas, e uma delas recruta 
uma proteína de ancoragem chamada substrato 1 do 
receptor de insulina (IRS1) via um domínio PTB IRS1; o 
domínio PH do IRS1 também se liga a fosfoinositídeos 
específicos sobre a superfície interna da membrana 
plasmática. Então, o receptor ativado fosforila as tirosinas 
da IRS1, e uma delas se liga ao domínio SH2 da proteína 
adaptadora Grb2. A seguir a Grb2 usa um dos seus dois 
domínios SH3 para se ligar a uma região rica em prolinas 
de uma proteína chamada Sos, que transmite o sinal 
adiante por sua ação como uma GEF, ativando uma 
GTPase monomérica chamada Ras (não mostrado). A Sos 
se liga também aos fosfoinositídeos na membrana 
plasmática via seu domínio PH. A Grb2 usa seu segundo 
domínio SH3 para se ligar a uma sequência rica em 
prolinas na proteína de suporte. Esta liga várias outras 
proteínas sinalizadoras, e as outras tirosinas fosforiladas no 
IRS1 recrutam proteínas sinalizadoras adicionais com 
domínios SH2 (não mostrado). 
A RELAÇÃO ENTRE O SINAL E A RESPOSTA VARIA NAS 
DIFERENTES VIAS DE SINALIZAÇÃO 
A função de um sistema de sinalização intracelular é a de 
detectar e quantificar um estímulo específico em uma 
região da célula e gerar uma resposta no tempo certo e 
na medida certa em outra região. Todos os sistemas de 
sinalização não trabalham exatamente da mesma 
maneira: cada um desenvolveu comportamentos 
especializados que produzem uma resposta apropriada 
para a função celular controlada por esse sistema. Nos 
próximos parágrafos enumeraremos alguns desses 
comportamentos e descreveremos como variam em 
diferentes sistemas. 
1. O tempo de resposta varia drasticamente em diferentes 
sistemas de sinalização, de acordo com a velocidade 
requerida para a resposta. Em alguns casos, como na 
sinalização sináptica, pode ocorrer dentro de 
milissegundos. Em outros casos, como no controle do 
destino celular pelos morfógenos durante o 
desenvolvimento, uma resposta completa pode demorar 
horas ou dias. 
2. A sensibilidade aos sinais extracelulares pode variar 
muito. A sensibilidade é frequentemente controlada por 
alterações no número ou na afinidade dos receptores na 
célula-alvo. Um mecanismo particularmente importante 
para aumentar a sensibilidade de um sistema de 
sinalização é a amplificação do sinal, pelo qual um 
pequeno número de receptores de superfície celular 
evoca uma resposta intracelular grande por produzir 
grandes quantidades de um segundo mensageiro ou por 
ativar várias cópias de uma proteína sinalizadora adiante 
na via. 
3. A variação dinâmica de um sistema de sinalização está 
relacionada com sua sensibilidade. Alguns sistemas, 
como aqueles envolvidos em decisões simples de 
desenvolvimento, são responsivos em uma variação 
pequena de concentrações do sinal extracelular. Outros 
sistemas, como aqueles que controlam a visão ou a 
resposta metabólica a alguns hormônios, são altamente 
responsivos em uma variação muito mais ampla de 
intensidades do sinal. 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 9 
4. A persistência de uma resposta pode variar muito. Por 
exemplo, uma resposta transitória de menos de um 
segundo é apropriada em algumas respostas sinápticas, 
enquanto uma resposta prolongada ou mesmo 
permanente é requerida em decisões do destino celular 
durante o desenvolvimento. 
5. O processamento do sinal pode reverter um sinal 
simples em uma resposta complexa. Em muitos sistemas, 
por exemplo, um aumento gradual de um sinal 
extracelular é convertido em uma resposta abrupta do 
tipo “tudo ou nada”. Em outros casos, um sinal simples de 
entrada é convertido em uma resposta oscilatória, 
produzida por uma série repetida de sinais intracelulares 
transitórios. 
6. A integração permite que uma resposta seja 
controlada pelo recebimento de múltiplos sinais. A célula, 
portanto, tem que integrar a informação oriunda de sinais 
múltiplos, os quais, com frequência, dependem dos 
detectores de coincidência intracelulares; estas proteínas 
são o equivalente às portas “E” no microprocessador de 
um computador, visto que elas somente são ativadas se 
receberem sinais múltiplos convergentes. 
7. A coordenação de respostas múltiplas em uma célula 
pode ser alcançada por um único sinal extracelular. Essa 
coordenação geralmente depende dos mecanismos de 
distribuição de um sinal para efetores múltiplos, com a 
criação de ramificações na via de sinalização. 
 
LEGENDA 
Integração do sinal. Os sinais extracelulares A e B ativam 
diferentes vias de sinalização intracelulares, que levam à 
fosforilação de diferentes sítios da proteína Y. Esta é 
ativada somente quando ambos os sítios forem 
fosforilados, ou seja, é ativada somente quando os sinais 
A e B estiverem presentes de forma simultânea. Tais 
proteínas são chamadas de detectores de coincidência. 
A VELOCIDADE DE UMA RESPOSTA DEPENDE DA 
REPOSIÇÃO DAS MOLÉCULAS SINALIZADORAS 
A velocidade de qualquer resposta sinalizadora depende 
da natureza das moléculas de sinalização intracelular que 
executam a resposta da célula-alvo Quandoa resposta 
envolve somente mudanças em proteínas já existentes na 
célula, ela pode ocorrer muito rapidamente: por 
exemplo, uma mudança alostérica em um canal iônico 
controlado por neurotransmissor pode alterar, em 
milissegundos, o potencial elétrico da membrana 
plasmática, e as respostas que dependem somente de 
fosforilação de proteínas podem ocorrer em segundos. 
Contudo, quando a resposta envolve mudanças na 
expressão gênica e na síntese de novas proteínas, ela 
normalmente demora muitos minutos ou horas, não 
importando o mecanismo de liberação do sinal. 
É natural pensar nos sistemas de sinalização intracelulares 
em termos das mudanças produzidas quando o sinal 
extracelular é recebido. No entanto, é importante 
considerar também o que acontece quando o sinal é 
removido. 
O efeito é transitório, porque o sinal exerce seu efeito pela 
alteração de um grupo de moléculas de vida curta 
(instáveis), que sofrem reposição contínua. Assim, quando 
o sinal extracelular é removido, a degradação das 
moléculas velhas rapidamente elimina todos os vestígios 
de sua ação. O resultado é que a velocidade com a qual 
a célula responde à remoção do sinal depende da 
velocidade de degradação ou de reposição das 
moléculas afetadas por ele. 
É também verdade, embora muito menos óbvio, que a 
velocidade dessa reposição também determina a 
rapidez da resposta quando um sinal é emitido. 
Considere, por exemplo, duas moléculas sinalizadoras 
intracelulares, X e Y, cada uma sendo mantida a uma 
concentração de 1.000 moléculas por célula. A molécula 
Y é sintetizada e degradada a uma velocidade de 100 
moléculas por segundo, tendo cada molécula uma vida 
média de 10 segundos. A molécula X tem uma 
velocidade de reposição 10 vezes menor do que a Y: ela 
é sintetizada e degradada a uma velocidade de 10 
moléculas por segundo, de forma que cada molécula 
tem uma vida média de 100 segundos. Se um sinal 
atuando na célula aumentar em 10 vezes a velocidade 
de síntese de ambas as moléculas, sem mudança nas 
suas vidas médias, ao final de 1 segundo a concentração 
de Y terá aumentado para aproximadamente 900 
moléculas por célula (10 3 100 2 100), enquanto a 
concentração de X terá aumentado para somente 90 
moléculas por célula. De fato, após o aumento ou a 
diminuição abrupta da velocidade de síntese da 
molécula, o tempo necessário para que metade das 
moléculas mude da concentração de equilíbrio antiga 
para a nova é igual à sua meia-vida normal, isto é, igual 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 10 
ao tempo necessário para que a sua concentração 
diminua à metade, se a síntese parar completamente. 
Muitas respostas celulares aos sinais extracelulares 
dependem mais da conversão das proteínas sinalizadoras 
intracelulares de uma forma inativa para uma forma 
ativa, do que da sua síntese ou degradação. 
 
 
LEGENDA 
Respostas lentas e rápidas a um sinal extracelular. 
Determinados tipos de respostas celulares induzidas por 
um sinal, como o aumento do crescimento e divisão 
celular, envolve mudanças na expressão gênica e a 
síntese de novas proteínas; portanto elas ocorrem 
lentamente, iniciando, com frequência, 1 hora ou mais 
após a chegada do sinal. Outras respostas – como 
mudanças no movimento, na secreção, ou no 
metabolismo celular – não requerem o envolvimento de 
alterações na transcrição de genes e por isso são muito 
mais rápidas, tendo início em segundos ou minutos; estas 
podem envolver, por exemplo, a fosforilação rápida de 
proteínas efetoras no citoplasma. As respostas sinápticas 
mediadas por mudanças no potencial de membrana são 
ainda mais rápidas e ocorrem em milissegundos (não 
mostrado). Alguns sistemas de sinalização geram tanto 
respostas lentas quanto rápidas conforme mostrado aqui, 
permitindo que a célula responda rapidamente a um sinal 
enquanto, simultaneamente, inicia uma resposta mais 
persistente e de longa duração 
AS CÉLULAS PODEM RESPONDER DE FORMA ABRUPTA 
A UM SINAL QUE AUMENTA GRADUALMENTE 
Outros sistemas de sinalização geram respostas 
significativas somente quando a concentração do sinal 
aumentar acima de um valor limiar. Essas respostas 
abruptas são de dois tipos. Uma delas é uma resposta 
sigmoide, na qual baixas concentrações do estímulo não 
têm muito efeito quando então a resposta aumenta 
abrupta e continuamente em níveis intermediários de 
estímulo. Tais sistemas fornecem um filtro para reduzir 
respostas inapropriadas a baixas concentrações basais 
de uma molécula de sinalização, mas respondem com 
alta sensibilidade quando o estímulo está dentro de uma 
pequena variação das concentrações do sinal fisiológico. 
Um segundo tipo de resposta abrupta consiste na 
resposta descontínua ou “tudo ou nada”, na qual a 
resposta é inteiramente ativada (e com frequência de 
forma irreversível) quando o sinal alcança certa 
concentração limiar. Tais respostas são particularmente 
úteis para controlar a escolha entre dois estados celulares 
alternativos, e geralmente envolvem retroalimentação 
positiva, conforme descreveremos em mais detalhes em 
breve. 
As respostas também são mais abruptas quando uma 
molécula sinalizadora intracelular ativa uma enzima, e 
também inibe outra que catalisa a reação oposta. 
A RETROALIMENTAÇÃO POSITIVA PODE GERAR UMA 
RESPOSTA “TUDO OU NADA” 
Semelhantemente às vias metabólicas intracelulares e 
aos sistemas que controlam a atividade gênica, a maioria 
dos produtos sistemas de sinalização intracelular 
incorporam ciclos de retroalimentação, nas quais o 
produto final de um processo atua na regulação desse 
processo. 
Na retroalimentação positiva, o produto estimula sua 
própria produção; na retroalimentação negativa, o 
produto inibe sua própria produção. Os ciclos de 
retroalimentação são muito importantes em biologia, 
regulando diversos processos químicos e físicos na célula. 
Os que regulam a sinalização celular podem atuar 
exclusivamente dentro da célula-alvo ou envolver a 
secreção de sinais extracelulares. 
A retroalimentação positiva em uma via de sinalização 
pode transformar o comportamento da célula-alvo. Se a 
retroalimentação positiva tiver intensidade apenas 
moderada, seu efeito será simplesmente o aumento 
abrupto da resposta ao sinal, gerando uma resposta 
sigmoide como as descritas anteriormente; mas se for 
suficientemente forte, pode produzir uma resposta “tudo 
ou nada”. Por meio da retroalimentação positiva, um sinal 
extracelular transitório pode induzir mudanças de longa 
duração nas células e na sua progênie, as quais podem 
persistir por toda a vida do organismo. 
 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 11 
 
LEGENDA 
Retroalimentação positiva e negativa. Nestes exemplos 
simples, um estímulo ativa a proteína A, que, por sua vez, 
ativa a proteína B. Esta atua retroativamente sobre A, 
aumentando ou diminuindo sua atividade. 
A RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA É UM MOTIVO 
COMUM NOS SISTEMAS DE SINALIZAÇÃO 
Em contraste à retroalimentação positiva, a 
retroalimentação negativa neutraliza o efeito de um 
estímulo e, dessa forma, abrevia e limita o nível da 
resposta, tornando o sistema menos sensível a 
perturbações. No entanto, como no caso da 
retroalimentação positiva, podem ser obtidas respostas 
qualitativamente diferentes quando a retroalimentação 
atua de forma mais vigorosa. Uma retroalimentação 
negativa com um retardo suficientemente longo pode 
produzir respostas oscilantes. As oscilações podem persistir 
enquanto o estímulo estiver presente ou podem mesmo 
ser geradas de forma espontânea, sem a necessidade de 
um sinal externo. 
Se a retroalimentação negativa opera com um retardo 
curto, o sistema se comporta como um detector de 
mudança. Ele dá uma resposta forte ao estímulo, mas ela 
decai rapidamente mesmo com a persistência do 
estímulo; se o estímulo for aumentado de forma súbita, 
contudo, o sistema respondede novo de forma intensa, 
mas novamente a resposta decai com rapidez. Esse é o 
fenômeno de adaptação que será o próximo tópico a ser 
discutido. 
 
 
 
 
LEGENDA 
Alguns efeitos da retroalimentação simples. Os gráficos 
mostram os efeitos de ciclos simples de retroalimentação 
positiva e negativa. Em cada caso, o sinal inicial é uma 
proteína-cinase ativada (S) que ativa, por fosforilação, 
outra proteína-cinase (E); uma proteína-fosfatase (I) 
inativa, por desfosforilação, a cinase E. Nos gráficos, a 
linha vermelha indica a atividade da cinase E ao longo 
do tempo. A barra azul indica o tempo durante o qual o 
sinal inicial está presente (cinase S ativada). (A) Diagrama 
do ciclo de retroalimentação positiva, no qual a cinase E 
ativada atua retroativamente promovendo a sua própria 
fosforilação e ativação; a atividade basal da fosfatase I 
desfosforila a cinase E em uma taxa baixa e constante. (B) 
O gráfico superior mostra que, sem retroalimentação, a 
atividade da cinase E é simplesmente proporcional (com 
um pequeno retardo) ao nível de estimulação pela 
cinase S. O gráfico inferior mostra que, com o ciclo de 
retroalimentação positiva, a estimulação transitória pela 
cinase S troca o sistema de um estado “inativado” para 
um estado “ativado”, o qual persiste mesmo após a 
remoção do estímulo. (C) Diagrama do ciclo de 
retroalimentação negativa, no qual a cinase E ativada 
fosforila e ativa a fosfatase I, aumentando, dessa forma, a 
taxa na qual a fosfatase desfosforila e inativa a cinase E. 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 12 
(D) O gráfico superior mostra novamente a resposta da 
atividade da cinase E sem retroalimentação. Os outros 
gráficos mostram os efeitos, sobre a atividade da cinase 
E, da retroalimentação negativa agindo após curtos ou 
longos períodos de retardo. No retardo curto, o sistema 
mostra uma resposta intensa e curta quando o sinal é 
alterado abruptamente, e a retroalimentação conduz a 
resposta de volta a um nível mais baixo. No retardo longo, 
a retroalimentação produz oscilações sustentadas 
enquanto o estímulo estiver presente. 
AS CÉLULAS PODEM AJUSTAR SUA SENSIBILIDADE AO 
SINAL 
As células e os organismos são capazes de detectar a 
mesma porcentagem de variações de um sinal em uma 
escala muito ampla de intensidade do estímulo em 
resposta a muitos tipos de estímulos. As células-alvo 
conseguem isso por meio de um processo reversível de 
adaptação, ou dessensibilização, pelo qual uma 
exposição prolongada a um estímulo reduz a resposta 
celular. Na sinalização química, a adaptação permite 
que as células respondam a alterações na concentração 
da molécula de sinalização extracelular (em vez de 
responderem a sua concentração absoluta) em uma 
escala muito ampla de concentrações do sinal. O 
mecanismo básico é o de uma retroalimentação 
negativa que opera com retardo curto: uma resposta 
intensa altera a maquinaria de sinalização envolvida, de 
forma que esta se torna menos responsiva à mesma 
concentração do sinal. Devido ao retardo, contudo, uma 
alteração súbita no estímulo é capaz de estimular a célula 
novamente, por um curto período, antes que a 
retroalimentação negativa possa atuar. 
SINALIZAÇÃO POR MEIO DE RECEPTORES 
ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
Os receptores acoplados à proteína G formam a maior 
família de receptores de superfície celular, e medeiam a 
maioria das respostas a sinais de origem externa ao 
organismo, assim como a sinais vindos de outras células, 
incluindo hormônios, neurotransmissores e mediadores 
locais. 
Consistem em uma única cadeia peptídica que atravessa 
a bicamada lipídica sete vezes, formando uma estrutura 
cilíndrica, frequentemente com um sítio de interação 
com o ligante localizado no seu centro. 
A superfamília dos GPCRs inclui a rodopsina, uma proteína 
ativada pela luz no olho dos vertebrados, bem como os 
numerosos receptores olfatórios nas fossas nasais dos 
vertebrados. 
 
 
 
 
LEGENDA 
Receptor acoplado à proteína G (GPCR). (A) Os GPCRs 
que interagem com ligantes pequenos, tais como a 
epinefrina, têm domínios extracelulares pequenos, e o 
ligante geralmente interage profundamente dentro do 
plano da membrana em um sítio formado por 
aminoácidos de vários segmentos transmembrana. Os 
GPCRs que interagem com ligantes proteicos têm um 
domínio extracelular grande (não mostrado aqui) que 
contribui na interação com o ligante. (B) A estrutura do 
receptor adrenérgico b2, um receptor do 
neurotransmissor epinefrina, ilustra o arranjo cilíndrico das 
hélices transmembrana de sete passagens, típico de um 
GPCR. O ligante (laranja) interage com um bolsão entre 
as hélices, resultando em mudanças de conformação na 
superfície citosólica do receptor que promove a ativação 
da proteína G. 
AS PROTEÍNAS G TRIMÉRICAS TRANSMITEM OS SINAIS 
A PARTIR DOS RECEPTORES ASSOCIADOS À PROTEÍNA 
G 
Quando uma molécula de sinalização extracelular se liga 
a um GPCR, o receptor sofre uma mudança 
conformacional que o permite ativar uma proteína 
trimérica de ligação a GTP (proteína G), que acopla o 
receptor a enzimas ou canais iônicos na membrana. 
Existem vários tipos de proteínas G, cada uma específica 
para um conjunto particular de receptores associados e 
para um conjunto particular de proteínas-alvo na 
membrana plasmática. Todas têm, contudo, uma 
estrutura semelhante e funcionam de modo similar. 
As proteínas G são formadas por três subunidades – 𝛼𝛽𝛾. 
No estado não estimulado, a subunidade a está ligada ao 
GDP, e a proteína G está inativa. Quando um receptor 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 13 
associado é ativado, ele atua como um fator de troca de 
nucleotídeos de guanina (GEF) e induz a subunidade 𝛼 a 
dissociar o GDP, permitindo que o GTP se ligue no seu 
lugar. Esta ligação causa uma mudança conformacional 
ativadora na subunidade Ga, liberando a proteína G do 
seu receptor e desencadeando a dissociação da 
subunidade Ga do par Gbg – ambos interagem então 
com vários alvos, tais como enzimas e canais iônicos na 
membrana plasmática, a qual transmite o sinal adiante. 
A subunidade 𝛼 é uma GTPase que se inativa ao hidrolisar 
o GTP ligado a ela em GDP. O tempo necessário para a 
hidrólise do GTP é curto porque a atividade de GTPase é 
grandemente aumentada pela ligação da subunidade 𝛼 
a uma segunda proteína, que pode ser a proteína-alvo 
ou um regulador da sinalização da proteína G (RGS) 
específico. 
 
 
LEGENDA 
A estrutura de uma proteína G inativa. (A) Observe que as 
subunidades a e g possuem moléculas de lipídeos 
covalentemente ligadas (caudas vermelhas) que as 
ajudam na ligação à membrana plasmática, e a 
subunidade a tem um GDP ligado. (B) A estrutura 
tridimensional da forma inativa da proteína G ligada a 
GDP chamada Gs , que interage com muitos GPCRs, 
incluindo o receptor b2-adrenérgico. A subunidade a 
contém o domínio GTPase e se liga de um lado da 
subunidade b. A subunidade g se liga ao lado oposto da 
subunidade b e as duas subunidades juntas formam uma 
unidade funcional única. O domínio GTPase da 
subunidade a contém dois subdomínios principais: o 
domínio “Ras”, que se relaciona com outras GTPases e 
fornece uma face do bolsão de ligação ao nucleotídeo; 
e o domínio em hélice a ou “AH”, que fixa o nucleotídeo 
no lugar. 
 
 
LEGENDA 
Ativação de uma proteína G por um GPCR ativado. A 
ligação de uma molécula de sinalização extracelular a 
um GPCR altera a conformação do receptor, o que 
permite que ele se ligue e altere a conformação de uma 
proteína G trimérica. O domínio AH da subunidade a da 
proteína G se move para o exterior para abrir o sítio de 
ligação ao nucleotídeo, promovendo, assim, a 
dissociação do GDP. A ligação do GTP promove, então, 
o fechamento do sítio de ligação ao nucleotídeo, 
desencadeando as mudanças de conformação que 
provocam a dissociação da subunidade a doreceptor e 
do complexo bg. A subunidade a ligada ao GTP e o 
complexo bg regulam as atividades das moléculas de 
sinalização em etapas posteriores da via (não mostrado). 
O receptor permanece ativo enquanto a molécula de 
sinalização extracelular estiver ligada a ele, e pode, por 
isso, catalisar a ativação de muitas moléculas de proteína 
G. 
O AMP cíclico é sintetizado a partir do ATP por uma 
enzima chamada adenililciclase, e é rápida e 
continuamente destruído pelas fosfodiesterases de cAMP. 
A adenililciclase é uma proteína transmembrana de 
passagem múltipla grande, com o seu domínio catalítico 
no lado citosólico da membrana. Nos mamíferos existem 
pelo menos oito isoformas, sendo a maioria delas 
regulada por proteínas G e íons 𝐶𝑎2+. 
Esses sinais ativam os GPCRs que estão acoplados a uma 
proteína G estimuladora (Gs). A subunidade a ativada da 
Gs se liga e ativa a adenililciclase. Outros sinais 
extracelulares, atuando por meio de diferentes GPCRs, 
reduzem os níveis de cAMP pela ativação de uma 
proteína G inibidora (Gi ), a qual inibe a adenililciclase. 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 14 
A toxina da cólera, produzida pela bactéria que causa a 
cólera, é uma enzima que catalisa a transferência da 
ribose do ADP do NAD+ intracelular para a subunidade 𝛼 
da Gs . Essa ribosilação altera a subunidade a de forma 
que ela não possa mais hidrolisar seu GTP, fazendo com 
que se mantenha no estado ativo, estimulando 
indefinidamente a adenililciclase. A elevação 
prolongada nos níveis de cAMP nas células epiteliais 
intestinais provoca um grande influxo de Cl2 e de água 
para o lúmen do intestino, causando, dessa forma, a 
diarreia grave que caracteriza a cólera. A toxina pertússis, 
produzida pela bactéria que causa a coqueluche, 
catalisa a ribosilação do ADP da subunidade a de Gi , 
impedindo a interação da proteína com os receptores; 
como resultado, a proteína G permanece no estado 
inativo ligado a GDP sendo incapaz de regular suas 
proteínas-alvo. Essas duas toxinas são amplamente 
utilizadas em experimentos para determinar se a resposta 
celular a um sinal é mediada por Gs ou por Gi. 
A PROTEÍNA-CINASE DEPENDENTE DE AMP CÍCLICO 
(PKA) MEDEIA A MAIORIA DOS EFEITOS DO AMP 
CÍCLICO 
o cAMP exerce seus efeitos principalmente pela ativação 
da proteína-cinase dependente de AMP cíclico (PKA). 
No seu estado inativo, a PKA consiste em um complexo 
de duas subunidades catalíticas e de duas subunidades 
reguladoras. A ligação do cAMP às subunidades 
reguladoras altera a conformação dessas subunidades, 
provocando sua dissociação do complexo. As 
subunidades catalíticas liberadas são, assim, ativadas e 
fosforilam substratos proteicos específicos. As 
subunidades reguladoras da PKA (também chamada de 
cinase A) são importantes para localizar a enzima dentro 
da célula: proteínas de ancoragem à cinase A (AKAPs, A-
kinase anchoring proteins) especiais se ligam 
simultaneamente às subunidades reguladoras e a 
componentes do citoesqueleto ou à membrana de uma 
organela, confinando o complexo enzimático a um 
determinado compartimento subcelular. 
 
 
 
 
LEGENDA 
Ativação da proteína-cinase dependente de AMP cíclico 
(PKA). A ligação do cAMP às subunidades reguladoras do 
tetrâmero da PKA induz uma mudança de conformação, 
causando sua dissociação das subunidades catalíticas e 
ativando, dessa forma, a função cinásica dessas 
subunidades. A liberação das subunidades catalíticas 
requer a ligação de mais de duas moléculas de cAMP às 
subunidades reguladoras no tetrâmero. Essa exigência 
aumenta muito a definição da resposta da cinase a 
alterações na concentração do cAMP, conforme 
discutido anteriormente. As células de mamíferos 
possuem, pelo menos, dois tipos de PKA: o tipo I está 
principalmente no citosol, enquanto o tipo II está ligado, 
por meio de suas subunidades reguladoras e de proteínas 
de ancoragem especiais, às membranas plasmática, 
nuclear, mitocondrial externa e aos microtúbulos. Em 
ambos os tipos, contudo, quando as subunidades 
catalíticas estão livres e ativas, elas migram para o núcleo 
(onde fosforilam proteínas reguladoras de genes), 
enquanto as subunidades reguladoras permanecem no 
citoplasma. 
 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 15 
 
LEGENDA 
Como o aumento na concentração intracelular de AMP 
cíclico altera a transcrição gênica. A ligação de uma 
molécula de sinalização extracelular ao seu GPCR ativa a 
adenililciclase via Gs e aumenta a concentração de 
cAMP no citosol. Esse aumento ativa a PKA, e suas 
subunidades catalíticas liberadas entram no núcleo, onde 
fosforilam a proteína reguladora CREB. Após a 
fosforilação, esta proteína recruta o coativador CBP, que 
estimula a transcrição gênica. Pelo menos em alguns 
casos a CREB inativa está ligada ao elemento de resposta 
ao AMP cíclico (CRE) no DNA antes deste ser fosforilado 
(não mostrado) 
Nas células que secretam o hormônio peptídico 
somatostatina, por exemplo, o cAMP ativa o gene que 
codifica esse hormônio. A região reguladora do gene da 
somatostatina contém uma sequência reguladora cis 
curta, chamada elemento de resposta ao cAMP (CRE) 
que é encontrado também na região reguladora de 
muitos outros genes ativados por cAMP. Um regulador de 
transcrição específico denominado proteína de ligação 
a CRE (CREB; do inglês, CRE-binding) reconhece essa 
sequência. Quando a PKA está ativada pelo cAMP, ela 
fosforila a CREB em uma única serina; então, a CREB 
fosforilada recruta o coativador de transcrição chamado 
de proteína de ligação a CREB (CBP, CREB-binding 
protein), que estimula a transcrição dos genes-alvo. Assim, 
a CREB pode transformar um sinal curto de cAMP em uma 
mudança de longa duração na célula, um processo que 
se acredita ter uma função importante em algumas 
formas de aprendizado e memória no cérebro. 
ALGUMAS PROTEÍNAS G TRANSMITEM SINAIS ATRAVÉS 
DE FOSFOLIPÍDEOS 
Muitos dos GPCRs exercem seus efeitos via ativação da 
enzima de membrana fosfolipase C-𝛽. A fosfolipase atua 
sobre um fosfolipídeo de inositol (um fosfoinositídeo) 
chamado de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PI[4,5] 𝑷𝟐), que 
está presente em pequenas quantidades na camada 
interna da bicamada lipídica da membrana plasmática. 
Os receptores que ativam essa via de sinalização do 
fosfolipídeo de inositol o fazem principalmente por meio 
de uma proteína G chamada de Gq, que ativa a PLC𝛽, 
basicamente da mesma forma que a Gs ativa a 
adenililciclase. A fosfolipase ativada age sobre o PI(4,5)𝑃2, 
gerando dois produtos: inositol 1,4,5-trifosfato (I 𝑃3 ) e 
diacilglicerol. 
 
 
A IP3 é uma molécula hidrossolúvel que sai da membrana 
e se difunde rapidamente no citosol. Quando alcança o 
retículo endoplasmático (RE), liga-se aos canais de 
liberação de 𝐶𝑎2+ controlados por IP3 (também 
chamados de receptores de IP3) na membrana do RE, 
abrindo-os. O 𝐶𝑎2+ estocado no RE é liberado através dos 
canais abertos, aumentando rapidamente sua 
concentração no citosol. 
Ao mesmo tempo em que o IP3 produzido pela hidrólise 
do PI(4,5)𝑃2 aumenta a concentração do 𝐶𝑎
2+ no citosol, 
o outro produto da clivagem do PI(4,5)𝑃2, diacilglicerol, 
exerce diferentes efeitos. Ele também atua como um 
segundo mensageiro, mas permanece na membrana 
plasmática, onde tem vários papéis potenciais na 
sinalização. Uma de suas funções principais é a de ativar 
uma proteína-cinase chamada proteína-cinase C (PKC), 
assim denominada porque é dependente de 𝐶𝑎2+ . O 
aumento inicial no 𝐶𝑎2+ citosólico, induzido por IP3, altera 
a PKC de forma que ela se desloca do citosol para a face 
citoplasmática da membrana. Aí ela é ativada pela 
combinação de 𝐶𝑎2+ , diacilglicerol e do fosfolipídeo de 
membrana carregado negativamente, fosfatidilserina. 
Uma vez ativada, a PKC fosforila proteínas-alvo que 
variam dependendo do tipo celular. 
MóduloXI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 16 
O diacilglicerol pode ser clivado e liberar ácido 
araquidônico, que pode agir como um mensageiro ou ser 
usado na síntese de outras moléculas de sinalização 
lipídicas pequenas, chamadas de eicosanoides. A 
maioria das células de vertebrados produz eicosanoides, 
incluindo as prostaglandinas, as quais têm muitas 
atividades biológicas. 
 
 
LEGENDA 
Como os GPCRs aumentam o 𝐶𝑎2+ citosólico e ativam a 
proteína-cinase C. O GPCR ativado estimula a fosfolipase 
C-b (PLCb) ligada à membrana plasmática via uma 
proteína G chamada Gq. A subunidade a e o complexo 
bg da Gq estão envolvidos nessa ativação. Dois segundos 
mensageiros são produzidos quando o PI(4,5) 𝑃2 é 
hidrolisado pela PLCb ativada. O inositol 1,4,5-trifosfato 
(IP3) se difunde pelo citosol e se liga aos canais de 𝐶𝑎2+ 
controlados por IP3 na membrana do retículo 
endoplasmático, abrindo-os e liberando 𝐶𝑎2+ . O 
gradiente eletroquímico de 𝐶𝑎2+ através da membrana 
do retículo faz com que o íon saia para o citosol quando 
os canais de liberação estão abertos. O diacilglicerol 
permanece na membrana plasmática e, juntamente 
com a fosfatidilserina (não mostrada) e o 𝐶𝑎2+, auxilia na 
ativação da proteína-cinase C, a qual é recrutada do 
citosol para a face citosólica da membrana plasmática. 
Do total de mais de 10 isoformas diferentes da enzima em 
humanos, pelo menos quatro são ativadas pelo 
diacilglicerol. 
O 𝑪𝒂𝟐+ FUNCIONA COMO UM MEDIADOR 
INTRACELULAR UBÍQUO 
Muitos sinais extracelulares, e não somente aqueles que 
atuam via proteínas G, desencadeiam um aumento na 
concentração citosólica de 𝐶𝑎2+ . Esse íon é um 
mediador efetivo de sinalização porque sua 
concentração no citosol é normalmente muito baixa 
(~ 10−7 M), enquanto sua concentração no fluido 
extracelular (~ 10−3 M) e no lúmen do retículo 
endoplasmático (RE) (e no retículo sarcoplasmático [RS] 
no músculo) é alta. Assim, existe um grande gradiente 
através da membrana plasmática e da membrana do RE 
e do RS, tendendo a conduzir o íon para o citosol. Quando 
um sinal abre transitoriamente os canais de 𝐶𝑎2+ nessas 
membranas, o íon flui para o citosol, e o aumento 
resultante de 10 a 20 vezes na concentração local do 
𝐶𝑎2+ ativa, na célula, proteínas responsivas ao íon. 
O mais importante é que existem bombas de 𝐶𝑎2+ na 
membrana plasmática e na membrana do RE que usam 
a energia da hidrólise do ATP para bombear o íon para 
fora do citosol. As células que fazem uso extensivo da 
sinalização mediada por 𝐶𝑎2+, como as musculares e as 
nervosas, possuem, em suas membranas plasmáticas, um 
transportador de 𝐶𝑎2+ adicional (permutador de 𝐶𝑎2+ 
ativado por 𝑁𝑎+) que acopla o efluxo de 𝐶𝑎2+ ao influxo 
de 𝑁𝑎+ . 
A RETROALIMENTAÇÃO GERA ONDAS E OSCILAÇÕES 
DE 𝑪𝒂𝟐+ 
Outra propriedade importante dos receptores de IP3 e 
rianodina consiste na sua inibição, após um determinado 
intervalo de tempo, por altas concentrações de 𝐶𝑎2+ 
(uma forma de retroalimentação negativa). Assim, o 
aumento do 𝐶𝑎2+ em uma célula estimulada leva à 
inibição de sua liberação; como as bombas removem o 
𝐶𝑎2+ citosólico, sua concentração cai. Esse declínio 
eventualmente elimina a retroalimentação negativa, 
permitindo que o 𝐶𝑎2+ citosólico aumente outra vez. Essas 
oscilações persistem pelo tempo em que os receptores 
permanecem ativados na superfície celular, e sua 
frequência reflete a intensidade do estímulo extracelular 
A frequência das oscilações de 𝐶𝑎2+ pode ser traduzida 
em uma resposta celular dependente de frequência. 
Uma determinada frequência de picos de 𝐶𝑎2+ ativa a 
transcrição de um determinado conjunto de genes, 
enquanto uma frequência mais alta ativa a transcrição 
de um conjunto diferente. 
AS PROTEÍNAS-CINASE DEPENDENTES DE 𝑪𝒂𝟐+ 
/CALMODULINA FAZEM A MEDIAÇÃO DE MUITAS 
RESPOSTAS AOS SINAIS DE 𝑪𝒂𝟐+ 
A calmodulina funciona como um receptor intracelular 
polivalente de 𝐶𝑎2+ , mediando muitos processos 
regulados por 𝐶𝑎2+ . Essa proteína consiste em uma única 
cadeia polipeptídica altamente conservada, com quatro 
sítios de ligação ao 𝐶𝑎2+ de alta afinidade. Quando 
ativada pela ligação ao íon, ela sofre uma mudança de 
conformação. 
A ativação alostérica da calmodulina pelo 𝐶𝑎2+ é 
análoga à ativação da PKA pelo cAMP, exceto pelo fato 
de o complexo 𝐶𝑎2+ /calmodulina não ser dotado, ele 
próprio, de atividade enzimática: o complexo atua 
ligando-se a outras proteínas. 
O complexo 𝐶𝑎2+ /calmodulina ativado sofre uma 
acentuada mudança de conformação quando se liga à 
sua proteína-alvo. Entre os alvos regulados pela 
calmodulina estão muitas enzimas e proteínas de 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 17 
transporte de membrana. Como exemplo, 
𝐶𝑎2+ /calmodulina ativa uma bomba de 𝐶𝑎2+ da 
membrana plasmática que usa a hidrólise do ATP para 
transportar o íon para fora da célula. Assim, sempre que a 
concentração intracelular do 𝐶𝑎2+ aumenta, a bomba é 
ativada, auxiliando no retorno do íon aos níveis citosólicos 
normais. 
 
 
Legenda 
A estrutura da 𝐶𝑎2+ / calmodulina. (A) A molécula tem a 
forma de um haltere, com duas extremidades globulares 
que se ligam a diversas proteínas-alvo. As extremidades 
globulares são conectadas por uma hélice a longa e 
exposta, que permite à proteína adotar um grande 
número de conformações diferentes, dependendo da 
proteína-alvo com a qual está interagindo. Cada uma 
das cabeças globulares possui dois domínios de ligação 
ao 𝐶𝑎2+. (B) Está ilustrada a principal mudança estrutural 
que ocorre no complexo 𝐶𝑎2+ /calmodulina ao se ligar a 
uma proteína-alvo (neste exemplo, um peptídeo que 
forma o domínio de ligação de uma proteína--cinase 
dependente de 𝐶𝑎2+ /calmodulina). Observe que o 
complexo 𝐶𝑎2+ /calmodulina forma uma espécie de 
“foice” que envolve o peptídeo. Ele pode adotar 
diferentes conformações quando se liga a outros alvos. 
(A, baseado em dados de cristalografia por difração de 
raios X obtidos por Y.S. Babu et al., Nature 315:37–40, 1985. 
Com permissão de Macmillan Publishers Ltd; B, baseado 
em dados de cristalografia por difração de raios X obtidos 
por W.E. Meador, A.R. Means, e F.A. Quiocho, Science 
257:1251–1255, 1992, e dados de espectroscopia por 
ressonância magnética nuclear (RMN) obtidos por M. 
Ikura et al., Science 256:632–638, 1992.) 
ALGUMAS PROTEÍNAS G REGULAM CANAIS IÔNICOS 
DIRETAMENTE 
A subunidade 𝛼 de um tipo de proteína G (chamada de 
𝐺12 ), por exemplo, ativa um GEF que converte uma 
GTPase monomérica da família Rho em sua forma ativa 
capaz de regular o citoesqueleto de actina. 
As proteínas G ativam ou inativam diretamente os canais 
iônicos na membrana plasmática da célula-alvo, 
alterando, dessa forma, a permeabilidade aos íons e, por 
conseguinte, a excitabilidade da membrana. A 
acetilcolina, liberada pelo nervo vago, por exemplo, 
reduz a frequência cardíaca. 
A subunidade 𝛼 da proteína 𝐺𝑖, uma vez ativada, inibe a 
adenililciclase, enquanto as subunidades 𝛽𝛾 se ligam aos 
canais de 𝐾+ da membrana plasmática das células 
musculares cardíacas, abrindo-os. A abertura desses 
canais dificulta a despolarização da célula, o que 
contribui para o efeito inibitório da acetilcolina no 
coração. 
O ÓXIDO NÍTRICO É UM MEDIADOR DE SINALIZAÇÃO 
GASOSO QUE PASSA ENTRE AS CÉLULAS 
Um importante e extraordinário exemplo é o gás óxido 
nítrico, que funciona como molécula de sinalização em 
vários tecidos de animais e plantas. 
Nos mamíferos, uma das muitas funções do NO é a de 
relaxar a musculatura lisa nas paredes de vasos 
sanguíneos. O neurotransmissor acetilcolina estimula a 
síntese do NO pela ativação de um GPCR na membrana 
das células endoteliais que revestem o interior do vaso. O 
receptor ativado desencadeia a síntese de I 𝑃3 e a 
liberação de 𝐶𝑎2+ , levando à estimulaçãode uma 
enzima que sintetiza NO. 
 
LEGENDA 
As famílias são determinadas pela sequência de 
aminoácidos das subunidades 𝛼. São mostrados somente 
exemplos selecionados. Em humanos foram descritas 
cerca de 20 subunidades 𝛼 e, pelo menos, seis 
subunidades 𝛽 e 11 subunidades 𝛾. 
Como o óxido nítrico dissolvido atravessa facilmente 
membranas, difunde-se para fora da célula onde é 
produzido e para as células musculares lisas adjacentes, 
onde causa relaxamento muscular e, com isso, dilatação 
dos vasos saguíneos. Ele atua apenas localmente, porque 
tem uma meia-vida curta, de 5 a 10 segundos no espaço 
extracelular, antes de se converter em nitratos e nitritos 
pela ação do oxigênio e da água. 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 18 
O gás NO é produzido pela desaminação do aminoácido 
arginina, catalisada pelas enzimas chamadas óxido NO 
sintase (NOS). 
Em algumas células-alvo, incluindo as da musculatura lisa, 
o NO se liga reversivelmente ao ferro no sítio ativo da 
guanililciclase e estimula a síntese de GMP cíclico. O NO 
pode aumentar o GMP cíclico no citosol em segundos, 
porque a velocidade normal de reposição do GMP 
cíclico é alta: a degradação rápida a GMP, por ação de 
uma fosfodiesterase, constantemente equilibra a 
produção de GMP cíclico por guanilil-ciclase. 
O medicamento Viagra® e outros similares inibem a 
fosfodiesterase de GMP cíclico no pênis, aumentando, 
dessa forma, o tempo no qual os níveis de GMP cíclico 
permanecem elevados nas células musculares lisas dos 
vasos sanguíneos penianos depois que a produção de 
NO é induzida por terminais nervosos locais. O GMP 
cíclico, por sua vez, mantém os vasos sanguíneos 
relaxados e o pênis ereto. 
 
 
LEGENDA 
Papel do óxido nítrico (NO) no relaxamento do músculo 
liso da parede de um vaso sanguíneo. (A) Corte 
transversal simplificado de um vaso sanguíneo, mostrando 
as células endoteliais revestindo o lúmen e as células 
musculares lisas em volta delas. (B) O neurotransmissor 
acetilcolina estimula a dilatação do vaso pela ativação 
de um GPCR – o receptor muscarínico de acetilcolina – 
na superfície das células endoteliais. Esse receptor ativa 
uma proteína G, Gq, estimulando, assim, a síntese de IP3 
e a liberação de 𝐶𝑎2+. O 𝐶𝑎2+ ativa a óxido nítrico sintase, 
induzindo a produção de NO pelas células endoteliais a 
partir da arginina. O NO se difunde para fora das células 
endoteliais e para dentro das células musculares 
subjacentes, onde ativa a guanililciclase para produzir 
GMP cíclico. Este desencadeia uma resposta que causa 
o relaxamento das células musculares, aumentando o 
fluxo de sangue pelo vaso. 
OS SEGUNDOS MENSAGEIROS E AS CASCATAS 
ENZIMÁTICAS AMPLIFICAM OS SINAIS 
Da mesma maneira, quando uma molécula de 
sinalização extracelular se liga a um receptor que ativa 
indiretamente a adenililciclase via Gs , cada proteína 
receptora pode ativar muitas moléculas de Gs, e cada 
uma delas ativa uma molécula de ciclase. 
Qualquer uma dessas cascatas amplificadoras de sinais 
estimuladores requer mecanismos de regulação em cada 
etapa, a fim de restabelecer o estado de repouso do 
sistema quando o sinal cessa. Conforme enfatizado 
anteriormente, a resposta à estimulação será rápida 
somente se os mecanismos de inativação também forem 
rápidos. Para isso, as células são dotadas de mecanismos 
eficientes para degradar (e ressintetizar) nucleotídeos 
cíclicos de forma rápida, para tamponar e remover o 
𝐶𝑎2+ citosólico e para desativar enzimas e canais iônicos 
que tenham sido ativados. Isso não é essencial somente 
para desativar uma resposta, mas também é importante 
para definir o estado de repouso a partir do qual ela 
inicia. 
A DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES 
ASSOCIADOS À PROTEÍNA G DEPENDE DA 
FOSFORILAÇÃO DO RECEPTOR 
No caso dos GPCRs, existem três formas gerais de 
adaptação 
(1) No sequestro do receptor, eles são 
temporariamente transferidos para o interior da célula 
(interiorizados) de forma que não têm mais acesso ao seu 
ligante. 
(2) Na retrorregulação, eles são destruídos nos 
lisossomos após a internalização. 
(3) Na inativação do receptor, eles são alterados 
de forma a não poder mais interagir com as proteínas G. 
 
 
LEGENDA 
Funções das GPCR-cinases (GRKs) e das arrestinas na 
dessensibilização desses receptores. Uma GRK fosforila 
somente os receptores ativados porque são estes que a 
ativam. A ligação de uma arrestina ao receptor 
fosforilado impede a ligação deste à proteína G e 
controla também sua endocitose (não mostrado). 
Camundongos deficientes em uma forma de arrestina, 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 19 
por exemplo, não são dessensibilizados em resposta à 
morfina, atestando a importância das arrestinas no 
processo. 
A arrestina ligada ao receptor contribui de duas formas, 
pelo menos, com o processo de dessensibilização. Na 
primeira, ela impede a interação do receptor ativado 
com as proteínas G. Na segunda, ela serve como uma 
proteína adaptadora que acopla o receptor à 
maquinaria endocítica dependente da clatrina , 
induzindo endocitose mediada por receptor. 
 
SINALIZAÇÃO POR MEIO DE RECEPTORES 
ACOPLADOS A ENZIMAS 
Assim como os GPCRs( da proteína G), os receptores 
acoplados a enzimas são proteínas transmembrana, com 
seu domínio de interação com o ligante localizado na 
superfície externa da membrana plasmática. Seu domínio 
citosólico, entretanto, em vez de estar associado a uma 
proteína G trimérica, associa-se diretamente a uma 
enzima ou tem atividade enzimática intrínseca. Enquanto 
os GPCRs possuem sete segmentos transmembrana, 
cada subunidade dos receptores acoplados a enzimas 
possui apenas um. Os GPCRs e os receptores acoplados 
a enzimas frequentemente ativam algumas das mesmas 
vias de sinalização. 
Os receptores tirosinas-cinase ativados se autofosforilam 
Diversas proteínas de sinalização extracelular atuam por 
meio dos receptores tirosinas- -cinase (RTKs). Estas incluem 
proteínas secretadas e ligadas à superfície celular que 
controlam o comportamento celular nos animais em 
desenvolvimento e em adultos. 
 
 
 
LEGENDA 
Algumas subfamílias de receptores tirosinas-cinase. Estão 
indicados somente um ou dois membros de cada 
subfamília. Observe que em alguns casos, o domínio 
tirosina-cinase é interrompido por uma “região de 
inserção de cinase” que é um segmento extra que 
emerge do domínio cinase enovelado. Não estão 
mostradas as funções da maioria dos domínios ricos em 
cisteínas, dos domínios semelhantes à imunoglobulina e 
dos domínios semelhantes à fibronectina do tipo III. 
Na Tabela, estão listados alguns dos ligantes desses 
receptores, juntamente com alguns exemplos das 
respostas mediadas por eles. 
Existem 60 RTKs humanos, que podem ser classificados em 
20 subfamílias estruturais, cada uma delas destinada à sua 
família complementar de ligantes proteicos. Em todos os 
casos, a ligação da proteína de sinalização ao domínio 
de interação com o ligante na face extracelular do 
receptor ativa o domínio tirosina-cinase na face 
citosólica. Isso leva à fosforilação das cadeias laterais da 
tirosina na parte citosólica do receptor, criando sítios de 
ancoragem para várias proteínas de sinalização 
intracelular que transmitem o sinal. 
Acredita-se que, no caso de um GPCR( da proteína G), a 
ligação altere a orientação relativa de várias a-hélices 
transmembrana, alterando, dessa forma, a posição 
relativa das alças citoplasmáticas. Contudo, é improvável 
que uma mudança conformacional se propague através 
da bicamada lipídica por meio de uma única ahélice 
transmembrana. Em vez disso, para a maioria dos RTKs, a 
interação com o ligante provoca a dimerização dos 
receptores, unindo os dois domínios citoplasmáticos da 
cinase, promovendo, dessa forma, sua ativação. 
A dimerização estimula a atividade da cinase por uma 
variedade demecanismos. Em muitos casos, como no do 
receptor da insulina, a dimerização simplesmente 
aproxima os domínios cinase em uma orientação que 
permite que fosforilem um ao outro em tirosinas 
específicas nos sítios ativos da cinase, promovendo, desse 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 20 
modo, mudanças conformacionais que ativam ambos os 
domínios cinase. Em outros casos, como no do receptor 
do fator de crescimento epidérmico (EGF), a cinase não 
é ativada por fosforilação, mas por mudanças 
conformacionais resultantes de interações entre os dois 
domínios cinase fora dos seus sítios ativos. 
 
 
LEGENDA 
Ativação dos receptores tirosinas-cinase por dimerização. 
Na ausência de sinais extracelulares, a maioria dos RTKs 
existem como monômeros, nos quais o domínio cinase 
interno está inativo. A interação com o ligante reúne dois 
monômeros para formar um dímero. Na maioria dos 
casos, a grande proximidade dos domínios cinase no 
dímero causa sua fosforilação mútua, o que tem dois 
efeitos: Primeiro, a fosforilação de algumas tirosinas no 
domínio cinase provoca a ativação completa destes. 
Segundo a fosforilação de algumas tirosinas em outras 
partes do receptor gera sítios de ancoragem para 
proteínas de sinalização intracelular, resultando na 
formação de grandes complexos de sinalização que 
podem, então, transmitir o sinal ao longo de múltiplas vias. 
Os mecanismos de dimerização variam amplamente 
entre os diferentes membros da família dos RTKs. Em 
alguns casos, como mostrado aqui, o próprio ligante é um 
dímero e promove a ligação de dois receptores 
simultaneamente. Em outros casos, um ligante 
monomérico pode interagir com dois receptores 
simultaneamente mediando sua ligação, ou dois ligantes 
podem interagir independentemente com dois 
receptores para promover a dimerização. Em alguns RTKs 
– principalmente naqueles da família dos receptores da 
insulina – o receptor é sempre um dímero (ver Figura 15-
43), e a interação com o ligante causa uma mudança de 
conformação que promove a associação de dois 
domínios cinase internos. Embora muitos RTKs sejam 
ativados por transautofosforilação, como mostrado aqui, 
existem algumas exceções importantes, incluindo o 
receptor de EGF. 
 
 
LEGENDA 
Ativação do receptor de EGF. Na ausência do ligante, o 
receptor de EGF é fundamentalmente um monômero 
inativo. A ligação de EGF resulta em uma mudança de 
conformação que promove a dimerização dos domínios 
externos. O domínio cinase, ao contrário de muitos RTKs, 
não é ativado por transautofosforilação. Em vez disso, a 
dimerização orienta os domínios cinase internos a formar 
um dímero assimétrico, no qual um domínio cinase (o 
“ativador”) pressiona contra o outro domínio (o 
“receptor”) causando, assim, uma mudança 
conformacional ativadora no “receptor”. Esse domínio 
ativo fosforila múltiplas tirosinas nas caudas C-terminais de 
ambos os receptores, gerando sítios de ancoragem para 
as proteínas de sinalização intracelular. 
As tirosinas fosforiladas nos RTKs servem como sítios de 
ancoragem para proteínas de sinalização intracelular 
Quando os domínios cinase de um dímero RTK são 
ativados, eles fosforilam múltiplos sítios adicionais nas 
partes citosólicas dos receptores, em regiões 
desordenadas fora do domínio cinase. Essa fosforilação 
cria sítios de ancoragem de alta afinidade para proteínas 
de sinalização intracelular. Cada uma delas se liga a um 
sítio fosforilado específico nos receptores ativados, 
porque contém um domínio específico de ligação à 
fosfotirosina. 
Uma vez ligada ao RTK ativado, a proteína sinalizadora 
pode ser fosforilada em algumas tirosinas, tornando-se 
ativa. Em muitos casos, contudo, a ligação por si só é 
suficiente para ativar a proteína sinalizadora, tanto por 
induzir uma mudança na conformação da proteína, 
como simplesmente por aproximá-la da proteína seguinte 
na via de sinalização. Assim, a fosforilação do receptor 
serve como um comutador para deflagrar a associação 
de um complexo de sinalização intracelular, que pode 
transmitir o sinal adiante, frequentemente ao longo de 
múltiplas vias, para vários destinos na célula. Diferentes 
RTKs desencadeiam diferentes respostas, pois se ligam a 
diferentes combinações de proteínas sinalizadoras. 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 21 
As proteínas com domínios SH2 se ligam às tirosinas 
fosforiladas 
Algumas das proteínas de ancoragem são enzimas, como 
a fosfolipase C-g (PLCg, phospholipase C-g), que age da 
mesma forma que a PLCb, ou seja, ativando a via de 
sinalização do fosfolipídeo de inositol, discutida 
anteriormente, junto com os GPCRs. É através dessa via 
que os RTKs podem aumentar os níveis citosólicos de Ca21 
e ativam a PKC. A tirosina-cinase citoplasmática Src é 
outra enzima que ancora nesses receptores e fosforila 
tirosinas de outras proteínas sinalizadoras. Outra, ainda, é 
a fosfatidilinositídeo 3-cinase (PI 3-cinase), que fosforila 
lipídeos em vez de proteínas; como será discutido mais 
adiante, os lipídeos fosforilados servem, então, como sítios 
de ancoragem que atraem várias proteínas sinalizadoras 
para a membrana plasmática. 
As proteínas de sinalização intracelular que se ligam a 
fosfotirosinas apresentam estrutura e função variadas. 
Contudo, elas geralmente compartilham domínios de 
ligação à fosfotirosina altamente conservados. Esses 
podem ser tanto os domínios SH2 (denominação derivada 
de região de homologia com Src, por terem sido 
encontrados pela primeira vez nessa proteína) ou, menos 
comumente, os domínios PTB (ligação à fosfotirosina). 
Pelo fato de reconhecerem tirosinas fosforiladas 
específicas, esses pequenos domínios de interação 
permitem que as proteínas que os possuem liguem-se a 
RTKs ativados, bem como a muitas outras proteínas 
sinalizadoras intracelulares que tenham suas tirosinas 
fosforiladas temporariamente. 
Nem todas as proteínas que se ligam aos RTKs ativados via 
domínios SH2 auxiliam na transmissão de sinais. Algumas 
agem inibindo o processo, promovendo uma 
retroalimentação negativa. Um exemplo é a proteína c-
Cbl, que pode se ligar a alguns receptores ativados e 
catalisar sua ubiquitinação, por adição covalente de 
uma ou mais moléculas de ubiquitina a sítios específicos 
no receptor. 
As mutações que inativam a degradação dos RTKs, 
dependente de c-Cbl, prolongam a sinalização dos 
receptores e promovem, dessa forma, o desenvolvimento 
de câncer. 
 
 
LEGENDA 
 Ligação de proteínas de sinalização intracelular 
contendo SH2 a um RTK ativado. (A) Esta representação 
de um receptor do fator de crescimento derivado de 
plaquetas (PDGF) mostra cinco sítios de ancoragem, três 
na região de inserção da cinase e dois na cauda C-
terminal, à qual se ligam as três proteínas de sinalização, 
como indicado. Os números à direita indicam as posições 
das tirosinas na cadeia polipeptídica. Esses sítios foram 
identificados utilizando-se a tecnologia do DNA 
recombinante para alterar tirosinas específicas no 
receptor. As mutações nas tirosinas 1.009 e 1.021, por 
exemplo, impedem a ligação e a ativação da PLCg, de 
forma que a ativação do receptor não estimula mais a via 
de sinalização do fosfolipídeo de inositol. A localização 
dos domínios SH2 (vermelho) e SH3 (azul) nas três proteínas 
sinalizadoras está indicada. (Não estão mostrados os sítios 
de ancoragem de fosfotirosinas nesse receptor, como 
aqueles que servem como sítios de ligação para a 
tirosina-cinase citoplasmática Src e para as proteínas 
adaptadoras Grb2 e de Shc, discutidos mais adiante.) 
Ainda não está claro como ocorre a ligação simultânea 
de várias proteínas sinalizadoras a um único RTK. (B) A 
estrutura tridimensional de um domínio SH2, conforme 
determinado por cristalografia de difração de raios X. O 
bolsão de ligação para a fosfotirosina está colorido em 
laranja à direita, e um bolsãopara ligação de uma 
cadeia lateral de um aminoácido específico (neste caso, 
a isoleucina) está colorido em amarelo, à esquerda. O 
segmento polipeptídico do RTK que se liga ao domínio SH2 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 22 
está mostrado em amarelo (C) O domínio SH2 é um 
módulo compacto que pode ser inserido em 
praticamente qualquer lugar na proteína, sem perturbar 
sua estrutura ou sua função (discutido no Capítulo 3). Uma 
vez que cada domínio possui sítios distintos para o 
reconhecimento da fosfotirosina e para o 
reconhecimento da cadeia lateral de um aminoácido 
específico, diferentes domínios SH2 reconhecem as 
fosfotirosinas no contexto de diferentes sequências de 
aminoácidos adjacentes. (B, baseado em dados de G. 
Waksman et al., Cell 72:779– 790, 1993. Com permissão de 
Elsevier. Código PDB: 2SRC.) 
A GTPase Ras medeia a sinalização da maior parte dos 
RTKs 
A superfamília Ras consiste em várias famílias de GTPases 
monoméricas, mas somente a família Rho e a família Ras 
estão envolvidas na transmissão de sinais dos receptores 
de superfície. 
Existem, em humanos, três principais proteínas Ras 
intimamente relacionadas: H-, K- e N-Ras. Como muitas 
GTPases monoméricas, as proteínas Ras possuem um ou 
mais grupos lipídicos, ligados covalentemente, que 
auxiliam na ancoragem da proteína à face 
citoplasmática da membrana, de onde a proteína 
transmite sinais para outras partes da célula. 
Assim como outras proteínas de ligação a GTP, as 
proteínas Ras funcionam como comutadores moleculares 
revezando em dois estados conformacionais distintos – 
com GTP ligado são ativas e com GDP ligado são inativas. 
Os fatores de troca de nucleotídeos de guanina-Ras (Ras-
GEFs) promovem a permuta dos nucleotídeos pela 
estimulação da dissociação do GDP e da ligação do GTP 
do citosol, ativando, desse modo, a Ras. As proteínas de 
ativação de Ras-GTPase (Ras-GAPs) aumentam a taxa de 
hidrólise do GTP pela Ras, inativando, dessa forma, Ras. As 
formas de Ras mutantes hiperativas são resistentes à 
estimulação da GTPase mediada por GAP e são 
permanentemente mantidas no estado ativo ligado a 
GTP, o que explica porque promovem o desenvolvimento 
de câncer. 
 
 
LEGENDA 
Como um RTK ativa Ras. A Grb2 reconhece uma tirosina 
específica fosforilada no receptor ativado por meio de 
um domínio SH2 e recruta Sos por meio de dois domínios 
SH3. A Sos estimula a Ras inativada a substituir seu GDP por 
um GTP, o que a ativa promovendo a transmissão do sinal 
Ras ativa um módulo de sinalização de MAP-cinase 
As proteínas-fosfatase específicas para tirosina (discutidas 
mais tarde) revertem as fosforilações rapidamente, e as 
GAPs induzem a Ras ativada a se autoinativar pela 
hidrólise do GTP ligado que é convertido em GDP. Para 
estimular a proliferação ou a diferenciação celular, esses 
eventos sinalizadores de curta duração precisam ser 
convertidos em eventos de longa duração, que possam 
manter o sinal e transmiti-lo para o núcleo, onde irão 
alterar o padrão de transcrição gênica. Um dos 
mecanismos-chave utilizado para esse propósito é um 
sistema de proteínas chamado de módulo proteína-
cinase ativado por mitógenos (módulo MAP-cinase; do 
inglês, mitogen-activated protein kinase module). Os três 
componentes desse sistema formam um modulo de 
sinalização funcional extremamente bem conservado ao 
longo da evolução e é utilizado, com algumas variações, 
em muitos contexto diferentes de sinalização. 
Todos os três componentes são proteínas-cinase. A última 
da série é chamada simplesmente de MAP-cinase 
(MAPK). A penúltima é a MAP-cinase-cinase (MAPKK), ela 
fosforila a MAP-cinase e, dessa forma, a ativa. A seguinte 
é a MAP-cinase-cinase-cinase (MAPKKK), que recebe um 
sinal de ativação diretamente da Ras. Ela fosforila e ativa 
a MAPKK. Na via de sinalização da Ras-MAP-cinase, nos 
mamíferos, estas três cinases são conhecidas por nomes 
mais curtos: Raf (5 MAPKKK), Mek (5 MAPKK) e Erk (5 
MAPK). 
Dessa forma, a via de sinalização da Ras- MAP-cinase 
transporta sinais desde a superfície celular até o núcleo e 
altera o padrão de expressão gênica. Entre os genes 
ativados dessa forma estão aqueles necessários à 
proliferação celular, como os que codificam as ciclinas G. 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 23 
Muitos fatores influenciam a duração e outras 
características da resposta de sinalização, incluindo ciclos 
de retroalimentação positiva e negativa, as quais podem 
ser combinadas para gerar respostas graduais ou do tipo 
“tudo ou nada”, assim como respostas curtas ou de longa 
duração. 
Proteínas de suporte ajudam a prevenir erros de 
sinalização entre módulos paralelos de MAP-cinases 
As células de mamíferos também usam essa estratégia 
para evitar intercomunicação entre as vias de sinalização 
das MAP-cinases. Nessas células existem, pelo menos, 
cinco módulos de MAP-cinase paralelos. Esses módulos 
fazem uso de, pelo menos, 12 MAP-cinases, 7 MAPKKs e 7 
MAPKKKs. Dois deles (terminando nas MAP-cinases 
chamadas de JNK e p38) são ativados por diferentes tipos 
de estresse celular, como irradiação ultravioleta (UV), 
choque térmico, estresse osmótico e estimulação por 
citocinas inflamatórias; outros medeiam principalmente 
respostas a sinais oriundos de outras células. 
GTPases da família Rho acoplam, funcionalmente, os 
receptores de superfície celular ao citoesqueleto 
As GTPases monoméricas da família Rho regulam o 
citoesqueleto de actina e os microtúbulos, controlando a 
forma da célula, a polaridade, a mobilidade e a adesão; 
elas também regulam a progressão no ciclo celular, a 
transcrição gênica e o transporte de membrana. 
Ao contrário de Ras, que estão associadas à membrana 
mesmo na forma inativa (com GDP ligado), as GTPases da 
família Rho inativas estão ligadas a inibidores de 
dissociação de nucleotídeos de guanina (GDIs; do inglês, 
guanine nucleotide dissociation inhibitors) no citosol, que 
impedem a interação das GTPases com suas Rho-GEFs na 
membrana plasmática. 
A PI 3-cinase produz sítios lipídicos de ancoragem na 
membrana plasmática 
Uma das proteínas que se ligam à cauda intracelular das 
moléculas dos RTKs é a enzima fosfoinositídeo 3-cinase (PI 
3-cinase), ligada à membrana plasmática. 
O fosfatidilinositol (PI) é exclusivo entre os lipídeos de 
membrana, porque pode ser fosforilado reversivelmente 
em múltiplos sítios, gerando uma grande variedade de 
diferentes fosfolipídeos de inositol, chamados de 
fosfoinositídeos. 
A produção de PI(3,4,5)P3 é a mais importante, porque 
ele pode servir de sítio de ancoragem para várias 
proteínas de sinalização intracelular, que se organizam 
em complexos de sinalização que transmitem o sinal para 
dentro da célula a partir da face citosólica da membrana 
plasmática. 
Em contraste, o PI(3,4,5)P3 não é clivado pela PLC. Ele é 
formado a partir de PI(4,5)P2 e permanece na membrana 
plasmática até ser desfosforilado por fosfatases de 
fosfoinositídeos específicas. Uma desas é a fosfatase PTEN, 
que desfosforila a posição 3 do anel inositol. As mutações 
na PTEN são encontradas em muitos tipos de cânceres: 
elas promovem crescimento celular descontrolado, 
porque prolongam a sinalização pela PI 3-cinase. 
Os RTKs ativam as PI 3-cinases de classe Ia, nas quais a 
subunidade reguladora é uma proteína adaptadora que 
se liga, por meio de seus dois domínios SH2, a duas 
fosfotirosinas dos receptores ativados. Os GPCRs ativam 
as PI 3-cinases da classe Ib, que possuem uma 
subunidade reguladora que se liga ao complexo bg de 
uma proteína G trimérica ativada (Gq) quando os GPCRs 
são ativados por seu ligante extracelular. 
Uma proteína especialmente importante que contém 
domínio PH é a serina/ treonina-cinase Akt. 
A via de sinalização PI 3-cinase-Akt estimula a 
sobrevivência e o crescimento das células animais 
 
 
LEGENDA 
 Módulo de MAP-cinaseativado por Ras. O módulo de 
três componentes inicia com a MAP-cinase-cinase- -
cinase, chamada de Raf. A Ras recruta a Raf para a 
membrana plasmática e ajuda na sua ativação. A Raf, 
então, ativa a MAP-cinase-cinase Mek, que, por sua vez, 
ativa a MAP-cinase Erk. Esta fosforila várias proteínas, 
incluindo outras cinases, bem como reguladores 
nucleares de transcrição. As alterações resultantes nas 
atividades proteicas e na expressão gênica causam 
mudanças complexas no comportamento celular. 
Eles se ligam a RTKs , os quais ativam a PI 3-cinase para 
que produza PI(3,4,5)P3.OPI(3,4,5)P3 recruta duas 
proteínas-cinase da membrana plasmática via seu 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 24 
domínio PH – Akt (também chamada proteína-cinase B, 
ou PKB) e a proteína-cinase 1 dependente de 
fosfoinositídeos (PDK1), o que leva à ativação da Akt. 
O controle do crescimento celular pela via da PI 3-cinase-
Akt depende em parte de uma grande proteína-cinase 
chamada TOR. 
O complexo 1 mTOR contém a proteína raptor; esse 
complexo é sensível à rapamicina e estimula o 
crescimento celular – promovendo a produção dos 
ribossomos e a síntese proteica, além da inibição da 
degradação das proteínas. O complexo 1 também 
promove o crescimento e a sobrevivência celular pela 
estimulação do metabolismo e da captação de 
nutrientes. O complexo 2 mTOR contém a proteína rictor 
e é insensível à rapamicina. Ele ajuda na ativação da Akt 
e regula o citoesqueleto de actina via GTPases da família 
Rho. 
O mTOR no complexo 1 integra informações de várias 
fontes, inclusive de proteínas-sinal extracelulares 
conhecidas como fatores de crescimento e de nutrientes, 
como aminoácidos, ambos ajudando na ativação de 
mTOR e promovendo o crescimento celular. 
Os RTKs e os GPCRs ativam vias de sinalização que se 
sobrepõem 
Os RTKs e os GPCRs ativam algumas vias de sinalização 
intracelular comuns, conforme mencionado 
anteriormente. Ambos, por exemplo, podem ativar a via 
do fosfolipídeo de inositol desencadeada pela fosfolipase 
C. Além disso, mesmo quando ativam diferentes vias, 
estas convergem nas mesmas proteínas-alvo. 
Receptores de citocinas ativam a via de sinalização JAK-
STAT 
A grande família dos receptores de citocinas inclui 
receptores para muitos tipos de mediadores locais 
(coletivamente chamados de citocinas), bem como 
receptores para alguns hormônios, como o hormônio de 
crescimento e a prolactina. 
Janus-cinase (JAKs) (em homenagem ao deus romano de 
duas faces), que ativam reguladores de transcrição 
chamados de STATs. 
Essas proteínas localizam-se no citosol e são referidas 
como reguladores de transcrição latentes, porque 
migram para o núcleo e regulam a transcrição gênica 
somente após serem ativadas. 
A via de sinalização JAK-STAT é uma das mais diretas. Os 
receptores de citocinas são dímeros ou trímeros e estão 
associados a uma ou duas das quatro JAKs conhecidas 
(JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2). A ligação da citocina altera a 
organização, causando a aproximação de duas JAKs 
para que possam fazer fosforilação, aumentando, assim, 
a atividade de seus domínios de tirosina-cinase. As JAKs 
fosforilam as tirosinas nas caudas citoplasmáticas dos 
receptores de citocinas, criando sítios de fosfotirosina de 
ancoragem para as STATs. 
Pelo menos seis STATs são conhecidas nos mamíferos. 
Cada uma delas possui um domínio SH2 que realiza duas 
funções. A primeira consiste na mediação da ligação da 
proteína STAT a um sítio de ancoragem de fosfotirosina em 
um receptor de citocina ativado. Uma vez ligada, suas 
tirosinas são fosforiladas pelas JAKs, o que provoca sua 
dissociação do receptor. A segunda consiste na 
mediação, pelo domínio SH2 da STAT livre, da ligação 
desta a uma fosfotirosina de outra STAT, formando um 
homo ou um heterodímero de STAT. O dímero de STAT se 
transloca para o núcleo, onde, em combinação com 
outras proteínas reguladoras da transcrição, se liga a uma 
sequência específica reguladora cis em vários genes e 
estimula sua transcrição. 
 
 
LEGENDA 
Via de sinalização JAK- STAT ativada por citocinas. A 
ligação das citocinas causa a dimerização das duas 
cadeias polipeptídicas do receptor (conforme mostrado) 
ou reorienta as cadeias do receptor em um dímero pré-
formado. Em ambos os casos, os JAKs associados são 
reunidos de forma que podem fosforilar as tirosinas um do 
outro e se tornam totalmente ativados, e, depois disso, 
fosforilam os receptores para gerar sítios de ligação para 
os domínios SH2 das proteínas STAT. Os JAKs também 
fosforilam as proteínas STAT, que se dissociam do receptor 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 25 
e formam dímeros que penetram no núcleo para 
controlar a expressão gênica. 
As proteínas tirosinas-fosfatase revertem as fosforilações 
das tirosinas 
Em todas as vias de sinalização que usam fosforilação de 
tirosinas, estas são revertidas por proteínas tirosinas-
fosfatase. 
Essas fosfatases asseguram que as fosforilações sejam de 
curta duração e que o nível de tirosinas fosforiladas seja 
muito baixo nas células em repouso. No entanto, elas não 
revertem simplesmente os efeitos das tirosinas-cinase; elas 
estão programadas para agir somente na hora 
apropriada. 
As proteínas sinalizadoras da superfamília TGFb atuam por 
meio de receptores serina-treonina-cinase e Smads. 
A superfamília fator de crescimento transformador b 
(TGFb; do inglês, transforming growth factor-b superfamily) 
consiste em um grande número (33 em humanos) de 
proteínas diméricas de secreção estruturalmente 
relacionadas. Nos adultos, estão envolvidas com reparo 
de tecidos e regulação imune, assim como em muitos 
outros processos. 
Existem duas classes desses receptores serinas/treoninas-
cinase – tipo I e tipo II – que são homodímeros com 
estrutura semelhante. 
O receptor tipo I ativado se liga a um regulador de 
transcrição latente da família Smad (denominação 
derivada dos primeiros membros da família identificados, 
Sma em C. elegans e Mad em Drosophila) e o fosforila. 
Smads ativadas por receptores (R-Smads) tenha sido 
fosforilada, ela se dissocia do receptor e se liga à Smad4 
(chamada de co-Smad), que pode formar um complexo 
com qualquer uma das cinco R-Smads. Esse complexo se 
desloca para o núcleo, onde se associa a outros 
reguladores de transcrição e controla a transcrição de 
genes-alvo específicos. 
 
 
LEGENDA 
A via de sinalização dependente de Smad ativada por 
TGFb. O dímero de TGFb promove a formação de um 
complexo receptor tetramérico contendo duas cópias 
dos receptores do tipo I e do tipo II. Os receptores do tipo 
II fosforilam sítios específicos nos receptores do tipo I, 
ativando, assim, seus domínios cinase e levando à 
fosforilação de R-Smads como a Smad2 e Smad3. As 
Smads se abrem para expor uma superfície de 
dimerização quando são fosforiladas, levando à 
formação de um complexo trimérico contendo duas R-
Smads e a co-Smad, Smad4. O complexo Smad 
fosforilado penetra no núcleo e colabora com outros 
reguladores de transcrição para controlar a transcrição 
de genes-alvo específicos. 
As Smads transitam de forma contínua entre o citoplasma 
e o núcleo durante a resposta à sinalização: elas são 
desfosforiladas no núcleo e exportadas para o 
citoplasma, onde podem ser refosforiladas por receptores 
ativados. 
VIAS ALTERNATIVAS DE SINALIZAÇÃO NA 
REGULAÇÃO GÊNICA 
As principais mudanças no comportamento de uma 
célula tendem a depender de mudanças na expressão 
de um grande número de genes. Desse modo, muitas 
moléculas de sinalização extracelular exercem seus 
efeitos, total ou parcialmente, por iniciarem vias de 
sinalização que alteram as atividades de reguladores de 
transcrição. 
Existem numerosos exemplos de regulação gênica nas 
vias dos GPCR e dos receptores acoplados a enzimas. 
Receptor de proteína Notch 
Sinalização muito usada duranteo processo de 
desenvolvimento. ela tem uma atuação geral no controle 
da escolha do destino das células e na regulação do 
padrão de formação (principalmente no processo de 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 26 
migração das células nervosas), bem como na 
renovação de tecidos. Essa proteína se comunica com 
células vizinhas por um processo denominado inibição 
lateral, que é um mecanismo de sinalização dependente 
de contato mediado por uma proteína-sinal 
transmembrana de passagem única chamada de Delta, 
exposta na superfície da futura célula neural. A proteína 
Delta liga-se a proteína Notch na célula adjacente e 
sinaliza para impedir as células adjacentes aos neurônios 
não se diferenciem em célula neuronal. 
 
LEGENDA 
Processamento e ativação de Notch por clivagem 
proteolítica. As setas vermelhas numeradas indicam os 
sítios de processamento proteolítico. A primeira etapa do 
processamento ocorre dentro da rede trans Golgi e gera 
um receptor Notch heterodimérico maduro que é 
exposto na superfície celular. A ligação a Delta em uma 
célula adjacente, desencadeia as duas etapas 
proteolíticas seguintes: o complexo de Delta e do 
fragmento Notch ao qual ela está ligada são endocitados 
pela célula que está expressando Delta, expondo o sítio 
de clivagem extracelular na subunidade Notch 
transmembrana. Observe que Notch e Delta interagem 
por meio dos seus domínios repetidos similares a EGF. A 
cauda de Notch liberada migra para o núcleo, onde se 
liga à proteína Rbpsuh e a converte de repressor em 
ativador de transcrição. 
Notch é uma proteína transmembrana de passagem 
única que necessita de processamento proteolítico para 
funcionar. Ela atua como regulador latente de 
transcrição e produz a via de sinalização mais simples e 
mais direta de um receptor de superfície celular para o 
núcleo. Quando ativada pela ligação de Delta de outra 
célula, a cauda citoplasmática de Notch é hidrolisada 
por uma protease ligada à membrana e se desloca para 
o núcleo, onde ativa a transcrição de um grupo de genes 
que respondem a Notch. A cauda interage com uma 
proteína de ligação ao DNA, convertendo-a de repressor 
em ativador da transcrição. 
Acredita-se que o complexo proteolítico das proteases 
relacionadas à Notch contribua para esta e outras formas 
da doença de Alzheimer por gerar fragmentos peptídicos 
extracelulares os fragmentos se acumulam em grande 
quantidade, formando agregados de proteínas 
malformadas chamadas de placas amiloides, que 
danificam as células nervosas, contribuindo para sua 
degeneração e perda. 
As proteínas Wnt interagem com os receptores Frizzled e 
inibem a degradação de b-catenina 
As proteínas Wnt são moléculas de sinalização secretadas 
que agem como mediadores locais e morfógenos no 
controle de muitos aspectos do desenvolvimento. Essas 
proteínas foram descobertas independentemente em 
moscas e em camundongos. Observou-se nos roedores 
que o gene Int1 (responsável por síntese da proteína Wnt) 
promovia o desenvolvimento de tumores de mama. 
Existem 19 Wnt em humanos, cada uma com funções 
distintas, mas frequentemente sobrepostas. 
As Wnt ativam, pelo menos, dois tipos de vias de 
sinalização intracelular. A via Wnt/b-catenina, que está 
centralizada no regulador latente de transcrição b-
catenina. Uma segunda via, chamada de via de 
polaridade planar, coordena a polarização das células 
no plano do epitélio em desenvolvimento e depende das 
GTPases da família Rho. 
Ambas as vias iniciam com a ligação das Wnts aos 
receptores de superfície celular da família Frizzled, que 
são proteínas transmembrana de sete passagens, mas 
que, em geral, não atuam por meio da ativação de 
proteínas G. As proteínas Frizzled, quando ativadas pela 
ligação da Wnt, recrutam a proteína de suporte 
Dishevelled, a qual ajuda na transmissão do sinal para 
outras moléculas sinalizadoras. 
A via Wnt/b-catenina age regulando a proteólise da 
proteína multifuncional b-catenina por se ligarem à 
proteína Frizzled e a um correceptor relacionado ao 
receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDL) sendo, 
por isso, chamada de proteína relacionada ao receptor 
de LDL. Sendo assim, a proteína Wnt, entre outras funções, 
agem controlando a proteólise do LDL. 
Proteínas hedgehog é uma família de proteínas 
sinalizadoras que atuam como mediadores locais 
envolvidos no desenvolvimento de vertebrados e 
invertebrados. Estudos realizados em moscas Drosophila 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 27 
serviram de base para a descoberta da proteína. Foi 
verificado que uma mutação no gene que a codifica 
(nesse caso, apenas um) cria na larva da mosca 
prolongamentos pontiagudos, dando um aspecto 
semelhante a um ouriço. 
A via de sinalização hedgehog é um dos reguladores 
chave do desenvolvimento animal, conservado desde as 
moscas até aos humanos. A via toma o nome do seu 
ligando proteico, uma molécula de sinalização 
intercelular chamada Hedgehog (Hh) encontrada em 
moscas-da-fruta do género Drosophila. Hh é um dos 
produtos génicos de polaridade de segmentos em 
moscas Drosophila, envolvida no estabelecimento das 
bases do plano corporal. A molécula permanece 
importantes nos estágios posteriores da embriogênese e 
metamorfose 
A via dá às células embrionárias informações que lhes 
permitem fazer o embrião desenvolver-se de maneira 
correta, de modo que as células desenvolvem-se 
diferentemente na cabeça ou na cauda, à direita ou 
esquerda, e em outras posições. Também formam 
segmentos que se desenvolvem em diferentes partes do 
corpo. A via também desempenha um papel em adultos. 
Quando a via funciona mal, pode provocar doenças, 
como o carcinoma de células basais. 
 
 
LEGENDA 
Via de sinalização Wnt/b-catenina. (A) Na ausência de 
um sinal de Wnt, a b-catenina, que não está ligada às 
junções aderentes célula-célula (não mostrado), interage 
com um complexo de degradação que contém APC, 
axina, GSK3 e CK1. Neste complexo, a b-catenina é 
fosforilada pela CK1 e pela GSK3, o que desencadeia sua 
ubiquitinação e degradação nos proteassomos. Os genes 
que respondem a Wnt são mantidos inativos pela ligação 
da proteína correpressora Groucho ao regulador de 
transcrição LEF1/TCF. (B) A Wnt se liga a Frizzled e LRP 
agrupa os dois correceptores, e a cauda citosólica de LRP 
é fosforilada por GSK3 e por CK1. A Axina se liga à LRP 
fosforilada e é inativada e/ou degradada, resultando na 
dissociação do complexo de degradação. A fosforilação 
da b-catenina é, assim, prevenida, e a proteína não 
fosforilada se acumula e penetra no núcleo, onde se liga 
a LEF1/TCF, desloca o correpressor Groucho, e atua como 
um coativador na ativação dos genes-alvo de Wnt. A 
proteína de suporte Dishevelled é necessária para que a 
via de sinalização opere; ela se liga a Frizzled e torna-se 
fosforilada (não mostrado), no entanto sua função 
específica não é conhecida. 
via de sinalização dependente de NFkB & inflamação 
As proteínas NFkB são reguladores de transcrição latentes 
presentes na maioria das células animais e estão 
envolvidas na maioria das respostas estressantes, 
inflamatórias e inatas do sistema imune. Essas respostas 
fazem parte das reações a infecções ou a lesões e 
ajudam a proteger os organismos multicelulares 
estressados e suas células. No entanto, quando excessivas 
ou inapropriadas, essas respostas podem danificar os 
tecidos e causar muita dor, e a inflamação crônica pode 
levar ao câncer. 
Vários receptores de superfície celular ativam a via de 
sinalização da NFkB nas células animais. Os receptores 
tipo Toll nos vertebrados, reconhecem patógenos e 
ativam esta via no desencadeamento das respostas 
imunes inatas do ser humano. Além disso essa via também 
é ativada pelo fator de necrose tumoral (TNF-a) e pela 
interleucina-1 (IL-1). 
Quando ativados, desencadeiam uma ubiquitinação 
multiproteicae uma cascata de fosforilações que libera 
a NFkB de um complexo proteico inibidor, possibilitando 
sua translocação para o núcleo, onde ativa centenas de 
genes que participam nas respostas imunes inflamatórias 
e inatas. Entre os genes ativados pela NFkB liberada está 
o que codifica IkBa. Essa ativação leva a uma síntese 
aumentada da proteína IkBa, que se liga à NFkB 
inativando-a, criando assim um ciclo de retroalimentação 
negativa. 
Sinalização mediada por ciclos de retroalimentação 
controlada pelo ciclo circadiano 
Poderíamos supor que o relógio circadiano seria um 
mecanismo multicelular complexo, com diferentes grupos 
de células responsáveis por diferentes partes do 
mecanismo de oscilação. É surpreendente, entretanto, 
que, na maioria dos organismos multicelulares, incluindo 
os humanos, os marcadores de tempo sejam células 
Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 28 
individuais. Assim, um relógio que opera em cada 
membro de um grupo especializado de células do 
cérebro controla nossos ciclos diurnos de dormir e 
acordar, da temperatura corporal e da liberação de 
hormônios. 
Mesmo que essas células sejam removidas do cérebro e 
colocadas em um meio de cultura, elas continuam a 
oscilar individualmente, mostrando um padrão cíclico de 
expressão gênica com um período de aproximadamente 
24 horas. O relógio circadiano mais bem conhecido é 
encontrado na cianobactéria fotossintética 
Synechococcus elongatus. 
Receptores nucleares & Transcrição 
Várias moléculas de sinalização pequenas e hidrofóbicas 
se difundem através da membrana plasmática das 
células-alvo e se ligam a receptores intracelulares que são 
reguladores de transcrição. Entre essas moléculas estão 
os hormônios esteroides, os hormônios tireoides, os retinóis 
e a vitamina D. Embora essas moléculas sejam muito 
diferentes entre si tanto em estrutura química como em 
função, seu mecanismo de ação é similar. Elas se ligam às 
suas respectivas proteínas receptoras intracelulares e 
alteram a capacidade delas de controlar a transcrição 
de genes específicos. Assim, essas proteínas servem, ao 
mesmo tempo, como receptores e efetores intracelulares 
do sinal. 
Os receptores nucleares se ligam a sequências 
específicas de DNA adjacentes aos genes regulados pelo 
ligante. Alguns deles, como os do cortisol, localizam-se 
inicialmente no citosol e entram no núcleo somente após 
a interação com o ligante; outros, como os receptores do 
hormônio tireóideo ou do retinol, ligam-se ao DNA no 
núcleo, mesmo na ausência do ligante. Em ambos os 
casos, o receptor inativo está ligado a complexos 
proteicos inibidores. A interação com o ligante altera a 
conformação do receptor, causando a dissociação do 
complexo inibidor e a ligação do receptor a proteínas 
coativadoras que estimulam a transcrição gênica. 
GANCHO – REVISTA MÉDICA. 
Detecção de mutações no gene do receptor do fator de 
crescimento epidérmico (EGFR). 
O EGFR é uma proteína transmembrana com atividade 
quinase citoplasmática que exerce transdução de 
sinalização do fator de crescimento do meio extracelular 
para a célula, uma via associada com crescimento e 
sobrevida celular, sendo expresso em mais de 60% dos 
casos de carcinoma de pulmão de não pequenas células 
(NSCLC, na sigla em inglês), que representa a maioria 
(85%) dos casos de câncer de pulmão – o 
adenocarcinoma é o tipo histológico mais frequente. Por 
essa razão, o EGFR tornou-se um importante alvo para o 
tratamento de tais tumores, levando ao desenvolvimento 
de inibidores do domínio quinase desse receptor, como os 
inibidores da tirosinoquinase (TKI, na sigla em inglês), a 
exemplo do erlotinibe e do gefitinibe, que previnem a 
ativação dessas vias de sinalização e melhoram a 
sobrevida em pacientes selecionados com NSCLC. 
As mutações mais frequentes no gene EGFR são 
encontradas nos éxons 18, 19, 20 e 21 e podem estar 
presentes em indivíduos que nunca fumaram, em pessoas 
do sexo feminino e nos tumores com histologia de 
adenocarcinoma. Apesar de as características clínicas e 
histopatológicas correlacionarem-se com alterações 
genéticas, somente o teste molecular por meio da 
técnica de reação em cadeia da polimerase é 
considerado efetivo para identificar os casos com 
mutações no EGFR. As associadas com sensibilidade aos 
TKI, e que ocorrem com mais frequência, incluem 
deleções do éxon 19, L858R, L861Q e G719A/C/S, estando 
relacionadas a taxas de resposta superiores a 70% em 
pacientes tratados com erlotinibe e gefitinibe, de acordo 
com alguns estudos. Dessa forma, a terapia inicial com 
TKI, em lugar da quimioterapia, vem sendo sugerida como 
a melhor escolha terapêutica para pacientes com NSCLC 
avançado com mutações no EGFR. Por outro lado, 
alterações como T790M e inserção no éxon 20 condizem 
com resistência aos TKI. 
Em 2011, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica 
emitiu uma opinião clínica sobre a utilidade do teste de 
detecção de mutações no gene EGFR para pacientes 
com NSCLC avançado nos quais a terapia de primeira 
linha com TKI está sendo considerada. Após a análise dos 
resultados de cinco estudos clínicos randomizados de 
fase III, a entidade passou a recomendar que esses 
indivíduos realizem o exame previamente para 
determinar se, de acordo com o significado das 
mutações encontradas, esse tratamento é mesmo a 
melhor opção em lugar da quimioterapia. 
REFERÊNCIAS 
ALBERTS, Bruce; et al. Biologia molecular da célula. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2017. 
JUNQUEIRA, L. C.; CARNEIRO, J. Histologia básica: textos e 
atlas. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.