The chronic mild stress model of depression apresentacao

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Reliability of the chronic mild stress model of depression: A user survey
Paul Willner, 2017
O modelo de estresse moderado crônico (CMS) da depressão é considerado por muitos como o modelo animal de depressão que tem o maior validade e potencial translacional, mas tem sido muitas vezes criticado por uma percepção de falta de confiabilidade.
Os objetivos deste estudo foram estabelecer a medida em que o procedimento é reprodutível, e identificar variáveis ​experimentais relevantes para sua confiabilidade.
O questionário foi circulado para 170 laboratórios identificados de uma pesquisa no PubMed como tendo publicado um estudo do CMS nos anos de 2010 ou 2015 (sem seleção em relação aos resultados relatados).
As respostas foram devolvidas por 71 (42%) dos destinatários, seguido de uma correspondência adicional com alguns deles.
A maioria dos entrevistados (53: 75%) informou que o procedimento CMS funcionou de forma confiável nas mãos. Dos demais, 15 (21%) relatou que o procedimento geralmente era confiável, mas nem sempre (9: 13%) ou não era confiável para todas as medidas (6: 8%).
INTRODUÇÃO
O estresse moderado crônico (CMS) é um modelo animal bem validado e utilizado de depressão, com base na perda de capacidade de resposta a recompensas por animais sujeitos a vários tipos de micro estressores. 
O modelo CMS foi desenvolvido no final de 1980, com base em uma observação anterior de que os ratos submetidos a uma variedade de estressores relativamente graves não conseguiram aumentar a sua ingestão de líquidos quando sacarose ou sacarina foram adicionados à sua água potável (Katz, 1982).
O procedimento CMS foi implementado expondo ratos (ou mais tarde, camundongos: Monleon et al., 1994) a um variedade relativamente contínua de estressores leves, como períodos de privação de comida e água, mudanças de companheiros de gaiola e outros manipulações igualmente inócuas. Durante um período de semanas de exposição crônica, os animais reduziram gradualmente seu consumo e a preferência por uma solução de sacarose diluída, e esse déficit poderia ser revertido pelo tratamento crônico, mas não agudo, com antidepressivos.
INTRODUÇÃO
Em parte como resultado da incerteza descrita nos documentos de revisão de 1997 e 2005, houve uma suposição frequentemente expressa de que o procedimento da CMS não é confiável ou difícil de replicar, e as revisões de modelos animais de depressão tipicamente incluem uma declaração para esse efeito. No entanto, esta conclusão não se enquadra confortavelmente ao lado da crescente literatura do CMS, que, conforme descrito no documento de acompanhamento, agora equivale a mais de 1300 publicações, que no ano de 2015 sozinho incluem 230 trabalhos de 180 laboratórios em 30 países (Willner, 2016). Essas estatísticas e a crescente expansão exponencial do modelo CMS (Willner, 2016) sugerem que o modelo pode ser mais confiável do que normalmente é assumido. Os objetivos do presente estudo foram tentar quantificar até que ponto o modelo CMS é confiável e para entender alguns dos fatores relevantes. O foco principal foi a confiabilidade com a qual o CMS provoca o resultado mais utilizado, uma diminuição na ingestão ou preferência de sacarose.
Neste documento, portanto, o CMS é usado como um termo genérico que abrange todos esses procedimentos (CUMS; UCS; CUS; UCMS e CVS).
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Confiabilidade geral do procedimento CMS
 Significativamente, os três entrevistados que relataram não ver um fenótipo tipo depressão disseram que não veem nenhum efeito do CMS em parâmetros prototípicos parecidos com a depressão, em vez de um efeito na direção "errada" (como aumento da ingestão / preferência de sacarose ou diminuição imobilidade no teste de natação forçada). Ou seja, nenhum dos 71 entrevistados nesta pesquisa relatou ter visto os efeitos "anômalos" do CMS que às vezes são relatados (Willner, 2005), sugerindo que esses efeitos são bastante raros.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Variáveis do experimentador 
 Apesar desses resultados negativos, um respondente (R2) apontou que, dada a sensibilidade olfativa extrema dos roedores, é muito provável que seu comportamento possa ser influenciado por odorantes como perfumes, desodorantes ou detergentes e, portanto, essas fontes potenciais de erro devem ser proscrito.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Variáveis de estresse
 
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Variáveis de estresse
 
Em geral, os dados atuais suportam a conclusão anterior de que os efeitos da CMS não podem ser explicados como um artefato de mudanças metabólicas.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Variáveis de resultados
 […]embora o estresse pareça diminuir a ingestão de sacarose, o comportamento do grupo controle também mudou, sugerindo que um componente de falta de confiabilidade pode ser que os animais controle foram inadvertidamente estressados. Isso poderia ocorrer facilmente se os controles e os animais CMS estiverem alojados na mesma sala, um procedimento que deveria ser estritamente evitado.
DISCUSSÃO GERAL
Considerando a maior proporção dos respondentes a presente pesquisa informou que eles acham que o modelo da CMS funciona de forma confiável em seu laboratório, e que cada laboratório implementa uma variante idiossincrática do procedimento, a conclusão de que o CMS causa uma diminuição em resposta a recompensas e outros fatores relevantes para a depressão dos roedores devem agora ser consideradas para uma descoberta robusta;
Pode ser interessante levar estudos semelhantes para avaliar em outros modelos animais de doenças psiquiátricas.
CONCLUSÕES
O modelo CMS parece ser geralmente confiável e robusto dentro dos laboratórios; e as muitas declarações publicadas no sentido de que o procedimento não é confiável estão incorretas.
CONCLUSÕES
Enquanto as características críticas do procedimento CMS permanecem incertas, o sucesso com a utilização do modelo parece depender de uma interação entre:
1. diferenças individuais na suscetibilidade ao estresse, tanto dentro como entre as populações animais;
2. a gravidade geral dos micro estressores aplicados, que precisam ser bastante intensos para evocar uma resposta fisiológica ao estresse e suficientemente variáveis para prevenir a habituação na apresentação repetida; e
3. boas práticas de laboratório.
CONCLUSÕES
[…] however, it appears clear that these details are relatively unimportant, since the effects of VMS have been replicated by laboratories using many different variants of the basic procedure, tailored to their individual convenience […]
[...] no entanto, parece claro que esses detalhes são relativamente sem importância, uma vez que os efeitos do VMS foram replicados por laboratórios usando muitas variantes do procedimento básico, adaptadas à conveniência individual [...].
WILLNER, 2005.
REFERÊNCIAS
WILLNER, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 2005;52:90–110.
WILLNER, P. Reliability of the chronic mild stress model of depression: A user. Neurobiology of Stress 2017;6:68–77. Disponível em: <doi: 10.1016/j.ynstr.2016.08.001>. Acesso em: 15 fev. 2018.
	CUMS
Procedimento CUMS
O procedimento CUMS foi realizado de acordo com o método descrito por Willner e Katz, com pequenas modificações. Resumidamente, esses métodos de estresse incluem o seguinte: 
1) privação de alimentos por 24 h; 
2) privação de água potável durante 24 h sem garrafa de bebida; 
3) gaiola inclinada com um ângulo de 45 ° durante 24 h; 
4) colocados em conjunto como um grupo por 2 h, depois separados individualmente; 
5) aplicação do estresse de restrição durante 2 h; 
6) iluminação durante a noite por 12 h; 
7) aperto da cauda durante 15 min; 
8) natação forçada em água fria (4 ° C-8 ° C) durante 5 min; 
9) exposição a um ambiente estrangeiro por 24 h; e 
10) garrafa de bebida vazia. 
Os métodos de estresse acima foram aplicados aleatoriamente a cada dia por 6 semanas consecutivas; o mesmo método de estressenão foi aplicado continuamente para garantir que os ratos não poderiam antecipar o próximo tipo de estresse que seria aplicado.
ZHAO, J. et al., 2018
COMPORTAMENTO DE RATOS INDUZIDOS AO ESTRESSE TRATADOS COM MEDICINA ALTERNATIVA
	CUMS
Os estressores foram administrados uma vez por dia entre 08:40 e 10:40 durante 3 semanas, com exceção dos estressores de duração de 24 h. Os estressores foram utilizados para induzir um estado depressivo, incluindo 
1) aglomeração social (10 ratos por gaiola, 24 h); 
2) natação a 30°C (20 min); 
3) em uma gaiola inclinada a 30° da horizontal (24 h);
4) natação a 8 °C - 10°C (5 min); 
5) numa gaiola molhada (24 h); 
6) pitada da cauda (2 min); e 
7) privação de comida e água (24 h). 
Os diferentes estressores foram distribuídos aleatoriamente, com um intervalo de 7 dias entre as repetições. Todos os estressores foram administrados três vezes em 21 dias. A programação do projeto experimental é mostrada
YANG, XH. et al., 2017
RESVERATROL NA DEPRESSÃO INDUZIDA PELO CUMS
	CUMS
O procedimento CUMS foi modificado com base nos métodos em relatórios anteriores. Todos os ratos nos grupos tratados receberam uma variedade de estímulos diferentes do dia 2 ao dia 43: 
inclinação da gaiola de 45 ° (durante 24 h); 
(2) natação a temperatura fria (temperatura da água 4 ° C, 30 cm de profundidade, todos os dias durante 5 min);
(3) agitação (frequência: 1 por segundo, durante 10 min); 
(4) grampo da cauda (beliscou o lado da cauda do rato do corpo quase 1/3 com grampo oval grande para l min);
(5) estresse por calor (ratos colocados em garrafas de boca estreita a 45 ° C durante 5 min); 
(6) privação de água (24 h);
 (7) privação de alimentos (24 h); 
(8) estimulação de ruído (1500 Hz a 95 dB para lh / dia); 
(9) Comportamento limite de 120 min (as cabeças de ratos foram fixadas no final de um cilindro sem afetar a respiração); 
(10) cama molhada (250 ml de água adicionada à gaiola com serragem, 24 h). 
Os ratos receberam um desses dez estilos de estimulação a cada dia e cada estímulo foi aplicado duas ou três vezes com uma ordem completamente aleatória. No entanto, o mesmo estímulo não pôde ser usado consecutivamente.
WANG, CH., et al., 2016
VENLAFAXINA MELHORA OS COMPORTAMENTOS DA DEPRESSÃO EM UM MODELO DE DEPRESSÃO DE RATOS.