Mitocôndria e Doença de Parkinson

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einstein. 2007; 5(2):177-181
177Mitocôndria e doença de Parkinson: contribuições da genética no conhecimento do processo patogênico
REVEndo ciências básicas
REsUMo
A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais 
comum. A disfunção mitocondrial exerce um papel importante na 
patogênese desta enfermidade. Os estudos das formas monogênicas 
de parkinsonismo contribuíram de forma significativa para uma 
melhor compreensão deste processo. Revisamos como estes genes 
se adequam no entendimento do papel da disfunção mitocondrial na 
doença de Parkinson.
descritores: Doença de Parkinson/genética; Doença de Parkinson/
etiologia; Genes mitocondriais
absTRacT
Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative 
disease. Mitochondrial dysfunction plays a major role in the pathogenic 
process. Studies on monogenic forms of parkinsonism highlights new 
insights for the understanding of the pathogenesis. We review how 
these genes fit into our understanding of the role of mitochondrial 
dysfunction in Parkinson’s disease.
Keywords: Parkinson disease/genetics; Parkinson disease/etiology; 
Genes, mitochondrial 
A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença 
neurodegenerativa mais comum após a doença de 
Alzheimer, afetando cerca de 1% da população com 
idade acima de 60 anos(1-2). O diagnóstico é feito 
com avaliação clínica e identificação de bradicinesia 
associada a um destes outros sintomas: tremor de 
repouso, rigidez e/ou instabilidade postural(1-2). É um 
processo degenerativo em múltiplas áreas do sistema 
nervoso central, cursando com aparecimento de 
alterações morfológicas, particularmente corpos de 
Lewy, acometendo núcleos motores dorsais e núcleos e 
bulbos olfatórios, seguindo-se do locus ceruleus e a pars 
compacta da substância negra(3).
Embora a causa da DP não seja conhecida, os fatores 
ambientais e genéticos sempre foram considerados 
importantes. Modelos experimentais de parkinsonismo 
com toxinas que inibem a função mitocondrial foram 
a primeira observação de que existiria uma disfunção 
mitocondrial na DP. Os genes mutantes ligados a 
parkinsonismo promovem alteração na estrutura ou 
função de proteínas que estão direta ou indiretamente 
relacionadas à função mitocondrial ou estresse 
oxidativo.
a MiTocÔndRia
A mitocôndria é uma organela citoplasmática relacionada 
ao metabolismo energético, uma vez que há diferentes 
reações bioquímicas que nela transcorrem. Apresenta 
duas membranas, uma interna e outra externa, 
envolvendo uma matriz. Na MMI, está localizada a 
cadeia transportadora de elétrons (CTE), havendo 
produção de energia a partir do fluxo de elétrons e 
conseqüente fosforilação oxidativa(4).
A CTE consiste em quatro complexos e, juntamente 
com o canal de próton da sintase F1-F0-ATP (também 
conhecido com complexo V), constitui o sistema de 
fosforilação oxidativa, no qual ocorre produção de 
ATP. O complexo I (NADH-ubiquinona redutase) 
oxida NADH e o complexo II (succinato-ubiquinona 
oxidorredutase) oxida FADH2. Já o complexo III envolve 
a enzima ubiquinol citocromo C oxidorredutase e o 
complexo IV, citocromo C oxidase. A CTE transfere 
Mitocôndria e doença de Parkinson: contribuições da genética 
no conhecimento do processo patogênico
Mitochondria and Parkinson’s Disease: genetic contributions to understanding the pathogenic process
Clécio de Oliveira Godeiro Júnior1, Patrícia Maria de Carvalho Aguiar2, André Carvalho Felício3, Henrique Ballalai Ferraz4
1 Pós-graduando, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo (SP), Brasil.
2 MD, PhD, Setor de Transtornos do Movimento, Disciplina de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo (SP), Brasil.
3 MD, Setor de Transtornos do Movimento, Disciplina de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo (SP), Brasil.
4 MD, PhD, Setor de Transtornos do Movimento, Disciplina de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo (SP), Brasil.
 Autor correspondente: Clécio de Oliveira Godeiro Júnior – Rua Napoleão de Barros, 566, ap. 93 – Vila Clementino – CEP 04024-002 – São Paulo (SP), Brasil – Tel.: 11 5083-5775 – e-mail: cleciojunior@
yahoo.com.br
 Os autores não apresentam conflitos de interesse.
 Data de submissão: 27/3/2007 – Data de aceite: 10/5/2007
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178 Godeiro Júnior CO, Aguiar PMC, Felício AC, Ferraz HB
elétrons através de uma série de reações de oxidação-
redução, culminando com a redução do oxigênio para 
produzir água. As reações de oxidação-redução estão 
ligadas à transferência de prótons (H+) através da MMI, 
e este efluxo de prótons cria um gradiente eletroquímico 
de prótons, conhecido como força promotora (FP). A 
FP consiste principalmente em um componente elétrico 
denominado potencial de membrana mitocondrial 
(PMM) e um gradiente de pH transmembrana. O PMM 
é central para o funcionamento da mitocôndria, uma 
vez que gera a força que impulsiona o influxo de H+ 
e Ca2+ para o interior da mitocôndria. O H+ entra na 
mitocôndria através do complexo V. A reentrada de H+ 
despolariza o PMM e induz a fosforilação de ADP para 
gerar ATP(4).
Este processo de fosforilação oxidativa promove a 
formação de uma grande quantidade de radicais livres (RL), 
os quais são extremamente reativos e promovem a oxidação 
de moléculas vizinhas a partir da extração de um elétron. 
As mitocôndrias correspondem à principal fonte celular 
de RLs, particularmente radicais superóxidos, os quais são 
gerados no complexo I da CTE. Os RLs são capazes de 
agredir o DNA e as proteínas mitocondriais(5).
A inibição da atividade do complexo I da CTE cursa 
com depleção de ATP e prejuízo de todos os processos 
celulares dependentes deste, o que leva à formação de 
radicais livres que causam estresse oxidativo. Em situações 
de estresse oxidativo, ocorre abertura do poro de transição 
de permeabilidade mitocondrial, o qual promove a perda 
do potencial de membrana. Isto resulta na ruptura da 
membrana mitocondrial externa (MME) e liberação de 
proteínas pró-apoptóticas no citoplasma cursando com 
ativação de caspases e conseqüente morte celular(4-5).
disFUnÇÃo MiTocondRiaL E doEnÇa dE PaRKinson
Na doença de Parkinson (DP), marcadores de estresse 
oxidativo foram identificados em células dopaminérgicas 
em diferentes estudos(6). Modelos experimentais de 
parkinsonismo induzido por toxinas, particularmente 
N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) e 
rotenona, os quais atuam como inibidores do complexo I 
da CTE, constituíram a primeira conexão objetiva entre 
a disfunção mitocondrial e o desenvolvimento da DP(6).
O desenvolvimento de sintomas parkinsonianos em 
pacientes que fizeram uso de MPTP, a qual é um derivado 
sintético análogo à heroína, realçou a possibilidade de 
estresse oxidativo secundário à disfunção mitocondrial 
ser um possível fator etiológico para DP(7). O MPTP é 
metabolizado pela enzima monoamina-oxidase (MAOB) 
em MPTP+ e MPP+ (1-metil-4-fenilpiridinium). MPP+ 
tem alta afinidade pelo transportador de dopamina 
(DA) na fenda sináptica e é recaptada pelos neurônios 
dopaminérgicos da substância negra. Experimentos 
in vitro demonstraram que o MPP+ é um inibidor do 
complexo I da CTE, cursando com redução da produção 
de ATP mitocondrial e aumento na produção do ânion 
superóxido e de radicais livres(7). 
GEnÉTica MiTocondRiaL E doEnÇa dE PaRKinson
O DNA mitocondrial (DNAmt) humano codifica apenas 
13 proteínas, as quais são componentes da CTE e do 
sistema de fosforilação oxidativa(5). Portanto, uma hipótese 
a ser considerada é o fato de que a disfunção do complexo 
I derivada do DNAmt é a responsável pelo estresse 
oxidativo na DP. Experimentos com células híbridas de 
DP, os quais demonstraram aumento na produção de 
espécies reativas com oxigênio assim comodas enzimas 
que as degradam, corroboram com esta hipótese(8).
Várias mutações pontuais de genes mitocondriais 
foram identificadas em pacientes com parkinsonismo 
de herança materna, incluindo os genes citocromo B e 
12sRNA. Estudo com células híbridas de DNAmt de 15 
membros de uma família com parkinsonismo de herança 
materna demonstrou um aumento da produção de 
radicais livres e diminuição da atividade do complexo I 
nestas células quando comparadas a híbridos produzidos 
a partir de DNAmt da linhagem paterna(9). 
Foram também realizados estudos para investigar 
polimorfismos do genoma mitocondrial e sua relação 
com DP idiopática. Um estudo demonstrou que 
polimorfismos afetando haplogrupos J e K do genoma 
mitocondrial reduzem a produção de espécies reativas 
com oxigênio pelo complexo I nestas células, sugerindo 
que este polimorfismo reduziria o risco de DP. A redução 
da freqüência do haplogrupo K no gene ND3, contendo 
o polimorfismo de nucleotídeo único (10398G>A), é 
encontrada com maior freqüência em pacientes com DP 
que controles normais. Outra observação interessante é 
o fato de que um cluster de haplogrupos (U, K, J e T) é 
menos comum em pacientes com DP que controles. De 
fato, o único polimorfismo do DNAmt que realmente 
está associada à DP é o 4366A>G, no gene tRNAGlu. 
O mecanismo pelo qual estes polimorfismos alteram a 
função mitocondrial ainda não está claro(10-11).
Apesar de pouco elucidativas, estas observações 
apontaram para uma maior possibilidade da existência 
de fatores genéticos determinantes da DP. A disfunção 
mitocondrial é evidente e, embora o DNAmt codifique 
proteínas envolvidas na CTE e fosforilação oxidativa, 
o restante das proteínas necessárias para o perfeito 
funcionamento deste sistema é sintetizado a partir de 
DNA nuclear.
 dna nUcLEaR E doEnÇa dE PaRKinson
Geralmente a DP ocorre na forma esporádica, mas também 
pode ser herdada. Porém, pacientes com histórico familiar 
representem menos de 10% de todos os casos. Há, pelo 
menos, seis genes descritos como causa de parkinsonismo 
familiar: SNCA – PARK1, UCHL-1 – PARK5 e LRRK2 
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179Mitocôndria e doença de Parkinson: contribuições da genética no conhecimento do processo patogênico
– PARK8, os quais apresentam padrão de herança 
autossômico dominante; e parkin – PARK2, PINK1 – PARK6 
e DJ1-PARK7, de herança autossômica recessiva(12). 
PaRK1 – snca – alfa-sinucleína
A primeira evidência favorável à associação de um 
componente genético à etiologia da DP ocorreu a partir 
da descoberta, em pacientes com parkinsonismo de 
herança autossômica dominante, da mutação A53T no 
gene da alfa-sinucleína, a qual é o principal constituinte 
do corpúsculo de Lewy. Uma vez que os corpos de Lewy 
são identificados em formas familiares e esporádicas 
da DP, é possível que anormalidades da alfa-sinucleína 
façam parte da patogênese desta enfermidade(13).
A função exata da alfa-sinucleína ainda não está bem 
estabelecida, mas acredita-se que possa ter algum papel na 
proteção contra injúria neuronal, uma vez que se associa 
a uma chaperona em terminais nervosos, prevenindo a 
neurodegeneração(14). Experimentos in vitro demonstraram 
que os tipos selvagem ou mutante da alfa-sinucléina são 
capazes de formar protofibrilas (oligoméricas) ou assumir 
conformações fibrilares, mas não conseguiram estabelecer 
que tipo de formação seria neurotóxica(15). Algumas 
evidências apontam para as formações protofibrilares 
como principais responsáveis pela neurotoxicidade. As 
mutações A53T e A30P na alfa-sinucleína promovem 
a formação de protofibrilas, mas apenas a A53T leva à 
formação de fibrilas, enquanto a A30P inibe a formação 
destas(15). A formação de protofibrilas é incrementada 
e estabilizada por quinonas de dopamina (produtos de 
oxidação da dopamina), e talvez esta seja a causa de 
toxicidade maior da alfa-sinucleína na substância negra. 
As protofibrilas ligam-se a vesículas sinápticas, criando 
poros e permeabilizando suas membranas, levando a uma 
liberação de dopamina em excesso no citosol. O próprio 
tipo selvagem da alfa-sinucleína parece ser neurotóxico, 
uma vez que sua fosforilação promove a formação de 
protofibrilas e filamentos in vitro e in vivo(14).
A presença de alfa-sinucleína, ubiquitina e subunidades 
proteasômicas nos corpos de Lewy sugerem o envolvimento 
da alfa-sinucleína na etiologia da disfunção do sistema 
ubiquitina-proteasomal (SUP) na DP(16). O SUP é essencial 
para a degradação de proteínas danificadas, incluindo 
aquelas oxidadas e/ou fosforiladas, as quais podem ser 
formadas a partir do estresse oxidativo celular, o qual pode 
ser gerado a partir da disfunção mitocondrial(17). 
A disfunção da alfa-sinucleína tem uma ação indireta e 
significativa na função mitocondrial neuronal. O aumento 
de expressão da alfa-sinucleína sensibiliza os neurônios ao 
estresse oxidativo e ao dano por toxinas como MPP+ e 6-
hidroxidopamina(18). Estamos diante de uma forte evidência 
associando parkinsonismo e disfunção mitocondrial, com 
base em influência genética. Embora não haja nenhuma 
evidência para localização mitocondrial, a alfa-sinucleína 
interfere na função mitocondrial.
UcHL-1
Uma mutação de sentido trocado (I93M) no gene 
que codifica a ubiquitina carboxi-terminal hidrolase 
L1 (UCHL-1) foi identificada em dois indivíduos de 
uma família germânica com parkinsonismo de herança 
autossômica dominante(19). A UCHL-1 pertence à 
família das enzimas deubiquitinizantes, as quais são 
responsáveis pela hidrólise das cadeias de poliubiquitina 
em ubiquitina monomérica. As cadeias de poliubiquitina 
são essenciais no processo de apresentação de proteínas 
a serem degradadas pelo SUP, o qual está comprometido 
na DP(20). Mutações no gene UCHL-1 resultam em uma 
diminuição de 50% da atividade catalítica do SUP(17). 
Dessa forma, parece não haver uma conexão direta da 
mutação deste gene e disfunção mitocondrial. 
 LRRK-2
A sigla LRRK-2 vem do inglês leucin-rich repeat kinase-2, 
o que significa quinase rica em repetições de leucina-2. 
Mutações neste gene são responsáveis por 5% a 6 % dos 
casos de DP com história familiar positiva e cerca de 1,6% 
dos casos esporádicos. A proteína codificada por este gene é 
denominada dardarina, a qual apresenta múltiplos domínios 
complexos: repetições ricas em leucina N-terminal, domínio 
GTPase ROC/COR, proteína quinase quinase quinase 
mitógeno-ativada (MAPKKK) e repetições WD40 C-
terminal(21). Estas características sugerem que esta proteína 
tem um papel como sinalizador intracelular.
A dardarina é capaz de promover autofosforilação 
e pode estar associada a MME e se ligar à proteína 
parkin(22). Experimentos in vitro demonstraram que três 
mutações associadas à DP, duas no domínio quinase 
(G2019S e I2020T) e uma no domínio GTPase ROC/COR 
(R1441C), aumentam a autofosforilação da dardarina, 
sugerindo um mecanismo de ganho de função(23).
Embora uma localização mitocondrial para dardarina 
seja possível, o mais provável é que esta proteína 
promova fosforilação da alfa-sinucleína, contribuindo 
para a formação de corpos de Lewy. De tal forma, 
experimentos in vivo serão fundamentais para melhor 
compreensão da função desta proteína(24).
 Parkin
As mutações do gene parkin são comuns e correspondem 
a cerca de 50% dos casos de parkinsonismo autossômico 
recessivo, especialmente aqueles com início antes dos 21 
anos de idade. Uma grande variedade de mutações foi 
descrita para este gene. A proteína codificada pelo gene 
parkin é normalmente encontrada nos corpos de Lewy 
de pacientes com DP na forma esporádica e familial(25). 
As mutações que abolem a atividade da parkin parecem 
estar associadas à ausência de formação de corpos de 
Lewy. Entretanto, mutações em que apenas a atividade 
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180 Godeiro Júnior CO, Aguiar PMC,Felício AC, Ferraz HB
está reduzida, mas não abolida, os corpos de Lewy estão 
presentes. Estudos de biologia molecular demonstraram 
que a disfunção da proteína parkin interefere tanto no 
funcionamento do SUP quanto no metabolismo energético 
mitocondrial, os quais, quando modificados, podem 
promover o desenvolvimento de parkinsonismo(26).
A estrutura molecular da proteína parkin é caracaterizada 
por dois domínios RING (really interesting new gene) 
separados por um domínio IBR (in-between RING). O 
domínio RING funciona como uma ubiquitina-ligase E3. 
Ligases E3 catalisam a adição de moléculas de ubiquitina a 
resíduos de lisina de proteínas danificadas, e a presença de 
cadeias de poliubiquitina serve com sinalizador para retirada 
e degradação das primeiras pelo sistema proteassomal(27). 
Dessa forma, a disfunção da parkin desencadearia disfunção 
do SUP, permitindo o acúmulo de proteínas danificadas, 
as quais podem ser responsáveis pela neurotoxicidade 
e desencadeamento da apoptose celular(26). A proteína 
parkin protege contra a neurotoxicidade induzida pela 
alfa-sinucleína in vitro e in vivo. A interação entre estas duas 
proteínas pode ser direta, uma vez que a parkin degrada 
formas oxidativamente modificadas de alfa-sinucleína. Ou 
ainda indireta, pois a parkin resgata neurônios da disfunção 
proteassomal induzida pela alfa-sinucleína(28).
Novas evidências apontam para conexão entre parkin 
e metabolismo energético mitocondrial. A atividade do 
complexo I está seletivamente reduzida em leucócitos 
periféricos de pacientes com parkinsonismo relacionado 
a mutações em parkin. Um modelo experimental com 
Drosophila demonstrou que a parkin tem um papel na 
manutenção da função mitocondrial e prevenção do estresse 
oxidativo. Moscas sem parkin desenvolvem uma patologia 
mitocondrial caracterizada por redução da expectativa de 
vida, apoptose, degeneração da musculatura das asas e 
esterilidade masculina(29). Outro estudo com este mesmo 
modelo demonstrou degeneração progressiva de um 
grupo seleto de neurônios dopaminérgicos e aumento do 
dano oxidativo(29). Modelos em mamíferos reforçam um 
papel para parkin na manutenção da função mitocondrial. 
Deleção do éxon 3 em camundongos resulta em disfunção 
nigroestriatal e redução de proteínas envolvidas na função 
mitocondrial e estresse oxidativo, incluindo subunidades 
de complexos I e IV(26)
A parkin pode estar diretamente envolvida na 
manutenção da integridade mitocondrial, pois já foi 
identificada na MME, onde desempenha um papel 
essencial na prevenção do edema e ruptura mitocondrial 
secundária à toxicidade por ceramida. Indiretamente, 
a parkin pode manter a função mitocondrial por meio 
de sua ação ubiquitina ligase. Como o dano oxidativo 
por radicais livres é uma conseqüência da CTE, a 
parkin normal pode auxiliar na remoção de proteínas 
danificadas, direcionando-as ao SUP, enquanto a parkin 
mutada permitiria o acúmulo delas(26,28).
 dJ-1
As mutações da proteína DJ-1 são muito raras 
e correspondem a apenas 1% a 2% dos casos de 
parkinsonismo de início precoce(30). Sua distribuição 
subcelular é primariamente citoplasmática com uma 
pequena quantidade associada à mitocôndria(31). A DJ-
1 é membro da superfamília ThiJ/PfPI/DJ1, homóloga 
a várias proteínas procarióticas, tais como chaperonas 
e ThiJ/PfpI proteases(32). Esta proteína participa da 
resposta ao estresse oxidativo tanto com sensor redox ou 
como antioxidante. A ablação da DJ-1, ou por deleção 
do RNA de pequena interferência (siRNA) ou do gene, 
sensibiliza células vivas ao estresse oxidativo. Estas células 
podem ser salvas pelo aumento da expressão da proteína 
DJ-1 selvagem, mas não pela mutante (L166P)(33).
Apesar das evidências apresentadas, é pouco provável 
que a DJ-1 exerça sua função de proteção celular apenas 
por mecanismo de antioxidação, pois sua habilidade de 
apreender espécies reativas de oxigênio é modesta(31-32).
A função da DJ-1 nuclear está bem estabelecida, 
mas a mitocondrial não. Portanto, não sabemos se as 
mutações com maior localização na mitocôndria são 
por ganho de função mitocondrial ou por dificuldade de 
acesso a proteínas nucleares(24).
PinK1
O gene PINK1 codifica uma proteína ácida de 581 
aminoácidos, a qual apresenta um ornamento de alvo 
mitocondrial N-terminal, um domínio serina-treonina 
altamente conservado e um domínio C-terminal auto-
regulatório. Em nível celular, esta proteína atua como uma 
quinase mitocondrial. Mutações em PINK1 causam uma 
forma de parkinsonismo familiar autossômico recessivo(34), 
sendo a segunda mais freqüente após parkin.
A proteína PINK1 pode desempenhar um papel na 
proteção celular em situações de estresse que afetam 
o potencial de membrana mitocondrial. Uma vez que 
a maior parte das mutações neste gene acomete o 
domínio quinase, é possível que a fosforilação anormal 
das proteínas-alvo da PINK1 represente o mecanismo 
patogênico, causando uma resposta anormal ao estresse 
oxidativo e neurodegeneração(34). As mutações localizadas 
fora do domínio quinase podem afetar a função da 
proteína por meio da interferência na localização ou 
processamento mitocondrial.
A perda de função da PINK1 interfere na função 
mitocondrial e na viabilidade celular sob estresse. 
Experimento com linhagem de neuroblastomas com 
a mutação G309D, exposta a estresse celular com um 
inibidor proteassomal, MG-132, demonstrou uma redução 
do potencial de membrana mitocondrial e aumento da 
morte celular em relação a células com PINK1 selvagem. 
einstein. 2007; 5(2):177-181
181Mitocôndria e doença de Parkinson: contribuições da genética no conhecimento do processo patogênico
Em condições basais, não houve diferença(34). Isto sugere 
que a integridade da PINK1 é essencial para proteção 
celular contra estresse oxidativo. Corroborando com esta 
impressão, o aumento da expressão da PINK1 selvagem 
demonstrou uma redução da liberação do citocromo C da 
mitocôndria em condições de estresse e basal. A redução 
da liberação de citocromo C resulta em uma diminuição 
na produção de enzimas pró-apoptóticas: caspase 3, 
caspase 7, caspase 9 e poli-ADP-ribose polimerase(35).
 concLUsÃo
Embora todos esses dados demonstrem que a disfunção 
mitocondrial e sua associação direta com o SUP façam 
parte da patogênese da DP, maior detalhamento destas 
vias metabólicas é necessário. A recente identificação 
de mutações gênicas causadoras de DP e das proteínas 
envolvidas é um excelente ponto de partida para esta 
árdua tarefa. A PINK1 ganha destaque, pois foi a única 
proteína até o momento a ser identificada na mitocôndria 
e a fazer com que sua alteração desencadeie uma 
disfunção mitocondrial.
Com o conhecimento cada vez mais detalhado das 
vias patogênicas, instrumentos terapêuticos mais eficazes 
para combater os sintomas do parkinsonismo, assim 
como mecanismos de neuroproteção, tornam-se mais 
próximos de nossa realidade.
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