Aula 9 - Gliconeogênese

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Aula 9: GLICONEOGÊNESE. 
- A gliconeogênese é a síntese de glicose por precursores não glicídicos. 
- quando estamos nos intervalos das refeições, ou em um período longo de jejum, o nosso corpo continua precisando de glicose. Da onde vem essa glicose? Da síntese, de novo, do nosso próprio metabolismo. 
- Quem faz a gliconeogênese? O fígado é responsável por 90% da gliconeogenese do nosso corpo, logo ele que é o responsável pela homeostasia de glicose no nosso corpo. 
- Então, se eu tenho um órgão especializado na síntese de glicose, gliconeogenese, eu preciso que a glicose produzida no fígado, vá para a corrente sanguínea. Como? Se os tecidos tem hexocinase (que é a enzima que fosforila glicose para não deixar ela sair da célula), no fígado eu tenho a glicocinase (que tem um alto Km), então, ela não fosforila as glicoses imediatamente; ela precisa de uma alta concentração de glicose para que ela comece uma atividade de fosforilação. Porque, o fígado produz essa glicose e precisa que ela saia; 
- os rins ficam responsáveis por 10%, e o epitélio é quase nulo. 
- Taxa de glicose: 
 * 60 a 90 mg/ml – Normal. No sangue, isso significa de 5 a 3,5MM de glicose.
 * abaixo de 60mg/ml – Hipoglicemia. 
 - Entoa, se você está alimentado, tem uma alta taxa de glicose no seu corpo.
 - A partir do momento que você para de comer e começa a entrar em um estado de jejum, teu corpo entra na fase normal de glicemia (60 a 90 mg/ml) e por algum problema do seu corpo, você pode entrar em hipoglicemia. 
 * de 60mg/ML a 40Mg/ml – hipoglicemia “tênue” – os sinais são sutis; fome; liberação de glucagon; epinefrina; sudorese; tremores. 
 * 40 a 20 – letargia; convulsão; coma
 * abaixo de 20 – lesões cerebrais/ morte. 
 
- a glicose é a principal fonte de energia da maioria dos tecidos. 
 * O cérebro usa glicose e em estados de jejum prolongados, corpos cetônicos (mas isso é um efeito muito tardio); Hemácias e leucócitos; Medula Renal; Retina; Mucosa intestinal; fígado; tecido adiposo; Musculo esquelético cardíaco; córtex renal. 
- O cérebro tem uma necessidade de glicose de cerca de 120g por dia; as hemácias de 30g por dia. 
- o glicogênio, fornece quando quebrado, quando entramos no primeiro estoque, ele fornece de 180g – 200g de glicose. 
- então, esse glicogênio, só vai ser suficiente para as necessidades de um dia de jejum, a partir do uso desse glicogênio que fica estocado no fígado e no musculo.
- A glicose é uma via que vai de glicose até 2 piruvatos e a gliconeogenese vai de 2 piruvatos a glicose, mas não é o reverso. 
- Quais são as diferenças entre glicose e gliconeogenese? São as três reações que são exatamente os pontos regulatórios da glicólise. Nesses 3 pontos eu vou ter que trocar de enzimas para obter a gliconeogenese. 
- Então, na gliconeogenese eu tenho a atuação de 4 enzimas ao invés de 3. Porque na última reação eu preciso de 2 passos para formar fosfoenolpiruvato. 
- Quais são os substratos para a gliconeogenese? Pode vim do lactato, que é um produto da via da fermentação lática; então, lactato vai a piruvato, entrar no ciclo de Krebs e ir para a via da gliconeogenese. Amino ácidos gliconeogenicos que a transaminação de AA produz intermediários do CK, e esse intermediários podem entrar na síntese de gliconeogenese. Também, Glicerol que é proveniente dos trigliceróis. 
- Lactato: você fez exercícios físicos intensos, produziu lactato ou em tecidos anaeróbicos ou em células q não tem mitocôndria, você fez fermentação e sobrou lactato; O lactato entra na corrente sanguínea, vai até o fígado e no fígado pode entrar na via da gliconeogenese. Então, na via da gliconeogenese ele se transforma por meio de várias reações em glicose e glicose vai para a corrente sanguínea e volta para os tecidos necessitados. 
- Glicerol: O glicerol, por meio da glicerol cinase, vira glicerol-3-fosfato, e por meio da enzima glicerol-3-fosfato desidrogenase ele vira Di-Hidroxiacetona-fosfato, então, a Di-Hidroxiacetona-fosfato que é um intermediário da glicólise, de 3C, entra na via da gliconeogenese para regenerar a glicose sanguínea. 
- AA glicogênicos: O catabolismo de outras moléculas pode alimentar o CK. Então, a transaminação de alguns AA, podem formar intermediários do CK, formando qualquer intermediário do CK, ele pode entrar na via da gliconeogenese. Apenas lisina e leucina não são AA gliconeogenicos. Pois eles são os que formam Acetil CoA, e acetil CoA é um composto que não entra na gliconeogenese. 
 - Reações: 
 - Obs: A glicólise e a gliconeogenese compartilham 7 reações em comum, que é só o reverso. 
1®) Conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato:
 - ocorre em duas fases: a primeira é por meio da enzima piruvato carboxilase que transforma piruvato em oxaloacetato; e com isso ele gasta 1 ATP. Essa reação é Anaplerótica são as reações de preenchimento do ciclo. A segunda fase é, quando o oxaloacetato por meio da enzima PEP-carboxicinase vira fosfoenolpiruvato, com isso tem o gasto de GTP também
 * Essa conversão pode ocorrer por meio de 2 vias. 
 
- A piruvato carboxilase é ativada por Acetil CoA, então, quando eu tenho muito acetil CoA, a reação da piruvato carboxilase é favorecida. Já o complexo da piruvato desidrogenase que é para formar acetil CoA, ele é inibido, pois eu tenho muito acetil CoA. Logo, a via da gliconeogenese é favorecida. 
- 2®) Frutose-1,6-bifosfato para frutose-6-fosfato.
 * a conversão de Frutose-1,6-bifosfato para frutose-6-fosfato é por meio da enzima frutose-1,6-bifosfatase. Para sair de Frutose-1,6-bifosfato para frutose-6-fosfato precisa perder 1 fosfato, esse fosfato não está acoplado com a formação de ATP; Logo, esse fosfato não fosforila ADP para formar ATP. Quando os produtos da CR estão em excesso, começa a inibir as outras reações, o CK, a glicólise. 
-Existe um outro composto que se chama Frutose-2,6-bifosfato que também regula essa enzima. O composto da via glicolitica se chama Frutose-1,6-bifosfato, mas na via regulatória existe a Frutose-2,6-bifosfato. Quando a concentração de Frutose-2,6-bifosfato está alta na célula, a via glicolitica está ativa. Então, a ação da enzima FBPASE1 que é a enzima gliconeogenica está baixa. Logo, alta concentração de Frutose-2,6-bifosfato enzima inativa. Baixa concentração de Frutose-2,6-bifosfato enzima FBPASE1 ativa. 
- Da mesma forma a PFK1 fica muito ativa quando tenho a Frutose-2,6-bifosfato e pouco ativa quando eu não tenho a Frutose-2,6-bifosfato; 
- A Frutose-2,6-bifosfato é um efetor alosterico da enzima PFK1. Efetor é quem efetua, então, o efetor alosterico é uma molécula que se liga alostericamente na enzima, ou seja, a enzima tem um sitio alosterico próprio para aquela molécula, no caso a Frutose-2,6-bifosfato, e ela tem a capacidade ativar a enzima, ou seja, ela torna a enzima mais atrativa ao substrato. 
- Então, a Frutose-2,6-bifosfato aumenta a afinidade da PFK1 pela frutose-6-fosfato. 
- me alimentei, logo, altas taxas de insulina. Insulina vai aumentar a concentração de Frutose-2,6-bifosfato; Essa enzima então, vai então, ativar a PFK1 e estimular a glicólise. Então, a PFK2 está ativa e a FBPASE2 está inativa.
- Quando estou no intervalo das refeições ou em jejum, eu tenho o hormônio glucagon atuando e eu tenho baixa concentração de Frutose-2,6-bifosfato, então tenho a gliconeogenese estimulada. Então, a atividade que fica inativa é a PFK2 e a FBPASE2 fica ativa. 
3®) Conversão de glicose-6-fosfasto em glicose. 
 - glicose-6-fosfasto + H20 por meio da ação da enzima glicose-6-fosfatase.
 - Qual o ponto regulatório da Glicose-6-fosfatase? O ponto regulatório é que essa enzima é compartimentalizada, uma maneira de se regular uma enzima é separa-la de seu substrato. Essa enzima fica na membrana do RE, então, quando tenho glicose-6-fosfasto no citossol, por meio de um transportador, ele pé mandado para o lumen do RE e sofre a ação da enzima Glicose-6-fosfatase, que está na membrana do Reticulo. Ai, forma glicose + Pi. O GLUT então, manda essa glicosepara o citossol. 
- A hexocinase tem uma regulação compartimentalizada também. Um caso especial que é no hepatócito; Entoa a glicocinase, que é a enzima que atua no fígado, ela quando precisava ser inibida, era puxada para o núcleo por meio de uma enzima inibitória. Então, tanto a Glicose-6-fosfatase, quando a Glicocinase tem regulações compartimentalizadas. 
- Existem 3 pontos que são de extrema importância na gliconeogenese que são pontos de contorno, onde as reações acontecem por meio de outras enzimas que não as enzimas glicolitica.