Bioquímica - Regulação da Glicólise

Prévia do material em texto

1 
Beatriz Machado de Almeida 
Bioquímica – Aula 8 
Integração do metabolismo 
glicose/ácidos graxos 
Introdução - glicólise 
• Via metabólica onde a glicose é convertida a 
piruvato. 
• Produção líquida de 2 moléculas de ATP 
• Oxidação completa: 32 ATP/glicose 
• Produção de duas moléculas de NADH H+ 
• TODAS as reações são mediadas por enzimas. 
É uma via bioquímica extremamente simples que 
acontece em todas as nossas células onde a glicose é 
convertida a duas moléculas de piruvato. Essa via 
bioquímica acontece em 10 reações citoplasmáticas. 
É também chamada de etapa anaeróbica da glicólise. 
Essa produção líquida, o saldo positivo em números de 
ATP não é grande, são de apenas 2 moléculas de ATP. 
Todavia, muitos tecidos utilizam de maneira 
prioritária via glicolítica para que garanta uma 
produção rápida de glicose, isso acontece em algumas 
fibras, no tecido muscular, fibras rápidas, no tecido 
nervoso que precisa de energia imediata, acontece 
nas hemácias que não tem capacidade de realizar a 
oxidação completa da glicose pela ausência de 
mitocôndrias. Portanto, a via glicolítica é essencial em 
algumas células. Depois, quando se concretiza toda a 
cadeia respiratória a possibilidade de um número 
muito maior de ATP por cada molécula de glicose. 
Existe uma produção de NADH reduzido que vai ser 
importante para a cadeia respiratória. 
Todas as reações que acontecem dependem de uma 
reação enzimática. 
Metabolismo da glicose nos eritrócitos 
A glicose entra 
nas células a 
depender do tipo 
de transportador 
de glicose que 
existe em cada 
uma da célula. 
Existem 5 tipos de GLUTs que tem o mecanismo de 
ação elucidado, já há evidências de possibilidade de 
mais tipos de GLUTs, e eles vão ter uma relação ou 
não com a insulina. 
São proteínas transportadoras de glicose e vão 
transportar a glicose sempre a favor do gradiente de 
concentração. 
O GLUT1, presente nos eritrócitos, transporta a 
glicose de maneira independente da insulina. Não há 
dependência porque a proteína já está fusionada as 
membranas e ela é capaz de transportar a glicose, 
inclusive, de maneira bidirecional. Se todo o GLUT é 
capaz de fazer o transporte bidirecional, existe uma 
relação bastante significativa, que toda vez que uma 
molécula de glicose entra numa célula ela tem que ser 
fosforilada o mais rápido possível, porque a 
fosforilação da glicose é o que vai impedir o 
bidirecionamento no GLUT, porque a ligação com o 
fosfato não é reconhecida pela molécula de GLUT e 
se não reconhecida, a glicose não é devolvida para o 
plasma. Se a glicose fica livre, ela pode ser devolvida 
para o plasma. 
Quem faz a primeira reação é a primeira enzima da 
via glicolítica. Isso mostra a importância significativa 
para que essa via bioquímica seja regulada através de 
fatores que levam ao equilíbrio da via glicolítica. 
Metabolismo da glicose nas 
Células do tecido nervoso 
Se observa no tecido 
nervoso que algumas 
tem o GLUT 1, mas 
também tem o GLUT3 
Além da relação do 
GLUT, há um 
direcionamento metabólico para cada tipo de tecido 
na utilização da glicose. Então cada tecido utiliza a 
glicose de maneira diferente. 
Nos eritrócitos, a principal função da glicose é a 
produção do lactato e desviar a glicose 6 fosfato para 
a produção da pentose fosfato que é o açúcar 
importante dos eritrócitos. 
Regulação da Glicólise 
 
2 
Beatriz Machado de Almeida 
Bioquímica – Aula 8 
Já no tecido nervoso, a via glicolítica tem um 
direcionamento metabólico que é a oxidação completa 
da glicose, ciclo de Krebs e cadeia respiratória, por 
ser um tecido que exige uma intensidade metabólica 
em número de mols de ATP elevado. Tem o desvio 
metabólico para a via das pentoses, mas o objetivo 
não é produzir a pentose, mas sim produzir o 
intermediário dessa via que funciona quase como uma 
molécula transmissora que é o NADPH. 
Metabolismo da glicose nas 
Células do tecido adiposo 
No tecido adiposo 
e muscular, o 
GLUT presente é 
o GLUT4 e esse 
depende da 
insulina para ser 
fusionado na 
membrana, porque a insulina consegue transportar e 
acoplar esse transportador na membrana e garantir a 
entrada de glicose nessas células. Nessas células, 
pode haver o desvio da glicose 6 fosfato para a 
reserva de glicogênio hepático, mas o maior 
direcionamento é a produção de acetil CoA para levar 
a produção de gordura. Ou seja, quanto mais glicose 
os adipócitos absorverem, mais ácidos graxos serão 
sintetizados. 
Metabolismo da glicose nas células do 
tecido muscular cardíaco 
No tecido 
muscular, também 
há presença do 
GLUT4, onde a 
sinalização da 
insulina é 
necessária. Vai 
haver também o direcionamento da glicose 6 fosfato 
para a síntese de glicogênio, a depender da demanda 
o piruvato pode ser reduzido a lactato principalmente 
nas fibras glicolíticas rápidas ou numa atividade 
física extensa ou numa presença de isquemia. Mas, o 
maior direcionamento é para o ciclo de Krebs, para 
atingir uma demanda energética necessária para o 
tecido que é um número grande de mols/ ATP. 
 
Ações da insulina 
 
A insulina se liga ao seu receptor que é autocatalítico, 
também chamado de receptor enzimático. Esse 
receptor tem uma subunidade proteica extracelular 
e outra intracelular. A parte intracelular está ligado 
a uma enzima tirosina quinase. Como toda quinase, ela 
tem que ser fosforilada para ser ativada. Quando a 
insulina se liga ao seu receptor, ela desencadeia essa 
ação intracelular de fosforilação das quinases, e as 
quinases fosforiladas (são chamadas de IRS - 
substratos do receptor de insulina), passam a ser 
ativadas. 
Segundos mensageiros são ativados numa cascata de 
sinalização intracelular e múltiplas atividades vão 
acontecer, uma delas é a atividade de transporte do 
GLUT fusionado na membrana para ser capaz de 
captar as moléculas de glicose. Esses segundos 
mensageiros também tem a atividade de ativar ou 
inibir enzimas citosólicas, enzimas essas que são 
capazes de regular o metabolismo glicolítico. Então a 
ativação do receptor de insulina é capaz de promover 
múltiplas atividades, uma delas é auxiliar no 
transporte de glicose, mas tem a atividade de ativar 
e inibir enzimas, inclusive enzimas da via glicolítica, 
da síntese de glicogênio. Além disso, eles (segundos 
mensageiros) também são capazes de atuar como 
fatores transcricionais, promovendo a síntese de 
proteínas e até a diferenciação de células. 
Então, a insulina é um hormônio de atividade 
bioquímica muito ampla, portanto as células que tem 
GLUT1, GLUT 2, GLUT3 e GLUT5, também dependem 
da ação da insulina, dessas outras ações 
intracelulares que não estão associadas a atividade 
de transporte. Por isso que a insulina age no sistema 
nervoso, nas células hepáticas, nos enterócitos. 
 
3 
Beatriz Machado de Almeida 
Bioquímica – Aula 8 
Então a ação da insulina é muito mais ampla do que 
apenas nas células adiposas e nos miócitos, e é muito 
importante entender essa amplitude para entender 
como o metabolismo de carboidratos e ácidos graxos 
fica comprometido quando não há possibilidade da 
atividade da insulina sobre o seu receptor, seja por 
ausência da molécula ou resistência. 
Via glicolítica 
É uma via que consiste em 
10 reações citoplasmáticas 
que se destinam em formar 
1 molécula de glicose em 2 
de piruvato que podem ter 
destinos diferentes. 
Destas 10 reações, na 
imagem tem apenas 3 (1º, 
3º e 10º). São reações 
limitantes/irreversíveis/ 
reguladas do metabolismo de glicose. As outras 7 se 
destinam apenas a transformar os intermediários 
Primeira reação/hexoquinase 
A glicose entra na 
célula pelos 
diferentes tipos 
de GLUT e sofre a 
ação de uma 
enzima chamada 
de hexoquinase 
que transforma a 
glicose em glicose 6 fosfato. Se é uma quinase, é uma 
enzima que vai promover fosforilação. É uma enzima 
que é regulada pela concentraçãodo próprio produto. 
Então a concentração de glicose 6 fosfato, vai ter um 
mecanismo regulatório para agir sobre a ação da 
enzima, podendo inibir a enzima. 
No nosso organismo, essa enzima tem diferentes 
isoformas. As isoformas diferentes dessa molécula, 
vão caracterizar a capacidade dessa molécula de 
captar ou não a glicose para as nossas células. Sendo 
os GLUTs bidirecionais, porque sempre vão agir em 
favor do gradiente de concentração de glicose, então 
o GLUT já faz o primeiro mecanismo regulatório da 
absorção de glicose para as nossas células e é 
importante pensar que esse mecanismo seja regulado 
porque a glicose só permanece na célula se tiver 
fosforilada. Se não tiver fosforilada, o GLUT é 
bidirecional. Isso é importante porque se o excesso 
de glicose do lado de fora da célula gera uma 
patologia com várias consequências vasculares, para o 
metabolismo que é o diabetes, se o nosso organismo 
fosse capaz de reter excesso de glicose não utilizada 
dentro das células, isso levaria a um dano celular 
irreparável. 
A presença de glicose em excesso dentro de células 
leva a um dano no aparato celular muito mais rápido 
do que a hiperglicemia causa. Então pode imaginar que 
a atividade dessa enzima deve ser regulada. Então 
primeiro mecanismo de regulação: enzima regulada 
pela concentração do produto. A insulina é capaz de 
agir sobre os fatores de transcrição da hexoquinase. 
• Existem 4 tipos de hexoquinases (isoenzimas) 
• Tipo I, II e III – Enzima não-específica: D-
manores, D-frutose 
• Tipo IV – GLICOCINASE – específica para a 
glicose: Aumento do KM 
• Regulada pelo próprio produto (GEP) 
As isoenzimas do tipo I, II e III estão amplamente 
distribuídas e podem agir tanto pela glicose quanto 
pelos monossacarídeos. 
A isoforma do tipo IV, além e ser especifica pela 
glicose, tem o maior Km e, também, está presente 
apenas nos hepatócitos. Se a enzima tem o Km 
elevado, quer dizer que ela tem uma menor afinidade 
pelo seu substrato, então precisa concentrar muita 
glicose para que ela consiga ativar seu mecanismo de 
ação. Por isso que o fígado é um tecido que vai utilizar 
como fonte prioritária de energia, os ácidos graxos, 
ao invés de utilizar a glicose. Porque o fígado permite 
que os níveis de glicose ultrapassem por ele e não 
fique retido, porque a glicose não vai ser fosforilada 
como nos outros tecidos. 
Terceira reação/fosfofrutoquinase 1 
As três reações 
principais, aqui faladas 
são irreversíveis, 
limitantes, regulatórias. 
Na segunda reação, ela 
se destina a isomeria e é 
reversível. Ela transforma a glicose 6 fosfato, da 
primeira reação, em frutose. 
 
4 
Beatriz Machado de Almeida 
Bioquímica – Aula 8 
A terceira reação se destina a formar frutose 6 
fosfato em frutose 1,6 bifosfato. Para conseguir 
visualizar o que vai acontecer, no final da via 
glicolítica tem a glicose que é uma molécula com 6 
carbonos, no final tem 2 piruvatos que são duas 
moléculas com 3 carbonos. Para que isso aconteça, 
essas 10 reações precisam clivar a molécula sem que 
haja dissipação de energia. Se quebrasse a glicose no 
meio ia ter uma dissipação de energia muito grande, 
por isso que tem que ocorrer essas etapas. A primeira 
coisa que vai acontecer é: para a glicose permanecer 
na célula, ela precisou ser fosforilada. 
Como que cliva a molécula que tem um fosfato de um 
lado e não tem do outro? Então a bifosfatação nessa 
terceira reação é muito importante, porque ela vai 
equilibrar a eletronegatividade da molécula, 
acoplando o fosfato no carbono 1. Então tem a 
molécula de glicose, que já estava fosforilada de um 
lado, foi transformada em frutose fosfato e na 
terceira reação, se equilibra porque está preparando 
para realizar de maneira que não se dissipe energia a 
clivagem do fosfato, então ocorre a bifosfatação, 
formando frutose 1,6 bifosfato. 
A primeira reação de formação da 
glicose 6 fosfato é denominada de 
reação de manutenção, de 
permanência da molécula de glicose 
dentro da célula. Porque a ligação com 
o fosfato vai impedir que o GLUT 
jogue essa glicose de volta para o 
meio. 
Essa terceira reação é denominada de reação de 
comprometimento com a via glicolítica. Até a segunda 
reação, porque ela é reversível e a primeira tem 
enzimas que podem retirar o fosfato e devolver a 
glicose para o meio, é uma reação que pode devolver 
a molécula de glicose através de mecanismos. Mas a 
terceira reação é chamada de comprometimento, 
onde a bifosfatação vai garantir a ocorrência da 
glicose. 
Ela é chamada de reação de comprometimento, 
porque a frutose1,6 bifosfato não volta a ser a mesma 
molécula de glicose. 
Essa reação acontece pela ação de uma enzima 
chamada de fosfofrutoquinase1, enzima regulatória é 
uma enzima alostérica. Os efetores alostéricos dessa 
enzima positivo é o AMPc, representando o déficit de 
energia na célula e um produto, chamado de frutose 
2,6 bifosfato, produto semelhante ao que ela vai 
produzir. Mas um produto que é fruto de enzima que 
é uma isoforma dela que é a frutose 
fosfofrutoquinase 2. 
RESUMINDO 
A fosfofrutoquinase 1, enzima alostérica, que vai ter 
como efetor alostérico positivo o AMPc 
representando o déficit de energia e a frutose 2,6 
bifosfato que é um produto de uma outra enzima que 
não participa da via glicolítica. 
Os efetores alostéricos negativos são o ATP, 
representando a presença de energia na célula e o 
citrato, também representando a presença, porque 
ele é um produto do ciclo de Krebs. 
Então vejam que a terceira reação é a mais 
importante da via, determina o comprometimento da 
molécula de glicose que entrou e permaneceu na 
célula, é uma reação regulada alostericamente de 
maneira positiva pela deficiência de energia e por um 
outro produto. E, regulado de maneira negativa pela 
presença de energia representada pelo ATP e pelo 
citrato. 
Quando se fala de uma regulação enzimática tão 
importante que compromete uma molécula de glicose 
que entrou e permaneceu na célula, fica um pouco 
frágil essa regulação enzimática ocorrer apenas pela 
presença ou ausência de energia. Porque estamos 
falando de um ambiente onde temos as coisas 
acontecendo simultaneamente, tem várias vias 
glicolíticas acontecendo com milhares de moléculas 
de glicose que adentraram e permaneceram na célula 
ao mesmo tempo. Então, pode estar terminando de 
produzir ATP numa região e em outra região ter um 
AMP, então fica frágil regular apenas com a 
presença/ausência de energia. Por isso a importância 
da F2,6bifosfato que é um outro regulador alostérico 
da reação. 
ENZIMAS ALOSTÉRICAS 
ATP: células hepáticas e extra-hepáticas 
Modulador negativo: Abundância energética. 
 
5 
Beatriz Machado de Almeida 
Bioquímica – Aula 8 
 
As enzimas alostéricas tem a velocidade da reação 
que pode mudar a cinética a depender dos seus 
agentes regulatórios mostrados anteriormente. 
Então não impede a atividade da enzima, regula ela. 
Este produto, da 
frutose2,6bifosfato 
que é um produto de 
uma enzima que é a 
fosfofrutoquinase 2, 
essa enzima não 
participa diretamente 
da via glicolítica. Essa enzima é regulada pela insulina 
e pelo glucagon 
Como ocorre a regulação pela insulina e pelo glucagon: 
A fosfofrutoquinase 2- (FFK2) é uma enzima 
quaternária, tem duas cadeias proteicas e tem dois 
sítios catalíticos acoplados. Um sitio catalítico é o 
sitio quinase e o outro sitio é o fosfatase. Vejam que 
tem numa mesma molécula dois sítios antagônicos, o 
que acontece é que tem uma regulação distinta. A 
subunidade quinase funciona quando for fosforilada, 
a fosfatase só funciona quando tirar o fosfato, pois 
na presença do fosfato ela está inativa. Portanto, a 
regulação da enzima fosfofrutoquinase que produz o 
principal regulador alostérico positivo da FFK1, 
enzima que participa do comprometimento da glicose 
com a via glicolítica da 3 reação bioquímica,essa 
enzima FFK2 tem a sua subunidade quinase regulada 
pela insulina e tem sua subunidade fosfatase regulada 
pelo glucagon na mesma enzima. O produto dessa 
reação que interessa para a via glicolítica é a frutose 
2,6bisfosfato, esse é o agente alostérico da FFK1. Se 
a insulina ativa a subunidade quinase da FFK2 ela tá 
estimulando as reações de fosforilação. Então, ela 
contribui para a formação do produto. Já a 
subunidade fosfatase dessa enzima que é estimulada 
pelo glucagon que atua via proteína G, vai retirar o 
fosfato da molécula, então não vai ter fosfato para 
formar o produto. Então a insulina estimula a 
formação do produto e o glucagon inibe a formação 
do produto. 
Então na terceira reação, pode-se dizer que a insulina 
atua de forma positiva na via glicolítica e 
indiretamente, porque ela estimula a formação do 
efetor alostérico positivo. Enquanto que o glucagon 
vai inibir a formação do produto, atua como um efetor 
alostérico negativo indireto da via glicolítica. 
Obs: quem vai ser transformada em frutose2,6 
bifosfato também é a frutose 6. A mesma molécula 
sofre a ação tanto da FFK2 fora da via glicolítica e 
dentro da via passa pela ação da FFK1. Elas não são 
enzimas que vão competir, pelo fato do principal 
agente regulador da FFK1 ser o produto da FFK2. 
Então apesar delas usarem o mesmo substrato, o 
produto da FFK2 é o principal agente da FFK1. Então 
sem a FFK2 a FFK1 não seria ativa. PROVA 
Décima reação/piruvato quinase 
Transforma o fosfoenol piruvato (PEP) em piruvato. 
 
Mesmo que a molécula já 
esteja comprometida com a via 
glicolítica, essa reação é 
importante ser regulada, 
porque existe uma relação do 
PEP com a gliconeogênese. 
A gliconeogênese (síntese de glicose a partir de 
substrato não glicosídicos, ou seja, ácidos graxos, 
aminoácido, lactato, piruvato), tem 7 reações 
idênticas a via glicolítica que são justamente as 
reações reversíveis. Só as 3 reações 
regulatórias/irreversíveis não são as mesmas da 
gliconeogênese, a primeira, terceira e a décima. Na 
terceira reação já houve o comprometimento dessa 
molécula, como abordado anteriormente. Mas se a 10ª 
reação é a 3ª reversível e diferente entre glicólise e 
 
6 
Beatriz Machado de Almeida 
Bioquímica – Aula 8 
gliconeogênese, sendo essa décima reação da última 
da glicólise mas sendo a primeira da gliconeogênese e 
se chegar nesse ponto da via, no fosfoenol piruvato e 
a célula já tiver concentrações ideais de ATP, para 
que continuar produzindo piruvato e levando a uma 
acidificação do meio ao produzir lactato ou 
desequilíbrio da cadeia respiratória já que não tem 
mais necessidade de ATP? Então a piruvato quinase 
que é a enzima irreversível que vai transformar PEP 
em piruvato, é uma enzima alostérica que vai ser 
regulada positivamente pela terceira reação – a 
terceira reação pode acelerar a décima – mas o ATP 
pode ser um regulador alostérico negativo, além do 
glucagon. Ela é uma quinase, a atividade do glucagon 
pode inativar esta enzima. Então o ATP e o glucagon 
são os efetores alostéricos negativos dessa enzima. 
Porque o glucagon inibe a atividade de quinases e 
estimula a atividade de fosfatase. Então na décima 
reação o glucagon vai interferir, porque na atividade 
bioquímica do glucagon que é devolver moléculas de 
glicose para o plasma é melhor parar no 9º, no PEP do 
que chegar no piruvato. Porque a reação que consiste 
em transformar esse piruvato de volta em PEP é uma 
reação que conta com um aparato enzimático e não só 
com uma única enzima. Essa reação é irreversível e 
para transformar piruvato de novo em fosfoenol 
piruvato é extremamente complexo. 
Então para o nosso metabolismo, se ao chegar no nono 
produto da via glicolítica, mesmo essa molécula já 
tenha sido comprometida na terceira reação é 
importante parar, se houver ATP nesta célula e se do 
lado de fora da célula tiver deficiência de energia e 
o glucagon tiver sendo secretado, consegue voltar a 
via a partir do PEP. 
EXPLICANDO A DÉCIMA REAÇÃO DE 
OUTRA FORMA 
Transfere o fosfato para o ADP, formando ATP. A 
enzima que vai realizar a atividade é a piruvato 
quinase, que faz fosforilação, ela é uma enzima 
alostérica que vai ter como efetor alostérico positivo 
o produto da terceira reação – a terceira reação 
agiliza a décima reação- mas tem dois efetores 
alostéricos negativos, a presença de ATP que inibe a 
atividade da piruvato quinase, para ela em PEP. O 
outro regulador alostérico é o glucagon. Porque o 
glucagon, a sua sinalização intracelular é direcionada 
para inativação de quinases, então inativa a piruvato 
quinase. É importante parar em PEP porque se 
consegue voltar a partir de PEP, subir de novo para 
transformar PEP em uma nova molécula de glicose 
numa outra via bioquímica, chamada de 
gliconeogênese, de maneira mais fácil do que se 
ocorresse a decima reação e ocorrendo a decima 
reação para transformar piruvato de volta em PEP, o 
piruvato ia ter que ser descarboxilado, 
recarboxilado, precisa de aparato de 5 enzimas 
diferentes para conseguir voltar para a reação. 
Quando que é importante parar em PEP: quando tem 
ATP dentro da célula, ou seja a célula já tem energia 
dentro do seu metabolismo, mas fora da célula tem a 
sinalização de um hormônio que sinaliza para a 
deficiência de glicose, para a hipoglicemia e precisa 
devolver moléculas de glicose. A sinalização acontece 
na célula que é capaz de realizar a glicogênese, não 
acontece em todo lugar. 
A via glicolítica chama a regulação perfeita e 
completa só acontece nas células que são capazes de 
realizar tanto a glicose quanto a gliconeogênese. 
A1C 
• HbA1C: 
Hb glicada/A1C 
1992 Huisman e Dozy 
Padrão ouro: 
DCCT/UKPDS 
 
A HbA1c é a única fração que deve ser usada como 
índice de glicemia média e como uma medida do risco 
de complicações. 
Um dos principais motivos de não manter a glicose 
fora da célula é porque a glicose em excesso fora das 
células desencadeia mecanismos de glicação e 
glicosilação. 
 
7 
Beatriz Machado de Almeida 
Bioquímica – Aula 8 
 
Glicação é a ligação de moléculas de glicose a 
proteínas de maneira irreversível. A glicose é capaz 
de se acoplar a algumas proteínas plasmáticas e o 
acoplamento é irreversível. Ela se liga e altera a 
molécula de maneira estrutural. Então, todos os 
mecanismos vasculares de danos causados pela 
hiperglicemia, são dados pela glicação, porque a 
glicação interfere na permeabilidade e perfusão 
tendo um comprometimento tecidual. 
Todos os comprometimentos micro e 
macrovasculares são dados pela ligação de unidades 
de glicose as cadeias proteicas. 
A glicação é irreversível e a glicosilação é reversível, 
porque é mediada por enzima. 
 
Em meados dos anos 2000, descobriu que a glicação 
da hemoglobina, que é a ligação de unidades de glicose 
na hemoglobina normal humana (A), na porção 
carboxiterminal de uma determinada cadeia era um 
marcador eficiente que poderia ser correlacionado ao 
percentual de glicose plasmática não utilizado pelas 
células e que também está relacionado ao percentual 
de danos micro e macrovasculares. Ao concluir esse 
estudo, a hemoglobina glicada foi determinada como 
padrão ouro, na conclusão dos dois estudos 
populacionais DCCT/UPKDS. 
IMPACTO DAS GLICEMIAS MAIS 
RECENTES VERSUS AS ¨MAIS ANTIGAS¨ 
SOBRE OS NÍVEIS DE A1C 
 
1 mês antes → 50%. 2 meses antes → 25%. 3-4 
meses antes → 25%. 
 
 
Com esses estudos, pode-se relacionar o percentual 
de glicação com o intervalo de níveis plasmáticos de 
glicose. Estudos posteriores, são estudos que 
relacionaram que um paciente diabético com uma 
hemoglobina glicada de 9% ao reduzir em 1% do 
percentual de glicação, ele consegue reduzir até 30% 
os danos micro e macrovascular 
• Importância dos 3 meses. 
A meia vida da hemoglobina é de 3 meses, de 90-120 
dias. O paciente monitorado, com diagnóstico de 
diabetesfaz de 3 a 4 exames de hemoglobina glicada 
ao ano para monitorizar e fazer os ajustes 
terapêuticos. Se precisar mudar as 
medicações/concentrações, pode precisar de mais 
hemoglobina glicada. 
O que concluiu: se o eritrócito é uma célula que 
envelhece e que esse tempo de envelhecimento dos 
eritrócitos está condizente com a meia vida da 
hemoglobina, o envelhecimento do eritrócito é dado 
por uma rigidez maior nas membranas celulares. 
Então quanto mais novo o eritrócito for, mais 
permeável a glicose ele é. 
Então, os estudos mais recentes, elucidaram que o 
percentual de glicação maior acontece um mês antes, 
então 50% de toda a glicação encontrada no exame 
aconteceu 30 dias antes. 25% da glicação, nos 60 dias 
posteriores. Ou seja, 75% da glicação acontece em 
60 dias e só os outros 25% nos três a quatro meses 
anteriores aquele exame, aquele percentual de 
glicação. Porque o eritrócito com essa idade, já é um 
eritrócito que tem uma membrana mais rígida e menos 
permeável. 
O percentual maior de glicação é especialmente 1 mês 
antes. 
 
 
 
8 
Beatriz Machado de Almeida 
Bioquímica – Aula 8 
Glicose-citrato-ácido graxo 
 
Existe uma relação da degradação e glicose e 
produção de ácidos graxos. Alguns fatores podem 
levar a desvios metabólicos, que vão alterar essa 
relação. 
A glicose entra na célula por diferentes tipos de 
GLUT, permanece e vai sendo comprometida com a via 
glicolítica para produzir duas moléculas de piruvato. 
Essas duas moléculas de piruvato tem o destino na 
maior parte das células de ser descarboxilada a acetil 
CoA e esse acetil vai servir para o ciclo de Krebs. 
Todavia, a ocorrência do ciclo de Krebs vai depender 
de um equilíbrio e da necessidade de produção de 
ATP. Não vai produzir ATP só porque tem acetil, 
precisa haver um equilíbrio. Ou seja, não tem 
necessidade de ATP, a via glicolítica está degradando 
muita molécula de glicose e aí esse citrato pode ser 
devolvido para o meio, ser convertido novamente em 
acetil e esse acetil da origem a síntese de colesterol, 
que é um precursor do colesterol vindo do acetil é um 
álcool chamado de mevalonato e o precursor de ácidos 
graxos é o malonil coA. Uma vez que o acetil é 
transformado em mevalonato ou em malonil, ele passa 
a ser utilizado um desvio do excesso da degradação 
de glicose – isso quando tá tudo certo, quando tem 
muita glicose entrando na célula e sendo degradada, 
não está levando em consideração a resistência da 
insulina. 
Então a glicose em excesso entrando na célula, o 
próprio acetil ou intermediário da via ciclo de Krebs 
podem servir como substrato para síntese de 
precursores do colesterol e de ácidos graxos. Então 
essa relação é importante, ela é causada quando há 
um desequilíbrio de excesso de acetil em relação a 
última molécula formada pelo ciclo de Krebs que é o 
oxalacetato. Porque o oxalacetato garante a 
ocorrência do ciclo de Krebs, mas o excesso de acetil 
ou excesso de citrato ativa uma enzima que é 
chamada de ácido graxo sintetase que vai estimular 
esse desvio para a via. 
O ciclo de Krebs é um ciclo que precisa da união do 
acetil com o oxalacetato para formar o citrato, 
precisa ter outra molécula de oxalacetato, 
terminando para reiniciar um novo ciclo. Se esse ciclo 
começa a girar na velocidade maior do que a que 
elimina, do que a que ele finaliza vai haver um 
desequilíbrio, começa a ser interrompido. O ciclo 
começa a ser interrompido. Então o excesso de acetil 
ou excesso da formação de citrato, sem o ciclo ter 
chegado até o final promove um desvio porque vai 
ativar a enzima que estimula a síntese de ácidos 
graxos e a síntese de mevalonato que leva a síntese 
de colesterol. 
 
 
Obs: na imagem está errada. 
Piruvato não entra na mitocôndria, 
quem entra é o acetil. A reação 
acontece do lado de fora. 
 
 
Produção aeróbia de ATP 
Todo o estágio pré diabético é hiper insulínico. Porque 
tem muita glicose, muita insulina para que ela seja 
utilizada então começa a fazer o desvio metabólico. 
Todo indivíduo pré diabético já passa a ter algum grau 
de dislipidemia. Mas existem também os pacientes 
que mesmo com metabolismo de glicose normal e já 
tendo excessos em relação ao metabolismo de ácidos 
graxos, ou seja, já ingere muito triglicerídeo, tem 
muito quilomícron e VLDL, esses ácidos graxos junto 
com as moléculas de acetil produzidas pela via 
glicolítica vão saturar a cadeia respiratória. Porque, 
os ácidos graxos ao serem degradados, a beta 
oxidação de ácidos graxos, também produz acetil coa, 
também faz o ciclo de Krebs girar para que aconteça 
a cadeia respiratória. Então, aquele acetil coA que 
entra em desequilíbrio ele pode vir do excesso de 
glicose, mas pode vir também dos próprios ácidos 
graxos. 
 
9 
Beatriz Machado de Almeida 
Bioquímica – Aula 8 
Então a pior 
combinação que 
existe para o 
indivíduo é comer 
muito açúcar e muito 
ácido graxo ou ser 
diabético e 
dislipidêmico. Porque aí sim começa a sobrar muito 
acetil. 
Acc regulating fa metabolismo 
 
Começa a haver uma regulação para esse metabolismo 
de ácidos graxos através da ativação de uma enzima 
que é chamada de acetil coA carboxilase, ela começa 
a estimular a formação de malonil. 
Uma dieta rica em carboidrato, o excesso de glicose 
vai ativar uma enzima chamada de acetil coA 
carboxilase. O acetil só tem dois carbonos, a acetil 
coA carboxilase, transforma o acetil coA carboxilase 
em malonil. O citrato é um efetor alostérico postivo 
da enzima, por isso que tanto o acetil quanto o citrato 
vão promover esse desvio metabólico para a formação 
de malonil. Os ácidos graxos de cadeia longa, vão 
impedir essa formação de malonil. 
O malonil é importante porque a única etapa 
regulatória para a síntese de ácido graxo é a 
formação de malonil. Uma vez que forma malonil, 
forma ácido graxo. Outra coisa é que o malonil é uma 
molécula tão perigosa que ele inibe o transportador 
de Lcarnitina, ou seja, se tem formação de malonil nas 
células, forma ácido graxo de cadeia curta. Esse 
ácido graxo sai das células e serve para aumentar a 
resistência à insulina, porque ele vai interferir nos 
mecanismos de ação da insulina sobre o receptor. 
EXPLICANDO DE OUTRA FORMA 
Malonil é produto da ação de uma enzima chamada de 
acetil coa carboxilase (ACC), essa enzima é ativada 
pelo citrato (ativador alostérico positivo) e os ácidos 
graxos de cadeia longa, como ômega 3 ou 6, são 
efetores alostéricos negativos. 
No excesso de glicose, vai ter muito acetil e muito 
citrato, porque está tendo um desvio do ciclo de 
Krebs. O citrato age positivamente sobre a enzima e 
vai estimular a formação de malonil. 
Malonil é a única molécula regulatória na síntese de 
ácidos graxos, que além de ser a molécula precursora 
dos ácidos graxos, ela ainda inibe a oxidação dos 
ácidos graxos como fonte de energia. Então o único 
destino do ácido graxo é ir para a corrente sanguínea. 
Por isso o paciente diabético mesmo sem comer 
gordura, fica dislipidêmico. 
Cetoacidose diabética 
 
Mais prevalente no DM tipo 1 do que no tipo 2. 
Relacionado a duas vias. Um lado a falta de insulina ou 
falta da atividade da insulina. Isso leva pelo lado de 
dentro da célula a não utilização de glicose, e isso leva 
a gliconeogênese porque as enzimas que regulam a 
atividade da glicose estão inibidas. 
A gliconeogênese é estimulada por exemplo nos 
adipócitos pela lipólise que leva a produção de 
intermediários que são os corpos cetônicos, que na 
corrente sanguínea faz uma reação com o bicarbonato 
plasmático, diminui a concentração de bicarbonato 
plasmático o que leva a cetoacidose. A cetoacidose ou 
acidose metabólica do diabético pode levar ao coma. 
Por outro lado, a falta de insulina leva a hiperglicemia 
que leva a glicosúria, porque o aumento da 
osmolaridade sanguínea dado pela glicose estimula a 
taxa de filtração glomerulare isso aumenta a diurese, 
que é compensatório. O aumento da diurese pode 
fazer a perda de água e sais, leva o paciente a 
desidratação que contribui com o mecanismo de 
cetoacidose levando ao coma. 
São mecanismos somatórios na cetoacidose diabética.