Oxidação de ácidos graxos

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Oxidação de Acidas Graxos
e Corpos Cetônicos
(cap. 23 Marks)
Jean Pierre Oses
Maio 2017
O ácido graxo é o principal substrato energélico para humanos
Durante uma noite de jejum, os ácidos g raxos se tornam o principal substrato energético para o músculo cardíaco, o músculo esquelético e o fígado.
O fígado converte os ácidos graxos em corpos cetônicos (acetoacetato e β-hidroxibutirato)
O cérebro, o qual não tem uma capacidade significativa para a oxidação de ácidos graxos, pode utilizar corpos cetônicos como combustível durante jejum prolongado.
Os ácidos graxos em geral são classificados com ácidos graxos de cadeia muito longa (maior do que C20), ácidos graxos de cadeia longa (C12-C20), ácidos graxos de cadeia média (C6-CJ2) e ácidos graxos de cadeia curta (C4).
O ATP é produzido a partir da oxidação de ácidos graxos na rota da β-oxidação.
ÁCIDOS GRAXOS COMO SUBSTRATOS ENERGÉTICOS
Os ácidos graxos oxidados → principalmente ácidos graxos de cadeia longa → triacilglicerol do tecido adiposo.
Os triacilgliceróis do tecido adiposo → duas fontes → dieta e triacilgliceróis sintetizados no fígado. 
Os principais ácidos graxos oxidados → palmitato, oleato e estearato
Entre as refeições, um nível diminuído dos hormônios contra-regulatórios da insulina ativa a lipólise, e os ácidos graxos livres são transportados para os tecidos ligados à albumina sérica.
Nos tecidos, a energia é derivada da oxidação de ácidos graxos a acetil-CoA na rota de β-oxidação. 
A acetil-CoA produzida a partir da oxidação de ácido graxo é principalmente oxidada no ciclo do TCA ou convertida avcorpos cetônicos no fígado.
Característica dos Ácidos Graxos Utilizados como
Substratos Energéticos
A gordura constitui aproximadamente 38% das calorias da dieta média.
95% das calorias estão presentes como triacilgliceróis. 
Durante a ingestão e a absorção, triacilgliceróis da dieta são quebrados em seus constituintes e, então, remontados para o transporte para o tecido adiposo em quilomícrons. 
A composição de ácido graxo do tecido adiposo varia com o tipo de alimento consumido.
Os ácidos graxos mais comuns são os ácidos graxos de cadeia longa palmitato (C16) e estearato (C18), o ácido graxo monossaturado oleato (C18:1) e o ácido graxo poliinsaturado essencial linoleato (C18:2)
Os triacilgliceróis do tecido adiposo também contêm ácidos graxos sintetizados no fígado
Transporte e Ativação de Ácidos Graxos de Cadeia Longa
Os ácidos graxos de cadeia longa são hidrofóbicos. 
São tóxicos para as células, pois podem romper ligações hidrofóbicas entre cadeias laterais de aminoácidos em proteínas.
São transportados no sangue e nas células ligados a proteína
Captação celular de ácidos graxos de cadeia longa
São liberados dos triacilgliceróis pelas lipases. 
São transportados no sangue ligados na albumina.
Uma proteína de ligação de ácidos graxos na membrana plasmática facilita o transporte.
Ativação de ácidos graxos de cadeia longa
Tiocinase (Acetil-CoA-sintetase)
Utiliza energia de ATP para formar a ligação tioéster acil-CoA.
Transporte de ácidos graxos de cadela, longa paradentro da mitocôndria
Carnitina → carreador → membrana interna da mitocôndria
A carnitina é obtida da dieta ou sintetizada a partir da cadeia lateral da lisina por uma rota que inicia no músculo esquelético e é completada no fígado.
β-Oxidação de Ácidos Graxos de Cadeia Longa
A oxidação de á cidos graxos em acetil-CoA na espiral de β-oxidação conserva energia como FAD(2H) e NADH.
FAD(2H) e NADH → cadeia de transporte de elétrons → ATP.
Acetil-CoA → ciclo do TCA ou convertida a corpos cetônicos.
A espiral de β-oxidação
A β-oxidação quebra seqüencialmente o grupo acila em duas
unidades carbono acetil-CoA. 
Antes da quebra, o carbono β é oxidado a um grupo cetônico em duas reações que produzem NADH e FAD(2 H). 
À medida que cada grupo acetila é liberado, o ciclo da β-oxidação inicia novamente.
Cada vez o grupo acila é dois carbonos mais curto.
Oxidação de ácidos graxos insaturados
Aproximadamente metade dos ácidos graxos da dieta humana são insaturados (ligações duplas cis)
Oleato e linoleato sendo as mais comuns.
Na β -oxidação de ácidos graxos saturados, uma ligação dupla trans é criada entre o segundo e o terceiro carbono. 
Para ácidos graxos insaturados entrarem na espiral de β-oxidação suas ligações cis devem ser isomerizadas para ligações duplas trans.
Ácidos graxos de cadeia ímpar
Sofrem β-oxidação.
Produz acetil-CoA, até a última espiral, quando restam 5 carbonos na
acil-CoA. 
A quebra pela tiolase produz acetil-CoA e um a acil-CoA de três carbonos. (propionil-CoA).
A carboxilação da propionil-CoA libera metilmalonil-CoA, a qual é final mente convertida em succinil-CoA.
A propionil-CoA também se origina da oxidação de aminoácidos de cadeia ramificada.
Regulação da β-0xidação
Rotas alternativas da oxidação de ácidos graxos
Os ácidos graxo que não são prontamente oxidados pelas enzimas da β-oxidação entram nas rotas alternativas de oxidação, incluindo a oxidação 𝛂 e β peroxissomal e a oxidação 𝛚. 
A função dessas rotas é converter tanto quanto possível os ácidos graxos incomuns em compostos que podem ser utilizados como substratos energéticos ou precursores de rotas de biossíntese e converter o restante em compostos que podem ser excretados na bile ou na urina.
Oxidação Peroxissomal de Ácidos Graxos
Metabolismo de corpos cetônicos
No fígado, grande parte da acetil-CoA produzida pela β-oxidação de ácidos graxos é utilizada para a síntese dos corpos cetônicos acetoacetato e β -hidroxibutirato, os quais passam para o sangue. 
No músculo esquelético e em outros tecidos, no qual são convertidos novamente a acetil-CoA, a qual é oxidada no ciclo do TCA com produção de ATP.
Síntese de Corpos Cetônicos
No fígado, os corpos cetônicos são sintetizados na matriz mitocondrial a partir da acetil-CoA produzida pela oxidação de ácido graxo
Oxidação de Corpos Cetônicos como Substratos
Energéticos
Rotas Alternativas do Metabolismo de Corpos Cetônicos
Embora a oxidação de ácido graxo em geral seja a principal fonte de corpos cetônicos, eles também podem ser produzidos a partir do catabolismo de certos aminoácidos (leucina, isoleucina, lisina, triptofano, fenilal anina e tirosina). 
Esses aminoácidos são chamados de aminoácidos cetogênicos, pois seu esqueleto de carbono é catabolizado em acetil-CoA ou acetoacetil-CoA.