revisao mitocondria e toxicidade

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Mitocôndria como Alvo para avaliação de toxicidade de xenobiótico.
Article  in  Revista Brasileira de Toxicologia · January 2012
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MITOCHONDRIAL AND CELL DYSFUNCTION INDUCED BY EMERGING CONTAMINANTS USING ISOLATED MITOCHONDRIA, CULTURE OF HEPATIC CELLS IN MONOCAMADA
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Lílian Pereira
São Paulo State University
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Mitocôndria como Alvo para Avaliação de 
Toxicidade de Xenobiótico
Lilian Cristina Pereira1*, Alecsandra Oliveira de Souza1, Murilo Pazin1, Daniel Junqueira Dorta2 
1Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Departamento de Análises Clínicas, Toxicológicas 
e Bromatológicas, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil; 2Faculdade de Filosofia, Ciências e 
Letras de Ribeirão Preto, Departamento de Química, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil
Mitocôndria como alvo para avaliação de toxicidade de xenobióticos
A mitocôndria é uma estrutura intracelular responsável por transformar a energia dos alimentos em energia útil e 
transportável às células, através da molécula de adenosina-trifosfato (ATP). Sendo assim, as mitocôndrias, fonte primária 
de ATP, são fundamentais para a vida de células eucarióticas. Desde a segunda metade do século XX, foram exclusivamente 
consideradas como “a casa de força das células” e, com o passar dos anos, tornou-se claro que essas organelas também 
desempenham papel chave nas vias de sinalização e morte celular. Nos tempos contemporâneos, tornou-se ferramenta 
importante para a toxicologia, com a finalidade de entender e prever efeitos adversos de inúmeras substâncias, sendo 
que os danos mitocondriais são, frequentemente, considerados como causa ou efeito nas injúrias teciduais. Muitas 
vezes, um mesmo xenobiótico apresenta diferentes efeitos na função mitocondrial. Portanto, toxicidade mitocondrial 
induzida por xenobiótico está ganhando reconhecimento dentro da indústria farmacêutica. Este artigo de revisão busca 
descrever brevemente a biologia molecular e os principais mecanismos regulatórios da função mitocondrial, que tornaram 
a mitocôndria um biossensor confiável para avaliação do potencial da toxicidade de compostos químicos in vitro e in 
vivo, o que nos leva a prestar mais atenção à estrutura e funcionalidade da organela, que apresenta inúmeros locais de 
interações com xenobióticos.
Palavras-chave: mitocôndria, bioenergética, morte celular, avaliação de toxicidade
Revista Brasileira de Toxicologia 25, n.1-2 (2012) 1-14
REVISTA BRASILEIRA
DE TOXICOLOGIA
BRAZILIAN JOURNAL
OF TOXICOLOGY
©SOCIEDADE 
BRASILEIRA DE 
TOXICOLOGIA
*Autor correspondente. Endereço de correspondência: Faculdade 
de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Departamento de 
Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas, Universidade de 
São Paulo, Av. Bandeirantes, 3900, CEP: 14040-901, Bairro Monte 
Alegre, Ribeirão Preto, SP, Brasil. Fone: (+5516) 3602-0472; Fax: 
(+5516) 3602-0472; Email: lilianmed2005@yahoo.com.br.
©Sociedade Brasileira de Toxicologia 
direitos reservados
RESUMO
INTRODUÇÃO
Há dois séculos, pequenos grânulos presentes em 
diferentes tipos celulares já haviam chamado a atenção 
dos cientistas, sendo mais tarde, no início do século XX, 
denominados de mitocôndria (1,2). Em 1946, esses grânulos 
foram reconhecidos como organelas celulares responsáveis 
pelo metabolismo energético (3). Outra etapa importante foi 
a descoberta dos nucleotídeos de piridina (NAD(P)H) como 
carreadores de elétrons no interior dessas organelas, bem como 
a caracterização do ciclo do ácido cítrico, também chamado 
de ciclo de Krebs. Em 1960, estudos com ratos comprovaram 
que a mitocôndria era responsável pela respiração celular e 
fosforilação oxidativa, sendo que o trifosfato de adenosina 
(ATP), gerado no final desse processo, foi, posteriormente, 
reconhecido como a molécula de suprimento energético e 
sua formação relacionada com o consumo de oxigênio (4). 
Finalmente, em meados dos anos 70, por meio de estudos 
conduzidos em mitocôndrias isoladas, foi desvendado em 
detalhes o maquinário envolvido na produção de ATP tais 
como enzimas e substratos (3). 
Estas organelas, presentes na maioria das células 
eucarióticas, foram, então, classicamente consideradas fontes 
de força celular devido sua importância no metabolismo, 
responsáveis pelo acúmulo da energia na forma de ATP 
necessária para o desenvolvimento das funções celulares (5-7).
Nos dias atuais, a visão contemporânea sobre 
mitocôndria aponta-a como alvo estratégico para terapias 
contra o câncer (8), embasada em pesquisas que relatam a 
mitocôndria desempenhando um papel chave no mecanismo 
de morte celular (9,10). Além do mais, já é descrito na literatura 
que mutações no DNA mitocondrial (mtDNA) podem gerar 
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2 Pereira, L.C./Revista Brasileira de Toxicologia 25, n.1-2 (2012)
resistência da célula à ação de fármacos anticâncer (11). Em 
adição, a mitocôndria está intimamente ligada ao metabolismo 
energético de várias linhagens de células cancerígenas, sendo 
que, em algumas linhagens de câncer quimiorresistente, por 
exemplo, a proteína de desacoplamento mitocondrial (UCP2) 
é superexpressa, tornando essas célulasincapazes de produzir 
ATP via mitocondrial, dando mais visibilidade à hipótese de 
Otto Warburg, que descreve a glicólise aeróbica em células 
cancerígenas, conhecida por “O efeito de Warburg” (12-14); 
já em outros exemplos de glioblastomas as mitocôndrias 
apresentam oxidação completa da glicose (15,16).
A diversidade de protocolos existentes, utilizando 
mitocôndrias como ferramenta experimental, revela a 
importância dessa organela na sobrevivência de células 
aeróbicas (17-19), tornando crucial o estudo de efeitos tóxicos 
de xenobióticos, que podem, direta ou indiretamente, afetar 
seu funcionamento.
De fato, estudos em mitocôndrias isoladas podem 
fornecer informações sobre o mecanismo de toxicidade de 
possíveis compostos tóxicos, sendo que, em muitos casos de 
toxicidade aguda, esses agentes atuam sobre as mitocôndrias, 
afetando sua integridade e prejudicando a síntese de ATP (20-
23). Por outro lado, estudos mostram, também, a possibilidade 
de xenobióticos promoverem citoproteção tendo como alvo 
principal as mitocôndrias, atuando, por exemplo, como 
antioxidantes (3,24-27).
Dessa forma, a integração das mitocôndrias com 
os demais constituintes celulares se estende muito além 
da formação de ATP, colocando essa organela no centro de 
muitos aspectos da biologia celular e reforçando ainda mais 
a sua importância em diversos campos da toxicologia.
ESTRUTURA DA MITOCÔNDRIA
A arquitetura das mitocôndrias é fundamental para 
o seu funcionamento, incluindo a formação de ATP via 
fosforilação oxidativa, homeostase cálcica e seu envolvimento 
no mecanismo de morte celular programada (28-31). 
As mitocôndrias apresentam parâmetros variáveis 
morfologicamente (tamanho, formato e quantidade), no 
entanto, é possível definir uma morfologia básica comum, 
com medidas variando de 0,5 a 1,0 μm de largura e até 
10 μm de comprimento (32,33). Mudanças morfológicas 
nessas organelas são também resultantes do processo 
celular de fissão e fusão mitocondrial (34). De maneira 
geral, sua estrutura consiste em duas membranas altamente 
especializadas (externa e interna), separadas por um espaço 
intermembranas, que reveste o espaço interno denominado 
matriz mitocondrial (1,33,35,36). A mitocôndria consiste, 
principalmente, em proteínas e lipídios sendo que, na matriz 
mitocondrial, encontra-se também o mtDNA, ribossomos 
mitocondriais, RNAs, além de outras enzimas (37,38).
A membrana externa é lisa e com tamanho de área 
superficial fixa, ao passo que a interna apresenta inúmeras 
invaginações, que podem assumir a forma de cristas ou 
túbulos que contribuem para aumentar sua superfície 
(39,40). A quantidade e morfologia das cristas são reflexos 
da responsabilidade da organela na demanda energética 
(39,41,42) e, embora as cristas sejam predominantes, 
há formações tubulares nas mitocôndrias de células que 
sintetizam esteroides, por exemplo, delimitando, assim, uma 
matriz amorfa, rica em proteínas (43). 
A membrana mitocondrial externa apresenta grande 
quantidade de proteína transportadora, chamada porina, a qual 
forma canais e torna a membrana permeável às moléculas 
com tamanho menores que 5 kilodaltons (33). Além das 
porinas, outras proteínas presentes na membrana externa 
desempenham importantes funções na mitocôndria, como a 
síntese de lipídeos ou conversão de substratos lipídicos para 
o metabolismo (7,35,43). 
Em contrapartida, na membrana interna, devido 
à grande proporção de um duplo fosfolipídio chamado 
cardiolipina, a mesma se apresenta impermeável a íons 
e à maioria das pequenas moléculas carregadas, além de 
conter proteínas com três tipos de funções: proteínas da 
cadeia respiratória, que transferem elétrons; proteínas do 
complexo enzimático denominado ATP sintetase, responsável 
por produzir ATP na matriz; e proteínas transportadoras 
específicas que regulam a passagem de metabólitos por essa 
membrana (7,35,43). Muitos fármacos (as antraquinonas, por 
exemplo) apresentam grande afinidade pelas cardiolipinas 
presentes na porção interna da membrana (44), sendo assim, 
esses compostos se acumulam no interior da membrana 
mitocondrial e, devido a essa interação, levam ao mau 
funcionamento da organela.
No espaço intermembranas, compreendido entre as 
duas membranas, há diferentes enzimas que utilizam o ATP 
gerado na matriz, para fosforilar nucleotídeos ou sinalizar o 
desencadeamento de morte celular por apoptose (7,35,43). 
Enquanto isso, na matriz, observam-se centenas de enzimas 
dos processos metabólicos da organela como: as enzimas do 
ciclo do ácido cítrico, da oxidação dos ácidos graxos e da 
síntese de ATP (43,45). 
Conforme citado, a mitocôndria possui um DNA 
próprio, o qual se difere do DNA nuclear. Para seres humanos, 
por exemplo, ocorre em várias cópias por organela consistindo 
de 16.569 pares de bases localizados em uma molécula circular 
de dupla fita, sendo compacto e sem íntrons. (37,46-48). 
A transcrição do mtDNA ocorre nas mitocôndrias, 
independentemente do núcleo. As moléculas de mtDNA 
contêm 37 genes (49,50), que codificam 2 RNAs ribossômicos, 
22 RNAs transportadores e 13 RNAs mensageiros (RNAm), 
que são traduzidos em 13 polipeptídios envolvidos na 
fosforilação oxidativa (50-52). Essas proteínas codificadas 
pelo mtDNA são componentes essenciais de 4 dos 5 complexos 
responsáveis pela fosforilação oxidativa mitocondrial. Sendo 
o complexo II formado, exclusivamente, por subunidades 
codificadas pelo DNA nuclear (nDNA) (52). Alterações na 
transcrição do mtDNA induzida por diferentes xenobióticos 
podem levar a um mau funcionamento da organela, com 
consequente diminuição na produção de energia e possível 
indução de morte celular.
 Pereira, L.C./Revista Brasileira de Toxicologia 25, n.1-2 (2012) 3
FUNCIONALIDADE DA MITOCÔNDRIA
A mitocôndria é a principal organela responsável por 
transformar a energia retirada dos alimentos em energia útil 
às células, exercendo papel fundamental na manutenção de 
várias funções celulares, incluindo a fosforilação oxidativa, 
provedor de grande parte da energia celular (6). Para isso, a 
mitocôndria obtém oxigênio e substratos derivados de glicose, 
aminoácidos e ácidos graxos e os converte em moléculas de 
ATP, por meio de uma sequência de citocromos, a Cadeia 
Respiratória Mitocondrial (53,54), que representa uma 
importância vital na integridade morfológica e funcional da 
organela (Figura 1) e é, também, um dos principais alvos 
de toxicantes (44). Dessa forma, o nível de ATP representa 
o equilíbrio entre a geração e utilização de energia (55), 
garantindo aos tecidos energia suficiente para que não ocorra 
dano celular (56).
Os complexos I, III e IV funcionam como bombas de 
prótons, que se acumulam no espaço intermembranas, criando 
uma diferença de potencial eletroquímico (57). Este gradiente 
eletroquímico (Δψ) formado pelo bombeamento de prótons 
durante a fosforilação oxidativa é utilizado como força 
motriz para a ATP sintetase. O ATP é transportado para fora 
da mitocôndria com o concomitante transporte de ADP para 
dentro da mitocôndria, através de um sistema antiporte (2,58-
60). Sendo assim, a velocidade da respiração mitocondrial 
pode ser controlada pela disponibilidade de ADP (61). 
Interações específicas entre toxicantes e mitocôndria 
são largamente descritas na literatura, temos, por exemplo, 
xenobióticos que interagem como inibidores de enzimas 
mitocondriais específicas, como a Rotenona, Antimicina 
A e cianeto, que interagem e inibem os complexos I, III e 
IV da cadeia transportadora de elétrons, respectivamente 
(62,63), e também substâncias como carbonil cianeto 
m-clorofenilhidrazona (CCCP), que causam colapso no 
gradiente de pH e no potencial elétrico (também chamado 
de desacopladores) acarretando depleção do potencial 
de membrana mitocondrial e consequente diminuição na 
produção de ATP (46). Esses compostos são, muitas vezes, 
caracterizados como ácidos fracos, tais como fenóis e 
amidas (43). Dentre exemplos podemos destacar, também, 
os anti-inflamatóriosnão esteroidais (AINES) como o ácido 
acetilsalicílico, nimesulida, além de meloxicam e diclofenaco 
(64-68).
O complexo I, também chamado de NADH ubiquinona 
oxirredutase, é o mais vulnerável dentre os complexos da 
cadeia respiratória mitocondrial em relação às malformações 
induzidas pela interação química (43), uma vez que já são 
descritos mais de 60 compostos naturais e sintéticos com 
capacidade de inibi-lo (69). Exemplos desses compostos são: 
Figura 1: Fosforilação Oxidativa. Os complexos da cadeia respiratória (I, II, III e IV) e a ATP Sintetase localizados na membrana 
interna da mitocôndria, sob a forma de quatro complexos de proteínas transferem os elétrons provenientes da nicotinamida 
adenina dinucleotídeo (NADH) e Flavina Adenina dinucleotídeo (FADH2) para o oxigênio, que é o aceptor final e cuja redução 
gera uma molécula de água. Durante o transporte de elétrons, há o bombeamento de prótons pelos complexos I, III e IV da 
cadeia respiratória mitocondrial, gerando um gradiente eletroquímico entre o espaço intermembranas e a matriz mitocondrial. 
Os prótons bombeados para o espaço intermembranas tendem a retornar à matriz mitocondrial pela ATP sintetase, esse processo 
gera energia suficiente para a formação de ATP necessário à célula, onde ATP = ADP + Pi + Energia.
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Cianeto
4 Pereira, L.C./Revista Brasileira de Toxicologia 25, n.1-2 (2012)
Acaricidas (69); piretróides (70); barbitúricos como o Amytal 
(71); antidepressivos como a Nefazodona, a Trazodona e a 
Buspirona (21); o antidepressivo Sertralina (20); poluentes 
fenólicos e corantes fluorescentes (44), entre outros. 
Neste contexto, partículas submitocondriais, obtidas 
pela exposição das membranas mitocondriais ao ultrassom 
e consequente formação de vesículas a partir da membrana 
mitocondrial interna invertida, e com exposição dos 
complexos da cadeia respiratória para o seu exterior, são 
ferramentas muito utilizadas para estudar o funcionamento 
e possível interação do xenobiótico com tal complexo (72).
O complexo II, também denominado de succinato 
ubiquinona oxirredutase dentro da toxicologia e farmacologia, 
é o complexo menos estudado (44), entretanto, além 
dos inibidores clássicos como o malonato, há relatos de 
que algumas fluorquinolonas e antraciclinas apresentam 
capacidade de inibi-lo (46,73) e que o mesmo é alvo para a 
toxicidade da metanfetamina (74,75).
O complexo III, ou citocromo c oxirredutase, está 
frequentemente relacionado com a geração de espécies 
reativas de oxigênio como consequência do bloqueio 
da transferência de elétrons (76). A formação do radical 
superóxido (O2.-) e peróxido de hidrogênio (H2O2) é 
consequência do mecanismo de ação da Antimicina sobre o 
complexo III, resultando em toxicidade celular e tecidual (77). 
Outros exemplos de compostos com importância toxicológica 
que agem sobre este complexo são os fenóis, os cátions 
metálicos e o Mixotiazol (33,44,75).
O complexo IV, conhecido como citocromo c oxidase, 
apresenta efeitos de inibição mais severos por ser nessa etapa 
que o oxigênio é totalmente reduzido a água (75). Toxicantes 
como cianeto, monóxido de carbono (CO) e óxido nítrico (NO) 
são entidades bem conhecidas com capacidade de interagir 
e inibi-lo (74). A inibição desse complexo por xenobióticos 
promove alterações no gradiente eletroquímico que podem 
afetar a absorção de cálcio, causar abertura de poros de 
transição de permeabilidade na membrana mitocondrial interna 
e consequente liberação de proteínas pró-apoptóticas (78).
Entretanto, agentes tóxicos com ação sobre as 
mitocôndrias incluem, não apenas os que perturbam 
diretamente a cadeia respiratória (desacopladores e 
inibidores), mas também compostos que interferem com 
o transporte e/ou oxidação de substratos oxidáveis que 
fornecem elétrons à cadeia respiratória mitocondrial, como 
é o caso do ácido valpróico (inibindo as enzimas envolvidas 
na oxidação dos ácidos graxos) e dos salicilatos (79, 66). Este 
fato não exclui, no entanto, que os compostos tóxicos possam 
interagir com outras estruturas biológicas. 
Neste contexto, a cada ano, inúmeros produtos 
farmacêuticos são retirados do mercado devido a eventos 
adversos que não foram detectados durante a fase de 
testes pré-clínicos, sendo, em muitos casos, relacionados a 
distúrbios metabólicos induzidos pelos fármacos, tendo a 
mitocôndria como principal efetora (80). Nesses casos, os 
complexos da cadeia respiratória mitocondrial são inibidos/
bloqueados por concentrações baixas do xenobiótico (20). 
Além disso, quando o fluxo de elétrons é inibido, 
bloqueando assim o processo de fosforilação oxidativa, uma 
pequena fração de O2 disponível sofre redução incompleta, 
gerando assim radical O2.- (6,81,82), H2O2 ou radical hidroxila 
(OH.), que podem se acumular no organismo e levar a uma 
situação denominada de estresse oxidativo (6,83,84). As 
mitocôndrias, por sua vez, possuem defesas antioxidantes 
como proteção contra espécies reativas de oxigênio que 
incluem: enzimas como glutationa peroxidase, glutationa 
redutase, glutationa reduzida (GSH), NAD(P) transidrogenase 
e também a molécula de NAD(P)H, além das vitaminas C 
e E (25,85). O O2.- é, inicialmente ,convertido em H2O2, por 
meio da enzima superóxido dismutase manganês dependente 
(SOD) e o H2O2 resultante é reduzido à água pela ação da 
glutationa peroxidase mitocondrial, utilizando glutationa 
reduzida (GSH) como substrato (86-88). A glutationa oxidada 
é convertida à sua forma reduzida através da atividade 
da glutationa redutase NAD(P)H dependente, a qual é 
reconstituída por NAD(P) transidrogenase (86,88). Portanto, 
se NAD(P)H é pobremente oxidado, espécies reativas tendem 
a acumular-se (89). Do mesmo modo, quando um xenobiótico 
inibe as enzimas acima ou oxida diretamente a glutationa no 
interior da mitocôndria, as espécies reativas se acumulam e 
o estado de estresse oxidativo é gerado.
A MITOCÔNDRIA NA MORTE CELULAR
Há poucos anos, os cientistas acreditavam que a morte 
celular era um processo passivo e degenerativo, fruto de 
fatores externos (90). Hoje, sabe-se que a morte celular é um 
processo fundamental na manutenção e fisiologia normal de 
diferentes tecidos e órgãos, havendo, para tanto, um balanço 
homeostático entre as taxas de crescimento e morte celular 
(91,92). Nos últimos anos, estudos vêm demonstrando que as 
falhas neste equilíbrio estão estritamente relacionadas com o 
desenvolvimento de mecanismos tóxicos, com a incidência 
de enfermidades como câncer e com o envelhecimento 
acelerado (30,93-98).
Dentre os mecanismos tóxicos ocasionados pela 
falha nesta homeostasia, destacam-se o aumento do número 
de eventos característicos de morte celular, diferenciados 
por alterações morfológicas e bioquímicas em mecanismos 
apoptóticos (morte celular programada), necróticos e 
autofágicos (95,99-104). A frequência de eventos está 
relacionada com a senescência das células, ou pode ser 
exacerbada pela presença de xenobióticos, ocasionando 
disfunção mitocondrial e, consequentemente, morte celular. 
Neste contexto, podemos citar fármacos utilizados para 
terapia oncológica tais como Tamoxifeno, Doxorrubicina e 
Flutamida, que apresentam capacidade de induzir apoptose 
(90).
Conforme já mencionado, a mitocôndria está 
envolvida em grande parte da produção energética celular, 
exercendo, portanto, papel fundamental na sua sobrevivência 
e, dessa forma, é apontada como alvo primário da disfunção 
celular (46,105,106). Assim, a organela está relacionada, 
Lilian
Highlight
 Pereira, L.C./Revista Brasileira de Toxicologia 25, n.1-2 (2012) 5
ainda que em intensidade diferente, com os diferentes 
mecanismos de morte celular (107-109). 
Na via apoptótica, a participação mitocondrial 
pode ocorrer de forma parcial (via extrínseca) ou total (via 
intrínseca) (104,110). Em ambos os casos, seu envolvimento 
ocorre através da permeabilização da membrana mitocondrial 
externa, que favorece a liberação de proteínas pró-apoptóticas(por exemplo, o citocromo c e a Smac/DIABLO) para o 
citosol, com posterior ativação da cascata proteolítica das 
caspases (101,111-114).
Na via extrínseca, a liberação das proteínas pró-
apoptóticas é precedida pelo acoplamento de ligantes 
específicos aos receptores de morte celular (fatores de 
necrose tumoral (rTNF) e FAS) localizados na membrana 
celular. Essa ligação ocasiona a ativação de um complexo 
multiproteico, responsável pela clivagem do conjunto 
de proteases (caspase 8), que por sua vez desencadeia a 
ativação da caspase 3, indispensável na sinalização dos 
eventos de morte celular (formação de corpos apoptóticos e 
condensação da cromatina) (99,113,115-118). Esse processo 
ocorre no meio citosólico sem a participação da mitocôndria, 
no entanto, a ativação da caspase 8 também é responsável 
pela clivagem de proteínas citosólicas Bid em tBid, a qual 
atua sobre a membrana mitocondrial externa, provocando a 
liberação do citocromo c, que intensifica a ativação da caspase 
3 (Figura 2) (99,113,119).
Outro mecanismo de liberação de fatores pró-
apoptóticos, ocasionados pela via extrínseca, ocorre pela 
translocação da proteína Bax e Bak para a membrana 
mitocondrial. A presença dessas proteínas na membrana 
contribui para abertura de poros na membrana mitocondrial 
externa, facilitando a liberação das proteínas apoptóticas 
(111,119-121).
Na via intrínseca, há a ação direta de diferentes 
estímulos, como o estresse oxidativo e o acúmulo de cálcio, 
os quais convergem, principalmente, no desenvolvimento 
de falhas metabólicas relacionadas ao colapso energético 
da síntese de ATP. A interferência na síntese de ATP ocorre 
por alterações na cadeia transportadora de elétrons e, 
consequentemente, com o colapso do potencial de membrana 
mitocondrial, levando a permeabilidade da membrana 
mitocondrial e favorecendo a liberação das proteínas pró-
apoptóticas (95,122,123).
Nessa via, a principal proteína pró-apoptótica liberada 
(citocromo c) ativa o apoptossomo, o qual promoverá a 
clivagem da pro-caspase 9 e, consequentemente, a ativação 
da caspase 3, a qual dará prosseguimento ao restante do 
processo apoptótico, (118,124,125), conforme já mencionado 
(Figura 2).
Além do citocromo c, outras proteínas pró-apoptóticas 
como a Smac/DIABLO e o Fator Indutor de Apoptose (AIF), 
quando liberados para o citosol, auxiliam no desencadeamento 
da apoptose. A Smac/DIABLO é uma proteína mitocondrial 
que contribui para ativação da cascata proteolítica por ação 
direta sobre as proteínas inibidoras de apoptose (IAPs), as 
quais dificultam a ação das caspases, ao passo que a AIF é 
uma flavoproteina que, quando presente no citosol, sofre 
clivagem, sendo translocada para o núcleo celular, induzindo 
alterações como condensação da cromatina, dissipação do 
potencial de membrana mitocondrial e fragmentação nuclear 
(104,126,127).
Conforme mencionado anteriormente, a apoptose 
pode ser desencadeada por diferentes estímulos. Entre 
eles estão os altos índices de espécies reativas de oxigênio 
(EROs), conforme demonstrado em diferentes estudos sobre 
mecanismos apoptóticos (128,129). A produção de EROs pode 
ser intensificada por diferentes insultos durante o processo 
de respiração celular. Dessa forma, agentes que atuem sobre 
a cadeia transportadora de elétrons e, consequentemente, 
sobre o potencial de membrana mitocondrial podem levar 
ao estresse oxidativo intracelular (130,131).
Outro estímulo envolvido com os mecanismos 
apoptóticos está relacionado com os níveis de cálcio 
citosólico, pois, embora a desregulação drástica dos níveis de 
cálcio seja geralmente associada com a necrose, recentemente 
tem sido relatado que a lenta disfunção dos níveis de cálcio é 
um evento característico da apoptose, visto que a localização 
das mitocôndrias próximas ao retículo endoplasmático induz 
a sobrecarga de cálcio e, consequentemente, a abertura dos 
poro de transição da membrana mitocondrial, que facilita a 
liberação das proteínas pró-apoptóticas (109,132). 
No caso da necrose, além do envolvimento da 
mitocôndria na regulação dos níveis de cálcio (109), a 
participação mitocondrial envolve a catástrofe bioenergética 
relacionada, principalmente, a permeabilização da membrana 
interna, que ocasiona a desregulação do fluxo de íons e, 
consequentemente, gera o colapso da produção de ATP, 
devido ao inchamento da matriz mitocondrial (112,133,134).
As alterações dos níveis de ATP são características 
tanto do processo apoptótico quanto necrótico. No entanto, 
a distinção entre os mecanismos de morte celular é possível, 
pois na apoptose o decaimento de ATP ocorre lentamente, 
devido à necessidade de energia para a finalização do 
processo, ao passo que, no processo necrótico, há a depleção 
brusca dos níveis de energia devido, principalmente, ao 
desacoplamento da respiração mitocondrial (135,136). Dessa 
forma, na necrose o principal envolvimento da mitocôndria 
envolve a permeabilização da organela, promovendo, 
assim, o inchamento da matriz mitocondrial, a ruptura da 
membrana externa e, consequentemente, desencadeando as 
falhas metabólicas que culminarão no desenvolvimento do 
processo necrótico. 
IMPLICAÇÕES TOXICOLÓGICAS
Muitas moléculas que são potenciais candidatos 
a fármacos são excluídas devido a efeitos indesejáveis 
no metabolismo humano. Para tal decisão são utilizados 
resultados com relação estrutura-atividade em sistemas 
biológicos. Esta abordagem com relação às substâncias 
químicas é de grande interesse e capaz de agregar valor ao 
campo da toxicologia (137,138). 
6 Pereira, L.C./Revista Brasileira de Toxicologia 25, n.1-2 (2012)
As células humanas apoiam-se na produção de 
ATP pela mitocôndria para a execução de seus processos 
de crescimento, diferenciação e respostas aos estímulos 
ambientais (139), incluindo interações com xenobióticos. 
A interferência no sistema mitocondrial, que é complexo e 
altamente regulado, implica em disfunção mitocondrial e 
lesão celular, que podem ser causadas por inúmeros agentes 
(17). Dessa forma, a mitocôndria é alvo de vários agentes 
tóxicos (Figura 3), além de estar envolvida nos mecanismos 
de dano e morte celular por vários mecanismos, sendo eles 
diretos ou indiretos (10,46).
A biogênese mitocondrial é um processo complexo, 
que envolve uma série de vias de sinalização que regulam a 
expressão coordenada dos genomas nuclear e mitocondrial 
(136). A regulação da biogênese mitocondrial e bioenergética 
também é realizada por diversos fatores que são passíveis 
aos efeitos tóxicos de substâncias, tais como cloranfenicol e 
tetraciclinas, ambos antibióticos, que interferem na síntese 
de proteínas mitocondriais (140). 
Experimentos utilizando “DNA microarrays” são 
instrumentos de estudos toxicogenômicos, que investigam a 
resposta gênica diante dos xenobióticos (141). Dessa forma, 
o conhecimento das características do genoma mitocondrial 
é importante para o entendimento dos diversos sinais clínicos 
das doenças mitocondriais (136,142). De maneira geral, o 
mtDNA é um alvo crítico de danos oxidativos que pode levar 
à injúria letal através da infl uência do transporte elétrico, 
potencial de membrana mitocondrial e geração de ATP 
Figura 2: Representação simplifi cada das vias de extrínseca e intrínseca de indução de morte celular por apoptose desen-
cadeadas por xenobióticos. 
 Pereira, L.C./Revista Brasileira de Toxicologia 25, n.1-2 (2012) 7
(143). Além disso, o mtDNA encontra-se próximo aos locais 
onde as EROs são rotineiramente formadas, o que facilita a 
ocorrência de danos e mutações (144). Sendo assim, o etanol 
é um exemplo notório, capaz de ocasionar danos oxidativos 
ao mtDNA (145).
Quando a atividade de algum complexo mitocondrial 
é diminuída ou inibida, pela presença de agentes tóxicos 
por exemplo, o processo de transferência de elétrons é 
interrompido e a capacidade energética celular diminuída, 
pois a produção de ATP, proveniente da fosforilação oxidativa 
mitocondrial fi ca comprometida. Estes processossão passíveis 
de ocorrer por uma série de vias disparadas pela liberação 
de mediadores infl amatórios tais como TNF-α, capazes de 
induzir disfunção mitocondrial e até mesmo hipóxia tecidual 
em órgãos vitais (146). Exemplos de compostos que podem 
interagir na cadeia transportadora de elétrons abrangem os 
oxidantes, agentes alquilantes, agentes sulfi drilas, bem como 
uma grande variedade de metais pesados como mercúrio 
inorgânico (63,147).
Consequentemente, a inibição da cadeia respiratória 
induz aumento na produção de EROs no interior das 
célulasque leva à citotoxicidade por meio de danos oxidativos 
em macromoléculas celulares, como proteínas e DNA; e 
também peroxidação dos lipídios da membrana, conhecida 
como lipoperoxidação (82,148). Em adição, em situações 
de estresse oxidativo ocorre abertura de poros e perda do 
potencial de membrana e da permeabilidade mitocondrial 
levando a liberação de proteínas pró-apoptóticas que ativam 
as caspases e consequentemente a morte celular (78,149,150). 
A lipoperoxidação tem efeito deletério sobre as propriedades 
e funções da mitocôndria (151), visto que a organela é a 
principal fonte de espécies reativas (82). Dessa forma o 
Figura 3: Representação dos mecanismos de interações de xenobióticos com implicações toxicológicas. Incluindo ação direta: 
Inibição da Fosforilação oxidativa; Inibição de alvos moleculares da biogênese mitocondrial através da inibição da síntese de 
mtDNA e ATP. Em adição, mecanismos indiretos representados pelo aumento da (Ca+2) e de Espécies reativas de oxigênio 
(EROS) que culmina em Transição de Permeabilidade Mitocondrial (TPM), resultando em morte celular.
8 Pereira, L.C./Revista Brasileira de Toxicologia 25, n.1-2 (2012)
aumento da peroxidação, juntamente com ligações cruzadas 
entre Malondialdeído (MDA) e fosfolipídeos, provoca 
alterações na fluidez de membrana mitocondrial, (152) 
o que pode ocasionar prejuízo nos processos energéticos 
da mitocôndria, uma vez que os mesmos são sensíveis à 
organização da membrana mitocondrial interna.
Dano oxidativo na mitocôndria é a etiologia de 
diversas condições patofisiológicas e como estratégia a 
mitocôndria se enriquece com enzimas antioxidantes para 
limitar a injúria celular (142). Tal estratégia é aplicada com 
sucesso em experimentos in vitro e in vivo na monitorização 
da depleção desse sistema (153). A classe de enzimas 
Glutationa S-Transferase (GST) desempenha papel crucial 
no metabolismo de fase II de conjugação de xenobióticos 
eletrofílicos (fármacos, toxinas, poluentes ambientais, 
carcinógenos e espécies reativas) com o tripeptídeo endógeno 
glutationa (GSH) (154). Sendo assim, o metabolismo da 
glutationa, por exemplo, é de grande importância para a 
toxicologia, visto sua relação com a neutralização de espécies 
reativas produzidas durante o metabolismo de xenobióticos 
pelo fígado (155), o que torna a avaliação do estado redox 
mitocondrial uma importante ferramenta na avaliação de 
potenciais pró-oxidantes. 
O metabolismo humano é chave central na organização 
e sinalização de sistemas biológicos, sendo a mitocôndria, 
juntamente com o retículo endoplasmático (RE), apontados 
como principais compartimentos celulares de Ca+2 (156). 
Entretanto, a presença de Ca2+ em excesso na matriz 
mitocondrial é um dos desencadeadores da Transição de 
Permeabilidade Mitocondrial (TPM) (157-160), sendo 
caracterizada pela permeabilidade progressiva da membrana 
mitocondrial interna, a qual se torna permeável a prótons, 
íons, pequenas proteínas e solutos de até 1500 Da, devido 
a um canal de alta condutância, sensível a Ciclosporina A e 
Ca2+ dependente (2,78,161-163) em múltiplas conformações, 
incluindo um modo de baixa condutância (160,164,165). O 
termo “Transição” é utilizado para designar a reversibilidade 
da permeabilização, quando adicionado agentes quelantes de 
Ca2+ e redutores ditiol logo após seu inicio (166-168).
Neste contexto, os efeitos tóxicos sobre as mitocôndrias 
estão diretamente relacionados à regulação da morte celular, 
uma vez que fatores como concentração intramitocondrial de 
cálcio, níveis de EROs e membros da família Bcl-12, estando 
em desequilíbrio, ocasionam alterações na permeabilidade da 
membrana mitocondrial que podem ocasionar morte celular 
por apoptose (8). 
A bioenergética mitocondrial é complexa e altamente 
relevante nos mecanismos de lesões teciduais por tóxicos. 
Como ilustração das variadas vias de toxicidade mitocondrial, 
podemos citar: a inibição direta da produção de energia pelo 
metanol, o desacoplamento da fosforilação oxidativa por 
herbicidas fenólicos, a transição da permeabilidade seletiva 
da membrana por agentes oxidantes e a perturbação do 
genoma mitocondrial por acúmulo de exclusões e pontos de 
mutação (46), além de estudos que evidenciam que o dano 
e a disfunção mitocondrial aumentam conforme a idade 
(169). Em adição, substâncias como amiodarona causam 
a abertura do canal de potássio e ocasionam um aumento 
na permeabilidade a prótons e potássio, o que induz a uma 
diminuição do Δψ e inchamento da organela, acarretando 
diminuição na síntese de ATP e, consequentemente, a 
liberação de citocromo c (170). Fármacos prescritos como 
terapia para AIDS, nucleosídeos inibidores da transcriptase 
reversa, causam toxicidade mitocondrial, inibindo a síntese 
do mtDNA (90), poluentes atmosféricos aos quais estamos 
expostos, diariamente, causam distúrbios em diversos 
sistemas, incluindo mitocôndrias (171). 
Dessa forma, resultados obtidos com diferentes 
metodologias e um bom isolamento mitocondrial em 
diferentes tecidos podem ser usados para avaliar os 
mecanismos de toxicidade induzida por xenobióticos, 
permitindo utilizar as mitocôndrias como biossensores em 
toxicologia (171,172).
ABSTRACT
Mitochondria as a Target for Toxicity Evaluation of 
Xenobiotics
The mitochondrion is the organelle responsible for 
transforming the energy from food into usable energy for 
the cell in the form of adenosine triphosphate (ATP). Thus, 
the mitochondria are essential to the life of eukaryotic cells. 
Since the second half of the 20th century mitochondria are 
considered as “the power house” of the cells and have more 
recently become clear that these organelles also have a key 
role in signaling pathways and cell death. In contemporary 
times, the mitochondria become an important tool in the field 
of toxicology, allowing the understanding and prediction of 
adverse effects of various substances, since mitochondrial 
damage is often considered as the cause or the effect of 
tissue damage. This review attempts to briefly describe the 
mitochondrial function and describe how it can be used for 
toxicological evaluation of chemical compounds in vitro.
Keywords: mitochondria, bioenergetics, cell death, toxico-
logical assessment
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