Aula 6 - Regulação do ciclo de krebs

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Aula 6: Regulação Ciclo de Krebs
- A aula anterior, foi falado as 8 reações do ciclo de Krebs. 
- o ciclo do acido cítrico, entrega para a CTE, coenzimas reduzidas (NADH e FADH2) para os complexos I e II respectivamente. 
- Quem entra no ciclo de Krebs, é o Acetil CoA. O produto da glicólise é o piruvato, então, uma molécula de glicose produz 2 piruvatos (3C) e através da ação da enzima piruvato desidrogenase, esse piruvato sofre uma descarboxilação e forma acetil CoA, e o acetil CoA é quem entra no ciclo de Krebs. 
- O acetil CoA, vindo da ação da enzima piruvato desidrogenase, entra no ciclo, se junta com o oxaloacetato de uma reação e forma citrato (6C). 
-Nesse ciclo de Krebs acontecem duas descarboxilaçoes, então saem dois CO2, e regenera o oxaloacetato no fim do ciclo. 
- Então, entra um composto de 2C e, 2C são perdidos no ciclo. 
- O CK é regulado por alguns fatores. O complexo da piruvato desidrogenase é o primeiro ponto de regulação. 
- A piruvato desidrogenase descarboxila o piruvato e forma acetil CoA. Como dito antes, o completo da Piruvato Desidrogenase(PD) sofre a ação de 3 diferentes enzimas. Além dessas enzimas, existem outras duas que também atuam na piruvato desidrogenase com a intenção de regulação: Piruvato desidrogenase cinase e Piruvato desidrogenase Fosfatase. Essas duas enzimas, a cinase adicionam fosfato ao complexo da PD e inativa o complexo, então a fosforilação da PD inativa a enzima. Quando a PD está fosforilando o complexo, o corpo tem muita Acetil CoA e não precisa produzir mais, então a enzima é inativada com a fosforilação através da PD cinase. 
- Se a acetil CoA é necessária no corpo, então, a PD fosfatase desfosforila essa enzima e a partir desse momento a enzima se torna ativa. Então, a enzima é regulada tanto alostericamente, quanto covalentemente. Pela fosforilação e desfosforilação ela pode ser ativada ou desativada.
- regulação alostérica: Quando a razão NADH/NAD+ e ATP é alta, eu dou um sinal que eu não preciso da PD; Então, essa cinase, fosforila o complexo da piruvato desidrogenase. E ai, a enzima se torna INATIVA.
- regulação covalentemente: Quando a razão NADH/NAD+ e ATP se tornam baixas, então, a enzima fosfatase, age na PD desfosforilando a PD e tornando ela ATIVA. 
- Então, a PD sofre dois tipos de regulação Alostérica via concentração de ATP e NADH. E também, sofre uma regulação conformacional onde há uma ligação covalente de um Fosfato.
- Quem dá o sinal para a enzima cinase fosforilar a PD são as quantidades de NADH e ATP. 
- Quando a enzima está fosforilada pela cinase, ela está inativa. E quando se desfosforila pela fosfatase, ela se torna ativa. 
- O ciclo de Krebs é uma via Anfibólica, ela participa tanto de processos catabólicos quanto de processos anabólicos.
- Vários intermediários do ciclo de Krebs são intermediários capazes de participar de biossíntese de outro compostos. (Ex: Biossíntese de Ác. Graxos e de Aminoácidos).
- O Citrato, por exemplo, participa da biossíntese de ácidos graxos.
- O α-ceto- glutarato, da biossíntese de glutamato e outros AA. 
- Eu tenho uma via importante para o catabolismo de biomoléculas e também para vias Biosintéticas
- Então, porque o ciclo de Krebs é considerado o centro do metabolismo? Porque dele, saem muitos precursores de outros compostos e também, é onde produz o poder redutor que precisamos para produzir energia. Então, na via eu participo de um processo que vai me dar energia metabólica que eu preciso quanto vai participar, também, de processos biossinteticos de outras macromoléculas que são essenciais para nosso corpo. 
- Vamos supor que: estou em um estado de que estou muito cheia, então, o ciclo de Krebs esta a todo vapor, mas eu não preciso de tanto atp assim pois não estou fazendo atividade física. Então, todo o atp q eu preciso, é pouco, comparado ao que eu estou produzindo. Então, como alguns pontos do ciclo são controlados pela quantidade de ATP do nosso corpo, quando nós temos muito ATP, por ex. a citrato sintase é inibida. Outros pontos também são inibidos. 
- Então, vamos supor que a pessoa está acumulando citrato, ela está em um estado muito alimentado. Esse citrato, sai da mitocôndria, através da membrana e vai para o citossol. No citossol ele sofre a ação de uma enzima (ATP-sintase-liase) e regenera Oxaloacetato e Acetil CoA citosólicos. Se temos Oxaloacetato e Acetil CoA fora da mitocôndria, eles vão para outras vias. Essas outras vias são: Acetil CoA pode ser útil na biossíntese de AA ou de Ácidos Graxos. 
- Tudo o que se come em excesso e não é utilizado para energia, vai ser estocado no corpo como gordura. 
- O citrato, vira acetil CoA e Oxaloacetato e vai para a biossíntese de ácidos graxos. 
- se a pessoa se alimentou o suficiente, a quantidade correta, sem comer em excesso, então entrou glicose na célula, essa glicose vai sofrer glicólise, vai a piruvato; piruvato vai entrar na mitocôndria; entrando na mitocôndria, vai sofrer a ação da piruvato desidrogenase, vai a Acetil CoA e entra no ciclo de Krebs. OU se estiver sobrando Acetil CoA na mitocôndria (sobra quando o ciclo de Krebs esta inibido). Quando alguma via esta inibida e começa a sobrar Acetil CoA, o piruvato sofre ação de uma outra enzima, piruvato carboxilase e ela regenera Oxaloacetato para ele reagir com acetil coa e dar início ao ciclo novamente. 
- Reação Anapleróticas: São reações que preenchem o ciclo quando intermediários são desviados do ciclo. Se estão tirando intermediários do ciclo, o ciclo não consegue ser completado. Existem algumas reações que regeneram o Oxaloacetato. Por exemplo, a ação da piruvato carboxilase que transforma piruvato em Oxaloacetato ao invés de acetil CoA (que é o normal). A reação mais importante é a piruvato carboxilase. 
- Existem outras: Fosfenol piruvato carboxilase, pega o PEP e regenera Oxaloacetato. 
- Piruvato para malato ou malato para piruvato, os dois sentidos ocorrem.
- Citrato sai da mitocôndria foi para o citossol se quebrou em acetil coa e Oxaloacetato pela ação da ATP-citrato-liase. Oxaloacetato pela malato desidrogenase foi a malato e pela enzima málica foi a piruvato. 
- Se não tem a piruvato desidrogenase acontecendo, pois existe muito acetil CoA, esse acetil coa não estão virando citrato pois existe uma baixa concentração de Oxaloacetato, ai o acetil coa começa a ser acumulado. Então se eu tenho pouco oxaloacetato, ou seja, o ciclo está sendo desviado para outra rota, o acetil coa começa a cumular na mitocôndria. Logo, se eu tenho acumulo de Acetil CoA, a PD é inibida. Aí, tenho a ativação da Piruvato carboxilase(PC), ela faz com que o piruvato seja regenerado em oxaloacetato que é necessário no ciclo de Krebs. 
- Quando a enzima PC está ativa, então o piruvato está regenerando oxaloacetato e tem a utilização de ATP. 
- As reações exergônicas do ciclo são a citrato sintase, isocitrato desidrogenase e α- ceto- glutarato desidrogenase. 
- Quando existe uma alta quantidade de NADH, ou seja, o ciclo está acontecendo a todo vapor, e todo os NADHs estão sendo produzidos, todas as enzimas são inibidas. Porque produzi todo NADH que pode mas a necessidade de ATP é baixa, logo, não preciso de muito. Logo o corpo para o ciclo. Alta concentração de ATP também interrompe o ciclo. E altas concentrações de succinil CoA inibem a citrato sintase e altas concentrações de ADP favorecem então a isocitrato desidrogenase. E AMP favorece a α- ceto glutarato desidrogenase. 
- Qual o ponto em que o ciclo de Krebs integra com a fosforilação oxidativa? Quando no ciclo de Krebs produz coenzimas reduzidas que são o substrato para a CTE.