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Degenerações
	
- Conceituar degenerações. 
→ Alterações morfológicas celulares e que não englobam o interstício. São reversíveis, quando eu elimino a causa da lesão. Ou seja, são lesões reversíveis, secundárias a alterações bioquímicas (secundárias aos fatores que levam as lesões) que resultem em acumulo de substâncias no interior da célula. Esse termo não deve ser utilizado quando há acumulo de pigmentos (substâncias não metabolizadas).
Degeneração – lembra o termo “danificado”, “alterado”. Nossas células estão em homeostase, ou seja, em equilíbrio de acordo com suas condições. As alterações desse equilíbrio, por estímulos, resultam em respostas celulares: adaptação ou lesão. Os fatores que definem qual o caminho seguir é o próprio estímulo e o tipo celular, além da duração e da gravidade.
Essa célula pode tentar se adaptar e com o tempo não conseguir se capacitar frente a esse estímulo e assim evoluir para a lesão.
A lesão pode ser reversível, ou seja, pode voltar. Mas também pode ser irreversível, ela não consegue voltar. E assim caminhar para necrose ou apoptose. Essas lesões poder seguir uma sequência lógica ou não.
Além disso, pode ser causada por hipóxia (DPOC, anemia, isquemia), traumas, choques, agentes infecciosos, doenças imunológicas (hipersensibilidade), defeitos genéticos (produção de enzimas) e desequilíbrios nutricionais. Esses fatores diminuem a produção de ATP (falha na bomba), lesão de elementos estruturais e acúmulo de proteínas mal dobradas (promove dano ao DNA e encaminha a célula para a morte).
Existe então, produção excessiva ou dificuldade em remover substâncias endógenas, o que acarreta no acúmulo de substâncias. Além disso, pode haver acúmulo de substâncias exógenas.
Entre as alterações, observamos: tumefação celular, destacamento de ribossomos do RER, alterações mitocondriais e logo diminuição da fosforilação. Observamos a formação de bolhas na membrana por dano ao citoesqueleto, aglomeração de cromatina nuclear, entre outras.
	
- Apontar o critério utilizado na classificação das degenerações e os tipos existentes.
→ Tomando-se por base a composição química das células, as degenerações são classificadas de acordo com a natureza das substâncias acumuladas. (1) degeneração por acúmulo de água; (2) degeneração por acúmulo de proteínas; (3) degeneração por acúmulo de lipídeos; (4) degeneração por acúmulo de carboidratos.
Esse acúmulo pode ser feito por substâncias endógenas ou exógenas.
- Descrever os princípios fisiopatológicos das degenerações, com exemplos.
	
→ Hidrópica: acúmulo de água e eletrólitos no interior das células, as tornando tumefeitas. É causada por transtornos hidroeletrolíticos que acaba resultando na sua retenção dentro da célula. A retenção de água e eletrólitos decorre de uma falha nas bombas e essa falha pode ocorrer por – alteração na produção e consumo de ATP; alteração na integridade das membranas (causada por liberação das espécies reativas de O2 devido a esse dano mitocondrial, que por sua vez pode ser causado por hipóxia) ou alteração nas moléculas da bomba (que formam a bomba), pode haver lesão mitocondrial. É a mais comum, e quase sempre é leve.
Causas: desacopladores (são caminhos alternativos a passagem de íons pela membrana, porém não se produz ATP quando esses íons passam por aqui, ele libera energia na forma de calor) da fosforilação mitocondrial (tiroxina); inibidor da cadeia respiratória e agentes tóxicos (lesão de membrana); desnutrição grave (falta de substratos na respiração).
A hipóxia diminui fosforilação oxidativa → abaixa os níveis de ATP → falha na bomba → degeneração.
OBS: pode haver falha na bomba de cálcio, e isso leva a liberação de fosfolipases, responsáveis por degradarem a membrana).
Alterações macroscópicas: aumento de peso e volume, coloração pálida (tumefação celular – essa célula acaba apertando os vasos diminuindo o suprimento sanguíneo), diminuição da consistência
Alterações microscópicas: palidez em volta da veia centro lobular, uma vez que essas células estão cheias de líquido, logo elas não coram de forma correta, eosinofilismo e citoplasma tumefeito
→ Hialina: acúmulo de material proteico no interior das células (pode ser decorrente de proteínas do citoesqueleto). Pode ser causada pela condensação de filamentos intermediários e proteínas associadas dentro de um corpúsculo, ou por acúmulo de material de origem viral – hepatocarcinoma – (Councilman).
Ou por endotoxinas bacterianas. Também pode ser causado pelo acúmulo de imunoglobulinas dentro dos plasmócitos (Russell) – quando ocorre inflamação. 
Ou por ação dos radicais livres na degradação do citoesqueleto levando a inclusão citoplasmática em hepatócitos pela própria precipitação de proteínas do citoesqueleto – Mallory (encontrada tipicamente em hepatócitos de alcoólatras crônicos). O etanol gera a produção de radicais livres que degrada as membranas (proteínas). Pode ser causada ainda esteato-hepatite não alcoólatra. 
Degeneração hialina goticular – acúmulo nos túbulos renais de proteína por qualquer fator que leve a proteinúria.
→ Mucoide: acúmulo de material glicoproteico intracelular. São conhecidas duas formas de apresentação. (1) hiperprodução de muco por células mucíparas, levando-as a se abarrotar por mucina, podendo até mesmo causar morte celular. (2) síntese exagerada de mucinas em adenomas e, geralmente pode extravasar para o interstício.
- Correlacionar hipóxia com a etiopatogênese e a fisiopatologia da degeneração hidrópica.
→ Na degeneração hidrópica, quando há hipóxia, não existe a chegada de O2 de maneira adequada, logo podemos observar falhas na produção de ATP. Esse ATP que seria utilizado na bomba eletrolítica já não é mais produzido e, assim existe falha nessa bomba. O Na, mais concentrado fora da célula, migra para seu interior e acaba levando a água por osmose. Configurando assim a degeneração hidrópica. Além disso, pode haver lesão da membrana celular e modificação na atividade de uma ou mais moléculas.	
- Conceituar e diferenciar esteatose de lipidose.
	
→ Esteatose é caracterizada por acúmulo de gorduras neutras (glicerídeos) no interior de células que normalmente não as armazenam (fígado, epitélio tubular renal, miocárdio, além de músculos esqueléticos e pâncreas). 
É mais comum no fígado, porque é o órgão mais acometido, já que é o principal órgão relacionado ao metabolismo de lipídeos.
→ Lipidose é caracterizada pelo acúmulo de outros lipídeos, que não os triglicerídeos, no interior das células. Geralmente pode ser causado por acúmulo do colesterol, ésteres do colesterol e, em menor quantidade esfingolipídeos e gangliosídeos.
- Descrever os mecanismos etiopatogênicos da esteatose, com ênfase em hipóxia, metabolismo alcoólico e desnutrição calórico-protéica.
→ Vários fatores podem causar a esteatose, e ela sempre aparece quando, algum agente interfere no metabolismo dos ácidos graxos da célula, ou aumentando sua síntese ou interferindo na sua utilização, transporte e/ou excreção.
Os agentes lesivos causam esteatose por (1) aumentar a síntese de lipídeos por maior aporte de ácidos graxos, (2) produção de ácidos graxos a partir do excesso de acetil CoA que não foi utilizada no ciclo de Krebs. (3) redução na utilização de triglicerídeos ou de ácidos graxos na síntese de lipídeos, (4) menor formação de lipoproteínas que carregam os lipídeos do fígado para o interior dos adipócitos e, (5) distúrbios no deslocamento e na fusão de vesículas contendo lipoproteínas com a membrana celular.
Pode ser causada na DM, já que eu uso o ácido graxo e não glicose, assim eu preciso aumentar lipólise, o que aumenta suas concentrações/mobilização para o fígado.
Na hipóxia existe diminuição do O2 utilizado no ciclo de Krebs, portanto se reduz a disponibilidade de ATP. E assim existe acúmulo de acetil CoA, convertido a lipídeos, já que sua utilização no ciclo de Krebes está reduzida. Não oxida o acetil, logo existe seu acúmulo. Ele por sua vez acaba se combinando naformção de triglicerídeos em excesso.
A ingestão de álcool em excesso é a causa mais comum de esteatose. No fígado, o etanol é metabolizado por três vias (1) álcool desidrogenase (citosol), (2) citocromo P-450 e (3) via da catalase (peroxissomo). No final das três vias existe a produção de acetaldeído que por atuação da enzima aldeído desidrogenase é convertida a ácido acético, logo Acetil CoA e por fim lipídeos. Além disso existe redução de NAD necessária a oxidação dos lipídeos (está sendo consumido para degradar o álcool), isso contribui para o acúmulo de gordura nos hepatócitos e impede a ß-oxidação, além disso existe a liberação de radicais livres que lesam as mitocôndrias e não metabolizam os ácidos graxos.
OBS: existe aqui também degeneração hialina pela degradação do citoesqueleto.
Na desnutrição energético-proteica: (1) a carência proteica está relacionada a indisponibilidade de proteínas necessárias a produção de fosfolipídeos reduzindo assim sua produção e a excreção de triglicerídeos. Além disso, se relaciona também (2) a ingestão calórica deficiente, o que implica maior mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo em direção ao fígado. A obesidade de forma contrária, existe acúmulo de gordura.
Alterações macroscópicas: aumento do volume e peso e palidez (tumefação celular), consistência diminuída, além disso observamos bordas arredondadas e aspecto untoso
Alterações microscópicas: vacúolos opticamente vazios, na microscopia o fixador retira a gorduara dentro dos hepatócitos.
- Diferenciar esteatose macrovesicular de esteatose microvesicular.
→ Macrovesicular: nós observamos, ao microscópio, hepatócitos apresentando um grande vacúolo de gordura no citoplasma, isso desloca o núcleo para a periferia e assim dá a ele um aspecto de adipócito.
→ Microvesicular: a gordura acumula-se em pequenas gotículas que se distribuem na periferia da célula, permanecendo o núcleo em posição central.
- Classificar a lipidose de acordo com a substância acumulada.
→ Lipidose pode ser classificada em depósitos de: Colesterol, Esfingolipidoses, Glicogenoses e Mucopolissacaridoses.
- Discutir a fase de lipidose da aterosclerose.
→ A aterosclerose é caracterizada pela deposição de colesterol e seus ésteres, além de fosfolipídeos e glicerídeos na íntima das artérias de médio e grande calibre.
A doença é multifatorial e tem características genéticas e ambientais. Ele diz que, dislipidemia associada a elevação nos níveis de trglicerídeos e colesterol são considerados importantes fatores de risco, além de hipertensão, tabagismo e DM2. Ele também cita estresse e sedentarismo.
Para Bogliolo, o evento inicial relacionado a aterosclerose seria a lesão endotelial causada por agentes físicos químicos ou biológicos e até mesmo hipercolesterolemia. Nesse caso, observamos a degradação da túnica íntima (mas existe acúmulo dentro da célula também) essa lesão aumenta o espaço intercelular, essa por sua vez expõe grandes quantidades de fatores de adesão, esses fatores estimulam a liberação de TNF- ordenando a migração de leucócitos que se acumulam. Não somente esses leucócitos, mas observamos também a agregação de LDL. Logo, nós observamos a migração e fagocitose desse LDL mediada pelos macrófado. Ao fagocitar colesterol ele forma a célula espumosa. Além disso, algumas células musculares lisas também endocitam colesterol e formas as células espumosas também. Observamos um espessamento da túnica íntima.
OBS: estrias lipídicas (lipidose) e placas de ateroma. Alterações microscópicas: espessamento da íntima e acúmulo de macrófagos vacuolizados.
Estágios
→ Placa mole: é uma lesão na íntima do vaso, excêntrica, tem o formato de placa e que faz saliência na luz do vaso. Possui uma grande quantidade de lipídeos extracelulares associados a restos celulares, tendo em volta células espumosas.
OBS: existe o acúmulo de vários elementos constituindo essas placas.
→ Placa dura: é caracterizado pelo acúmulo de células musculares lisas na região subendotelial. Ela é também chamada placa estável, os lyn T ativam macrófagos de forma alternativa e ativam células musculares responsáveis por formarem uma cápsula fibrótica que é bastante rígida, porque embora possa reduzir a luz arterial têm menor risco em sofrer complicações.
→ Placa complicada: são as que sofrem erosões, fissuras ou rachaduras na superfície e que favorecem trombose
OBS: Agressão endotelial → adesão e agregação plaquetária → expressão das moléculas de adesão → infiltração de monócitos.
→ Arteriolosclerose: colesterol e outros lipídeos no interior da íntima de pequenas artérias e arteríolas associada a outras proteínas.
→ Xantomas/Xantelasma: lesões na pele sob a forma de nódulos ou placas de coloração amarelada (geralmente nas pálpebras).
→ Esfingolipidoses: são doenças que acarretam no armazenamento de esfingolipídeos e seus produtos no interior das células. Ela decorre da falta ou da ineficiência de enzimas lisossômicas encarregadas por clivar gangliosídeos e cerebrosídeos até esfingnosina e ácidos graxos.
- Descrever os mecanismos etiopatogênicos da glicogenose.
→ São doenças GENÉTICAS que se caracterizam pelo acúmulo de glicogênio no interior das células hepáticas, renais, musculares esqueléticas e cardíacas. E tem como principal causa a deficiência de enzimas responsáveis pela sua degradação.
Esse acúmulo pode ocorrer no interior de vesículas lisossomais ou no citosol. Entre as doenças causadoras, podemos citar aquelas relacionadas ao metabolismo do glicogênio. Esse acumulo, pode também ocorrer, em células tubulares renais no DM devido a reabsorção de glicose, presente em excesso no filtrado.
- Apontar os principais órgãos comprometidos por glicogenose.
	
→ Fígado, rins, músculos esqueléticos e coração
- Descrever os mecanismos etiopatogênicos da degeneração hialina.
→Acúmulo de material proteico no interior das células. (1) MALLORY – encontrado em hepatócitos de alcoólatras, se caracteriza por filamentos intermediários associados a outras proteínas do citoesqueleto; radicais livres atuam sobre esses filamentos e sobre o citoesqueleto favorecendo a formação de aglomerados que se precipitam. (2) ROCHA LIMA – encontrados em hepatócitos quando há hepatites virais e, geralmente é encontrada em hepatócitos em apoptose. (3) ENDOTOXINAS BACTERIANAS – ocorre em fibras musculares esqueléticas e cardíacas por ação dessas endotoxinas. (4) PROTEINÚRIA – causada por endocitose excessiva de proteínas que acaba se acumulando nas células do epitélio tubular. (5) RUSSELL – acúmulo excessivo de imunoglobulinas em plasmócitos em inflamações agudas.
- Apontar os tipos de proteínas do citoesqueleto que podem se acumular em degenerações hialinas.
	
	→ Ceratina
- Conceituar e diferenciar degeneração mucoide de mucopolissacaridose.
	→ Mucoide – acúmulo de glicoproteínas no interior celular. Sendo principalmente mucina.
	→ Mucopolissacaridose – se caracteriza pelo acúmulo de poliglicanos e/ou proteoglicanos no interior das células. É causada por deficiências enzimáticas e se caracteriza pelo acúmulo intralisossômico dessas moléculas.
- Conceituar “célula em anel de sinete”.
→ Citoplasma cheio de muco, e ele é tanto que empurra o núcleo para a periferia da célula. Muito comum em neoplasias, ou aumento na produção de muco.
- Descrever as alterações macroscópicas e microscópicas em órgãos acometidos por lesões celulares reversíveis.
→ Entre as alterações, observamos: tumefação celular, destacamento de ribossomos do RER, alterações mitocondriais e logo diminuição da fosforilação. Observamos a formação de bolhas na membrana por dano ao citoesqueleto, aglomeração de cromatina nuclear, entre outras.
Depósitos Extracelulares
 	- Definir amiloidose.
→ Representa um grupo de doenças que têm, em comum, a deposição no interstício de material proteico fibrilar. O termo amiloidose se deve por ser semelhante ao amido, mas sabe-se que ele tem origem proteica. Parece estar ligada à fagocitose de imunocomplexose proteínas desnaturadas circulantes pelos fagócitos sangüíneos ou do Sistema Mononuclear Fagocitário (ex. SRE), com degradação enzimática (cisão) de várias proteínas e polipeptídeos e exocitose de cadeias leves de globulinas, precursoras do Amilóide. Estes corpos residuais exocitados é que então forneceriam o substrato para a polimerização das fibrilas.
 Pode ser: 
→ primária – idiopática, não tem causa conhecida.
→ secundária – provocada por uma doença.
→ hereditária – quando condicionada por um fator genético.
	- Apontar as características histoquímicas da proteína amiloide: 
	→ Os depósitos amiloides são constituídos por material amorfo e acidófilo que se deposita no interstício e pode comprimir vasos sanguíneos e atrofias as células.
	- Apontar as características químicas da proteína amiloide. 
→ Constituída pela proteína amiloide 90% e glicoproteína do componente P 10%. 
	- Descrever a etiopatogênese e a fisiopatologia da amiloidose: 
→ Proteína amiloide AL – derivada de cadeias leves de imunoglobulinas. Encontrada na amiloidose referente a proliferação de células plasmáticas.
→ Proteína amiloide AA – produzida a partir de um precurssor hepático (SAA). Ela é encontrada na amiloidose secundária a inflamações crônicas. 
→ Proteína amiloide derivada da proteína transportadora de tiroxina. Ela é encontrada na amiloidose familial polineuropática.
→ Proteína amiloide formada por ß-microglobulina que geralmente se associa as moléculas de MHC1. Encontrda em pacientes em hemodiálise prolongada.
→ Proteína ß-amiloide. Encontrada principalmente no Alzheimer. Deriva de uma proteína existente na membrana citoplasmática.
→ Proteína amiloide derivada de pró-hormônios ou de citiceratina. Vista na amiloidose associada a tumores.
	- Classificar a amiloidose segundo as manifestações clínicas.
→ As consequências clínicas dependem de sua intensidade. De forma geral a deposição é lenta e assintomática. Suas manifestações se expressam quando há ↑ no acúmulo desse elemento repercutindo, principalmente, nos rins, no fígado e no coração (promove o desenvolvimento de arritmias por se instalar nos sistemas de condução).