Mediadores químicos da inflamação

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MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO 
 
 
 
Os mediadores químicos são substâncias que, uma vez ativadas, participam 
desencadeando, mantendo e amplificando os diversos processos envolvidos na resposta 
inflamatória. Eles apresentam papel específico, atuando em estágios definidos da reação 
inflamatória, e podem ser exógenos (p.ex., toxinas bacterianas, irritantes químicos) ou endógenos 
(aqui discutidos). 
 
 
Os mediadores endógenos podem ter origem: 
• no plasma: presentes em formas precursoras, que devem ser ativadas para adquirir 
propriedades biológicas (ex.: complemento). 
• em células: ou estão em grânulos intracelulares (que precisam ser secretados) ou são 
sintetizados em resposta a um estímulo. 
 
 
 Como funcionam os mediadores químicos da inflamação? 
 
A maioria executa sua atividade biológica ligando-se a receptores específicos nas células-
alvo. Alguns possuem atividade enzimática direta (ex.: proteases lisossômicas), enquanto outros 
medeiam lesão oxidativa (ex.: metabólitos do oxigênio). Um mediador pode estimular a liberação 
de outros mediadores pela célula-alvo, que são chamados de mediadores secundários. Estes 
atuam com mecanismos de amplificação ou neutralização da ação dos mediadores iniciais (podem 
ter ação semelhante ou oposta aos iniciais). 
 
 
 Onde atuam os mediadores químicos da inflamação? 
 
Depende do tipo de célula / tecido alvo. Podem atuar: 
- sobre um tipo celular 
- sobre mais de um tipo celular 
- sobre alvos difusos 
- desencadeando efeitos diferentes 
 
 
 Quanto tempo atuam os mediadores químicos da inflamação? 
 
Uma vez ativados e liberados da célula, a maioria tem vida curta. 
 
 
 
 
 
 
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1. AMINAS VASOATIVAS 
 
Especialmente importantes porque estão disponíveis em reservas pré-formadas, sendo por 
este motivo os primeiros mediadores a serem liberados. O corpo necessita de alguns mecanismos 
para uma ação imediata na frente de batalha, que provocarão o acontecimento de outros fatos. 
Para ser imediatamente ativo, o mediador deve já estar presente nos tecidos, antes que o dano 
ocorra. Outros mediadores não são encontrados “prontos”, sendo produzidos no local em 
resposta à agressão. 
 
1.1. HISTAMINA 
Importante para o início dos primeiros eventos da inflamação aguda, exercendo seu efeito quando 
a agressão provoca a sua liberação. Encontra-se estocada nos grânulos de basófilos, mastócitos e 
plaquetas. É considerada o principal mediador da fase imediata de aumento da permeabilidade 
vascular, bem como inicia a vasodilatação. Tem ação transitória, sendo inativada de forma rápida. 
 
 Onde há mastócitos? Estão espalhados pelo tecido conjuntivo, estrategicamente localizados 
adjacentes aos vasos sanguíneos. 
 
 Efeitos da histamina no ser humano: 
- aumenta a permeabilidade vascular das vênulas 
- causa dilatação das arteríolas 
- constringe grandes artérias 
 
1.2. SEROTONINA (5-hidroxitriptamina) 
Ação semelhante à histamina. É liberada pelas plaquetas após agregação plaquetária. 
 
 
2. PROTEASES PLASMÁTICAS 
 
Composto por três sistemas enzimáticos inter-relacionados: sistema das cininas, sistema 
da coagulação e sistema do complemento. O sistema das cininas e o da coagulação são disparados 
pela ativação do fator de Hageman. 
2.1. SISTEMA DE CININAS 
Gera substâncias vasoativas a partir de proteínas plasmáticas denominadas cininogênios, 
pela ativação de proteases específicas chamadas calicreínas. A ativação desse sistema promove a 
liberação de BRADICININA, que é um mediador importante nos primeiros estágios da fase TARDIA 
da permeabilidade vascular. Ação curta (rapidamente inativada pela cininase). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Calicreína: 
• Ativa fator de Hageman (XII)  amplificação autocatalítica do estímulo inicial 
• Quimiotático 
• Converte C5 em C5a (quimiotático) 
 
Ações da bradicinina: 
• Dilatação arteriolar 
• Aumento da permeabilidade das vênulas 
• Dor 
• Quimiotática para leucócitos 
 
 
2.2. SISTEMA DA COAGULAÇÃO 
 
Provavelmente relacionado aos últimos estágios da resposta inflamatória aguda. 
 
São elos de ligação entre coagulação e inflamação: 
– Trombina (fator IIa): 
 Quando ativada, cliva fibrinogênio solúvel circulante  gera fibrina (insolúvel). A fibrina 
pode servir de apoio para a locomoção dos neutrófilos. 
 Induz formação de fibrinopeptídeos  ↑ permeabilidade vascular + quimiotaxia para 
leucócitos. 
 Ao ligar-se a receptores específicos (PAR-1) expressos por plaquetas, células endoteliais e 
musculares lisas, induz: 
 
• Expressão de moléculas de adesão no endotélio (leucócitos) 
• Produção de quimiocinas, PAF e óxido nítrico 
• Indução da COX-2  prostaglandinas 
 
– Produção de plasmina: degrada fibrina e cliva C3 (complemento), formando subprodutos da 
degradação da fibrina que podem ter propriedades indutoras da permeabilidade. A plasmina 
também pode ativar o fator de Hageman (XII), desencadeando múltiplas cascatas, amplificando 
a resposta. 
 
 
2.3. SISTEMA DE COMPLEMENTO 
 
Cascata bioquímica do sistema imunológico envolvida na resposta à invasão por 
patógenos. A atividade do sistema de complemento afeta tanto a imunidade inata quanto a 
adquirida. 
Quando uma partícula estranha penetra no organismo, normalmente provoca ativação do 
complemento. Ativação  amplificação  depósito de grandes quantidades de alguns 
componentes do complemento sobre as partículas responsáveis pela ativação  destruição 
(organismo celular) e/ou eliminação por células do sistema fagocitário. 
 
Pode ser ativado por três vias: 
– VIA CLÁSSICA: iniciada pelo complexo Ag/Ac, havendo, portanto, a necessidade de uma 
resposta imune estabelecida. 
– VIA ALTERNADA: deflagrada por várias superfícies celulares (certas bactérias, parasitas, vírus e 
fungos). Os anticorpos também conseguem ativar essa via embora não sejam necessários. 
– VIA DA LECITINA: iniciada pelo complexo manose-lecitina. Relacionada a resíduos de manose e 
outros açúcares  permite a ativação por múltiplos patógenos. 
 
As proteínas plasmáticas trabalham em 
conjunto para formar o complexo de ataque à 
membrana (MAC)  abertura de “poros” na 
membrana do microorganismo  passagem de fluidos 
e sais  destruição da célula. 
 
Uma vez ativado, atua nos mecanismos de: 
– Dano direto sobre células-alvo (MAC) 
– Mediação da resposta vascular 
– Recrutamento de leucócitos (quimiotaxia) 
– Opsonização de alvos para células fagocitárias 
 
http://www.emc.maricopa.edu/faculty/farabee/BIOBK/complement.gif 
 
 
 
 
 
 
 
 
 http://diverge.hunter.cuny.edu/~weigang/Images/16-10_complement_1.jpg 
 
 
• Fenômenos vasculares: 
– Associados especialmente a C3a e C5a. 
– ↑ permeabilidade vascular 
– Vasodilatação (liberação de histamina pelos mastócitos). 
• Aderência, quimiotaxia e ativação de leucócitos: 
– C5a: potente agente quimiotático para leucócitos. 
– Intensifica aderência de leucócitos ao endotélio. 
 
• Fagocitose: 
– C3b fixado à parede celular bacteriana atua como opsonina. 
– Favorece a fagocitose por neutrófilos e macrófagos (que têm receptores C3b na superfíciecelular). 
 
Os fragmentos C3 e C5 são os mais importantes, e podem ser ativados por várias enzimas 
proteolíticas presentes no exsudato inflamatório (plasmina, enzimas dos neutrófilos)  auto-
perpetuação do processo inflamatório. 
 Defeitos nas proteínas do complemento podem resultar em maior susceptibilidade a 
infecções. Estão, também, associadas a doenças auto-imunes, como o lúpus eritematoso 
sistêmico. 
 
Inter-relação entre os sistemas de mediadores plasmáticos desencadeados pelo fator XII 
KUMAR, ABBAS e FAUSTO, 2005 
 
 
3. METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO 
Derivados de fosfolipídeos e ácidos graxos liberados das membranas plasmáticas pela 
agressão. Fazem parte de uma rede reguladora complexa, e tanto promovem quanto inibem a 
inflamação. São considerados hormônios locais de curto alcance. Formam-se rapidamente, 
exercem seus efeitos localmente, e se decompõe espontaneamente ou são destruídos por 
enzimas. Modulam a resposta inflamatória, e são produzidos principalmente a partir da ação de 
neutrófilos e macrófagos. 
Provavelmente responsáveis pela fase tardia e prolongada da permeabilidade vascular. 
O metabolismo do ácido aracdônico pode ocorrer por meio de duas classes principais de 
enzimas: cicloxigenase e lipoxigenase. 
 
3.1. Via da cicloxigenase 
Os produtos dessa via são as prostaglandinas e os tromboxanos. Algumas prostaglandinas 
atuam em conjunto com a histamina e a bradicinina para produzir vasodilatação e aumento da 
permeabilidade vascular. As prostaglandinas também estão implicadas na patogenia da dor e da 
febre na inflamação. 
Drogas anti-inflamatórias não esteroidais inibem a cicloxigenase e suprimem a síntese de 
prostaglandinas. 
 
Principais mediadores: 
– PGI2: vasodilatação e inibição da agregação plaquetária. 
– TXA2: vasoconstricção e agregação de plaquetas. 
– PGE2: vasodilatação, potencialização do edema e da dor promovidos pela bradicinina, 
modulação da função de macrófagos e células NK. 
 
3.2. Via da lipoxigenase 
Os produtos dessa via são os leucotrienos, sendo os principais: 
– LTB4: quimiotaxia para leucócitos e ↑ da permeabilidade vascular. 
– LTC4, LTD4, LTE4: ↑ da permeabilidade vascular. 
 
 
 
4. OUTROS MEDIADORES... 
 
4.1. FAP (fator ativador plaquetário) 
Várias células podem produzi-lo: basófilos, neutrófilos, mastócitos, macrófagos, endotélio 
vascular. Além da estimulação de plaquetas, o PAF estimula a vasodilatação e o aumento da 
permeabilidade vascular mesmo em doses extremamente baixas (potência 100 a 10.000 vezes 
maior que a histamina). Também provoca aumento da adesão leucocitária ao endotélio, 
quimiotaxia, degranulação e surto oxidativo, podendo desencadear a maioria dos principais 
acontecimentos da inflamação. 
 
4.2. Citocinas 
São proteínas produzidas por vários tipos celulares, mas principalmente por macrófagos e 
linfócitos ativados. Têm efeitos diversos sobre células diferentes, modulando a sua função. As 
mais conhecidas são a IL-1 (interleucina 1) e o TNF (fator de necrose tumoral). 
4.2.1. FATOR DE NECROSE TUMORAL E INTERLEUCINA-1 
Produzidos principalmente por macrófagos ativados. 
Promovem: 
– Ativação metabólica de neutrófilos e macrófagos. 
– Ativação angiogênica das células endoteliais. 
– Efeitos sistêmicos de fase aguda (febre, perda de apetite pelo aumento na liberação de lipídios 
e proteínas, sono, liberação de neutrófilos na circulação, etc.) e efeitos hemodinâmicos do 
choque séptico (especialmente o TNF: hipotensão, redução da resistência vascular, aumento da 
freqüência cardíaca e redução do pH do sangue). 
– Indução da proliferação de fibroblastos e formação de colágeno. 
 
4.2.2. QUIMIOCINAS 
Estimulam o recrutamento leucocitário na inflamação. 
 
 
 
4.3. Óxido nítrico 
Gás solúvel produzido por células endoteliais, macrófagos e alguns neurônios no cérebro. 
Como sua meia-vida é de apenas alguns segundos, age somente nas células próximas do local 
onde é produzido. Promove: 
 Relaxamento musculatura lisa 
 Vasodilatação 
 Reduz agregação plaquetária 
 Citotóxico para determinados microorganismos. 
O óxido nítrico desempenha um papel importante na resposta inflamatória vascular e 
celular: vasodilatador potente, também ↓ agregação plaquetária e regula o recrutamento de 
leucócitos. Em condições normais, o bloqueio na sua produção promove o rolamento e a adesão 
leucocitária nas vênulas. Já sua presença reduz o recrutamento leucocitário. Assim, a produção de 
óxido nítrico é um mecanismo compensatório endógeno que reduz as respostas inflamatórias. 
O óxido nítrico é microbicida, e, portanto, mediador na defesa do hospedeiro contra 
infecções. A sua produção descontrolada por macrófagos ativados numa infecção sistêmica pode 
desencadear vasodilatação periférica maciça  CHOQUE. 
 
 
 
 
Bibliografia consultada / sugerida: 
 
 KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran - Patologia - Bases Patológicas das Doenças. 7ª ed. São 
Paulo: Elsevier, 2005. 
 RUBIN, E. et al. RUBIN - Patologia. Bases Clinicopatológicas da Medicina. Guanabara Koogan. Rio de Janeiro, 2006.