2 COMPLEMENTO

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16/03/2018 COMPLEMENTO
http://www.microbiologybook.org/Portuguese/immuno-port-chapter2.htm 1/6
 
DOENÇAS INFECCIOSAS BACTERIOLOGIA IMUNOLOGIA MICOLOGIA PARASITOLOGIA VIROLOGIA
 
IMUNOLOGIA – CAPÍTULO DOIS 
COMPLEMENTO 
Dr. Gene Mayer 
 Professor Emeritus
 University of South Carolina School of Medine
Tradução: 
 PhD. Myres Hopkins
EM INGLÊS
EM ESPANHOL
SHQIP - ALBANÊS
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 DR MYRES HOPKINS
ESCOLA DE MEDICINA DA
UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO
SUL
 
 
 
OBJETIVOS
 Compreender os diferentes
caminhos da ativação do
complemento (C).
Conhecer os mecanismos
enzimáticos e não enzimáticos
da ativação do complemento
Conhecer as propriedades
biológicas dos produtos da
ativação do complemento
 Conhecer o significado do
sistema C na resistência do
hospedeiro, inflamação e
danos ao próprio
Compreender os mecanismos
de regulação da ativação do
complemento e seus produtos
 Jules Bordet 
(1870-1961), descobridor do
complemento Biblioteca Nacional de
Medicina
 Figura 1
 Etapas da ativação do
complemento
 
 
FUNÇÕES DO COMPLEMENTO
 
Historicamente, o termo complemento (C) era usado para se referir a um componente termo lábil do soro que era capaz de lisar
bactéria (atividade destruída (inativada) pelo aquecimento do soro a 56 graus C por 30 minutos). Entretanto, o complemento é
hoje conhecido por contribuir para as defesas do hospedeiro também de outras maneiras. O complemento pode opsonizar
bactéria para uma melhor fagocitose; pode recrutar e ativar várias células incluindo células polimorfonucleares (PMNs) e
macrófagos; pode participar na regulação de respostas de anticorpos e pode auxiliar na eliminação de complexos imunológicos
e células apoptóticas. Complemento também tem efeitos detrimentais para o hospedeiro; contribui para inflamação e danos
tissulares e pode disparar anafilaxia. 
 
O complemento compreende mais de 20 proteínas séricas diferentes (ver Tabela 1) que são produzidas por uma variedade de
células incluindo, hepatócitos, macrófagos e células epiteliais do intestino. Algumas proteínas do complemento ligam-se a
imunoglobulinas ou a componentes de membrana das células. Outras são proenzimas que, quando ativadas, clivam uma ou
mais outras proteínas do complemento. Com a clivagem algumas das proteínas do complemento liberam fragmentos que ativam
células, aumentam a permeabilidade vascular ou opsonizam bactéria.
 
Nomenclatura do
complemento
 
Tabela 1. Proteínas do sistema Complemento
Via Clássica Via da Lectina Via Alternativa Via Lítica
Proteínas de ativação:
C1qrs,
C2,
C3,
C4
 
Proteínas de Controle:
C1-INH, C4-BP
 
Proteína de ligação à
manana (MBP),
protease manana-
associada a serina
(MASP, MASP2)
C3, Fatores B & D*,
Properdina (P)
 
Fatores I* & H, fator
acelerador de
decaimento (DAF),
Receptor de
complemento
1(CR1), etc.
 
 
C5, C6, C7, C8,
C9
 
 
Proteína S
Componentes sublinhados adquirem atividade enzimática quando ativados.
Componentes marcados com um asterisco têm atividade enzimática na sua forma inativa.
  
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FILME
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VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
 
A ativação do complemento pode ser dividida em quatro vias (figura 1): a via clássica, a via da lectina, a via alternativa e a via do
ataque à membrana (ou via lítica). Ambas as vias clássica e alternativa levam à ativação da C5 convertase e resulta na
produção de C5b que é essencial para a ativação da via do ataque à membrana.
 
Ativação do Complemento e
Funções Biológicas 
 Alta Resolução Quicktime 
 Baixa Resolução Quicktime
 © Scott R. Barnum, Universidade do Alabama,
Birmingham, Ala., USA and The MicrobeLibrary
 
CGAP
 Vias do complemento com mais
detalhes da CGAP/Biocarta
VIA CLÁSSICA (Figura 2)
Ativação de C1
 C1, uma proteína multi-subunitária contendo três proteínas diferentes (C1q, C1r e C1s), liga à região Fc das
moléculas de anticorpo IgG e IgM que interagiram com antígeno. A ligação de C1 não ocorre a anticorpos que
não se complexaram com antígeno e a ligação requer íons cálcio e magnésio. (N.B. Em alguns casos C1
pode ligar a imunoglobulinas agregadas [ex. agregados de IgG] ou a certas superfícies em patógenos na
ausência de anticorpo). A ligação de C1 a anticorpo é via C1q e esta proteína deve realizar ligação cruzada
com pelo menos duas moléculas de anticorpo para ser firmemente fixada. A ligação de C1q leva à ativação de 
C1r que por sua vez ativa C1s. O resultado é a formação de uma “C1qrs” ativada, que é uma enzima que cliva
C4 em dois fragmentos C4a e C4b. 
Ativação de C4 e C2 (geração de C3 convertase)
 O fragmento C4b liga-se à membrana e o fragmento C4a é liberado no microambiente. “C1qrs” ativada
também cliva C2 em C2a e C2b. C2a liga-se à membrana em associação com C4b, e C2b é liberada no
microambiente. O complexo resultante C4bC2a é uma C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. 
Ativação de C3 (geração de C5 convertase)
 C3b liga-se à membrana em associação com C4b e C2a, e C3a é liberada no microambiente. O C4bC2aC3b
resultante é uma C5 convertase. A geração de C5 convertase é o fim da via clássica. 
 Alguns dos produtos da via clássica têm atividades biológicas potentes que contribuem para as defesas do
hospedeiro. Alguns desses produtos também têm efeitos detrimentais se produzidos de maneira não regulada.
Tabela 2 sumariza as atividades biológicas dos componentes da via clássica. 
 
Tabela 2.  Atividade Biológica dos produtos da via clássica
Componente Atividade Biológica
C2b Procinina; clivada pela plasmina para liberar cinina, que resultaem edema
C3a
Anafilotoxina; pode ativar basófilos e mastócitos induzindo sua
degranulação resultando no aumento da permeabilidade vascular e
contração das células da musculatura lisa, levando à anafilaxia
C3b
Opsonina; promove fagocitose pela ligação a receptores do
complemento
Ativação de células fagocitárias
C4a Anafilotoxina (mais fraca que C3a)
C4b Opsonina; promove fagocitose pela ligação a receptores docomplemento
 
 Se a via clássica não for regulada poderá haver produção contínua de C2b, C3a, e C4a. Desse forma, deve haver uma
maneira de regular a atividade da via clássica. Tabela 3 sumariza as maneiras pelas quais a via clássica é regulada. 
 
Tabela 3.   Regulação da Via Clássica
Componente Regulação
Todos C1-INH; dissocia C1r e C1s de C1q
C3a CInativador C3a (C3a-INA; Carboxipeptidase B); inactiva C3a
C3b Fatores H e I; Fator H facilita a degradação de C3b pelo Fator I
C4a C3-INA
C4b
Proteína ligadora de C4 (C4-BP) e Fator I; C4-BP facilita a
degradação de C4b pelo Fator I; C4-BP também previne a
associação de C2a com C4b bloqueando assim a formação da C3
convertase
 
 A importância de C1-INH na regulação da via clássica é demonstrada pelo resultado de uma deficiência neste inibidor.
Deficiências de C1-INH estão associadas com o desenvolvimento de angioedema hereditário.
 
 
 A. Geração
da C3 convertase na via
clássica
 B Geração
da C5 convertase na via
clássica
 C
 Ativação de C3 pela via
clássica
Figura 2
 
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 Figura 3 Via
iniciada pela lectina
VIA DA LECTINA
A via da lectina (figura 3) é muito similar à via clássica. Ela é iniciada pela ligação da lectina ligadora a manose
(MBL) a superfícies bacterianas com polissacarídeos (mananas) contendo manose. A ligação de MBL a um
patógeno resulta na associação de duas proteases de serina, MASP-1 e MASP-2 (MBL-proteases associadas a
serina). MASP-1 e MASP-2 são similares a C1r e C1s, respectivamente e MBLé similar a C1q. A formação do
complexo tri-molecular MBL/MASP-1/MASP-2 resulta na ativação das MASPs e subseqüente clivagem de C4 em
C4a e C4b. O fragmento C4b liga à membrana e o fragmento C4a é liberado no microambiente. MASPs ativadas
também clivam C2 em C2a e C2b. C2a liga à membrana em associação com C4b e C2b é liberada no
microambiente. O complexo C4bC2a resultante é a C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. C3b liga-se à
membrana em associação com C4b e C2a e C3a é liberada no microambiente. O C4bC2aC3b resultante é a C5
convertase. A geração da C5 convertase é o fim da via da lectina.
 
As atividades biológicas e proteínas reguladoras da via da lectina são as mesmas da via clássica.
 
 Figura 4
Ativação espontânea de C3
VIA ALTERNATIVA 
 A via alternativa começa com a ativação de C3 e requer Fatores B e D e cátions Mg++ , todos presentes no soro
normal.
Circuito de amplificação da formação de C3b (Figura 4)
 No soro há um baixo nível de hidrólise espontânea de C3 para produzir C3i. O fator B liga-se a C3i e
se torna susceptível ao Fator D, que cliva o Fator B em Bb. O complexo C3iBb age como uma C3
convertase e cliva C3 em C3a e C3b. Uma vez formado C3b, o Fator B ligar-se-á a ele e tornar-se-á
susceptível à clivagem pelo Fator D. O complexo C3bBb resultante é uma C3 convertase que
continuará a gerar mais C3b, amplificando assim a produção de C3b. Se este processo continuar
sem parar, o resultado seria o consumo de todo o C3 do soro. Dessa forma, a produção espontânea
de C3b está estreitamente controlada.
 
 Figura 5
 Regulação de C3 ativada pelo
DAF
 
 Figura 6 
Regulação de C3 ativada pelo
Cr1 
 
 Figura 7 
Estabilização da C3
convertase
 Figura 8
 C5 convertase etabilizada pela
via alternativa
 
Controle do circuito de amplificação (Figuras 5 e 6)
 Como C3b espontaneamente produzida liga-se a membranas hospedeiras autólogas, este interage
com DAF (fator de aceleração de decaimento), que bloqueia a associação do Fator B com C3b
prevenindo dessa maneira a formação de C3 convertase adicional. Além disso, DAF acelera a
dissociação de Bb de C3b na C3 convertase que foi formada, parando dessa maneira a produção de
C3b adicional. Algumas células possuem o receptor de complemento 1 (CR1). A ligação de C3b a
CR1 facilita a degradação enzimática de C3b pelo Fator I. Além disso, a ligação da C3 convertase
(C3bBb) a CR1 também dissocia Bb Fo complexo. Dessa maneira, em células possuidoras de
receptores do complemento, CR1 também exerce papel no controle do circuito de amplificação.
Finalmente, Fator H pode ligar a C3b ligado a uma célula ou na fase fluida e facilita a degradação
enzimática de C3b pelo Fator I. Dessa forma, o circuito de amplificação é controlado pelo bloqueio da
formação da C3 convertase, dissociação da C3 convertase, ou pela digestão enzimática de C3b. A
importância do controle desse circuito de amplificação é ilustrada em pacientes com deficiências
genéticas do Fator H ou I. Esses pacientes têm uma deficiência de C3 e elevada susceptibilidade a
certas infecções. 
 
Estabilização da C convertase por superfícies ativadoras (protetoras) (Figura 7)
 Quando ligado ao ativador apropriado da via alternativa, C3b liga-se ao Fator B, que é clivado
enzimaticamente pelo Fator D para produzir C3 convertase (C3bBb). Entretanto, C3b é resistente à
degradação pelo Fator I e a C3 convertase não é rapidamente degradada, uma vez que é
estabilizada pela superfície ativadora. O complexo é subseqüentemente estabilizado pela ligação da
properdina a C3bBb. Ativadores da via alternativa são componentes na superfície de patógenos e
incluem: LPS de bactéria Gram-negativa e as paredes celulares de algumas bactérias e leveduras.
Dessa forma, quando C3b liga-se a uma superfície ativadora, a C3 convertase formada torna-se
estável e continua a gerar mais C3a e C3b pela clivagem de C3.
 
Geração da C5 convertase (Figura 10)
 Algumas das C3b geradas pela C3 convertase estabilizada na superfície ativadora se associam com
o complexo C3bBb para formar um complexo C3bBbC3b. Este é a C5 convertase da via alternativa.
A geração de C5 convertase é o fim da via alternativa. A via alternativa pode ser ativada por muitas
bactérias Gram-negativas (sendo as mais significativas a Neisseria meningitidis e N. gonorrhoea),
algumas Gram-positivas e certos vírus e parasitas, e resulta na lise desses organismos. Dessa
forma, a via alternativa de ativação do C proporciona outro meio de proteção contra certos patógenos
antes da montagem de uma resposta por anticorpo. A deficiência de C3 resulta em uma
susceptibilidade aumentada a esses organismos. A via alternativa deve ser uma via mais primitiva e
as vias clássica e da lectina provavelmente teriam se desenvolvido a partir da via alternativa.
 
 
 Lembrem-se de que a via alternativa proporciona um meio de resistência não específica contra infecção sem a
participação de anticorpos e, portanto fornece a primeira linha de defesa contra uma variedade de agentes
infecciosos.
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Muitas bactérias gram negativas e algumas gram positivas, certos vírus, parasitas, células vermelhas heterólogas,
agregados de imunoglobulinas (particularmente IgA) e algumas outras proteínas (ex. proteases, produtos da via de
coagulação) pode ativar a via alternativa. Uma proteína, o fator do veneno da cobra (CVF), tem sido
extensivamente estudada pela sua habilidade de ativar esta via.
 
 Figura 9
Via lítica
VIA DO ATAQUE À MEMBRANA (LÍTICA) (figura 9)
A C5 convertase das vias clássica (C4b2a3b), da lectina (C4b2a3b) ou alternativa (C3bBb3b) cliva C5 em C5a e
C5b. C5a permanece na fase fluida e C5b se associa rapidamente com C6 e C7 e se insere na membrana.
Subsequentemente C8 liga-se, seguido por algumas moléculas a C9. As moléculas C9 formam um poro na
membrana através do qual os conteúdos celulares vazam e ocorre a lise. A lise não é um processo enzimático;
acredita-se que seja devido ao dano físico à membrana. O complexo consistindo em C5bC6C7C8C9 é referido
como complexo de ataque à membrana (MAC).
 
C5a gerado na via lítica tem várias e potentes atividades biológicas. É a mais potente anafilotoxina. Além disso, é
um fator quimiotáctico para neutrófilos e estimula a queima respiratória neles e estimula a produção de citocina
inflamatória pelos macrófagos. Sua atividade é controlada pela inativação pela carboxipeptidase B (C3-INA).
 
Alguns dos complexos C5b67 formados podem se dissociar da membrana e entrar na fase fluida. Se for isso o que
acontece então ele pode se ligar a outras células vizinhas e provocar sua lise. A lesão a células das vizinhanças é
impedida pela Proteína S (vitronectina). Proteína S liga-se ao C5b67 solúvel e impede sua ligação a outras células.
 
 Figura 10
Regulação de C1rs (C4
convertase) pelo C1-INH
PRODUTOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
Ativação do complemento resulta na produção de várias moléculas biologicamente ativas que contribuem para a
resistência, anafilaxia e inflamação.
Produção de Cinina
 C2b gerada durante a via clássica da ativação do C é uma procinina que torna-se biologicamente ativa após
alteração enzimática pela plasmina. A produção excessiva de C2b é impedida pela ativação limitada de C2 pelo
inibidor C1 (C1-INH) também conhecido como serpina que desacopla C1rs do complexo C1qrs (Figura 10). Uma
deficiência genética de C1-INH leva à superprodução de C2b e é a causa do edema angioneurótico. Esta condição
pode ser tratada com Danazol que promove a produção de C1-INH ou com ácido ε-amino capróico que diminui a
atividade da plasmina.
 
Anafilotoxinas
 C4a, C3a e C5a (em ordem crescente de atividade) são todas as anafilotoxinas que causam degranulação celular
de basófilos/mastócitos e contração de células da musculaturalisa. Efeitos indesejáveis desses peptídios são
controlados pela carboxipeptidase B (C3a-INA).
Fatores Quimiotácticos
 C5a e MAC (C5b67) são ambos quimiotácticos. C5a é também um potente ativador de neutrófilos, basófilos e
macrófagos e causam indução de moléculas de adesão nas células endoteliais vasculares.
Opsoninas
 C3b e C4b na superfície de microrganismos se encaixam no receptor do C (CR1) em células fagocitárias e
promovem fagocitose.
Outros produtos biologicamente ativos da ativação do C
 Os produtos de degradação de C3 (iC3b, C3d e C3e) também se ligam a células diferentes através de receptores
distintos e modulam suas funções.
Em resumo, o sistema do complemento toma parte na resistência específica e não específica e gera uma
variedade de produtos de significância biológica e patofisiológica (Tabela 4).
Há deficiências genéticas conhecidas para a maioria dos componentes individuais do complemento, mas a
deficiência de C3 é mais séria e fatal. Deficiências do complemento podem ocorrer em doenças imunes
complexas como o lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e infecções bacterianas, virais e parasitárias agudas e
crônicas.
 
 
 
Tabela 4.  Atividades dos Produtos de Ativação do Complemento e seus Fatores de Controle
Fragmento Atividade Efeito Fator (ES) deControle
C2a Procinina, acúmulo de fluidos Edema C1-INH
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C3a Degranulação de basófilos e
mastócitos; aumento da
permeabilidade vascular, contração da
musculatura lisa
Anafilaxia C3a-INA
C3b Opsonina, ativação de célulafagocitária Fagocitose Factores H e I
C4a
Degranulação de basófilo e mastócito;
aumento da permeabilidade vascular,
contração da musculatura lisa
Anafilaxia
(menos potente)
C3a-INA
C4b Opsonina Fagocitose C4-BP e Fator I
C5a
Degranulação de basófilo e mastócito;
aumento da permeabilidade vascular,
contração da musculatura lisa
Anaphylaxis
(most potent)
C3a-INAQuimiotaxia, estimulação da queima
respiratória, ativação de células
fagocitárias, estimulação de citocinas
inflamatórias
Inflamação
C5bC6C7
Quimiotaxia Inflamação Proteína S
(vitronectina)Liga-se a outras membranas Danos de tecido
 
Você aprendeu
 As proteínas do sistema
complemento
As diferenças e semelhanças
entre as diferentes vias de
ativação de C3
O significado das diferentes
vias na imunidade específica e
não específica
O papel dos diferentes
produtos de ativação do
complemento na amplificação
da imunidade não específica e
específica e na inflamação
 
 
Tabela 5.  Deficiências do complemento e doença
Via/Componente Doença Mecanismo
Via Clássica 
 C1INH Angioedemahereditário Superprodução de C2b (procinina)
 C1, C2, C4 Predisposição ao SLE
Opsonização de complexos imunes ajuda a mantê-los
solúveis, a deficiência resulta no aumento da precipitação
em tecidos e inflamação
Via da Lectina 
MBL
Susceptibilidade a
infecções
bacterianas em
bebês ou
imunodeprimidos
Inabilidade de iniciar a via da lectina
Via Alternativa 
 Fatores B ou D
Susceptibilidade a
infecções
bacterianas
piogênicas
(formadoras de
pus)
Insuficiência de opsonização da bactéria
 C3
Susceptibilidade a
infecções
bacterianas
Ausência de opsonização e inabilidade de utilizar a via do
ataque à membrana
 C5, C6, C7 C8, e
C9
Susceptibilidade a
infecções Gram-
negativas
Incapacidade de atacar a membrana externa de bactéria
Gram-negativa
Properdina (ligada
ao X)
Susceptibilidade a
meningite
meningocócica
Ausência de opsonização da bactéria
Fatores H ou I
Deficiência de C3
e susceptibilidade
a infecções
bacterianas
Ativação descontrolada de C3 pela via alternativa em
depleção de C3
 
 
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