02.1 Aspectos teóricos da ação dos fármacos Distribuição%2c metabolismo e excreção de Fármacos

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Química Farmacêutica Medicinal
Professor: Ciro Gonçalves e Sá
Distribuição, Metabolismo e
Excreção de Fármacos
Distribuição de Fármacos
•A extensão da distribuição de um fármaco depende:
•Lipossolubilidade,
•Ionização no pH fisiológico (pKa),
•Extensão de ligação as proteínas plasmáticas e proteínas
tissulares, e
•Diferenças no fluxo sanguíneo local,
•Além de ser influenciada por doenças como insuficiência
cardíaca, uremia, cirrose.
O movimento do fármaco ocorrerá até que o equilíbrio seja
atingido entre a concentração plasmática e a concentração
tissular do fármaco não-ligado.
É a passagem de um xenobiótico da circulação
para os tecidos e o seu local de ação
farmacológica.
Compartimentos Fluidos do Corpo 
Humano
• A quantidade total de água (fluidos) do corpo, como 
percentagem da massa corpórea, varia entre 50% a 
70%, sendo, um pouco menor em mulheres do que em 
homens.
• Os fluidos corporais são distribuídas nos seguintes 
compartimentos principais:
1.Plasma (5% da massa corporal)
2. Fluido intestinal (16%)
3. Fluido intracelular (35%)
4. Fluido transcelular (2%)
5. Gorduras (20%)
Modelo Farmacocinético Bi-
compartimentado
Dose oral
Dose 
intravenosa
Absorção
Compartimento
central
(1)
Compartimento
periférico
(2)
Excreção Metabolismo
Total do fármaco
No corpo = 1000mg
S
A
N
G
U
E
concentração do fármaco 
no plasma = 50mg/L
V = 1000 = 20 L
50
Volume de distribuição L/Kg
• Clorpromazina = 20
• Furosemida = 0,1 • Morfina = 2
• Digoxina = 6
• Tetrahidrocanabinol = 20
• Diazepam = 1
• Fármacos extensivamente ligados a proteínas
plasmáticas ficam restritos ao compartimento
vascular e tem baixos valores de Vd (e.g. warfarin –
99% ligado e tem Vd = 0,1 L/kg).
• Fármacos sequestrados em outros tecidos podem
ter Vd muito maior que o volume total de água
corporal, e.g. digoxina (6 L/kg) e propranolol (3 to
4 L/kg) porque a maior parte do fármaco está
presente em outros tecidos, e a concentração
plasmática é baixa.
• Portanto, em caso de intoxicação, medicamentos
com grande Vd não são facilmente removidos por
hemodiálise.
• Redistribuição no 
músculo e 
gorduras
(sono pós-narcótico)
Tiopental
• Redução do efeito 
central
Sangue
Cérebro e rapidez do equilíbrio nos tecidos
Músculo
Gordura e lentidão no equilíbrio nos tecidos
Barreira hematoencefálica (BHE)
• BHE é de natureza lipídica e limita a entrada de fármacos não-lipossolúveis
(e.g., amicacina, gentamicina, neostigmina etc.)
• Proteínas de efluxo como a glicoproteína P-gp também estão presentes
nas células endoteliais capilares da BHE e podem expulsar fármacos que
entram no SNC.
• Inflamação das meninges do cérebro aumenta permeabilidade da BHE.
Sangue e 
tecido 
periférico
Cérebro
MAO – Monoamine-oxidase
TGI
• Barreira placentária: Membranas placentárias são
lipoidais e permitem a absorção de xenobióticos
lipossolúveis.
• As gp-P placentárias também servem para limitar a exposição
fetal a xenobióticos administrados na mãe.
• Fármacos como penicilinas, azitromicina e eritromicina não
afetam o feto e pode ser utilizado durante a gravidez.
• Ligação a Proteínas Plasmáticas (PPB): A maioria
dos fármacos possui afinidade fisicoquímica por
proteínas plasmáticas. Fármacos ácidos se ligam a
albumina plasmática, enquanto fármacos básicos se
ligam a glicoproteína ácida α 1.
• A extensão da ligação depende de características individuais do
composto. O aumento gradativo da concentração do fármaco
pode progressivamente saturar os sítios de ligação.
• As implicações clínicas significativas da PPB
são:
a) Fármacos altamente ligados a proteínas
plasmáticas ficam restritos ao compartimento
vascular e tendem a ter menor Vd.
b) A fração ligada a proteínas plasmáticas não está
disponível para a ação.
c) Há um equilíbrio entre a fração do fármaco livre e
aquela ligada a proteínas plasmáticas.
d) Os fármacos com afinidade físicoquímica elevada
para proteínas plasmáticas (por exemplo, aspirina,
sulfonamidas, cloranfenicol) podem substituir a
ligação à outras substâncias com menor afinidade
(por exemplo, acenocumarol, warfarina) ou
compostos endógenos (bilirrubina).
• As implicações clínicas significativas da
PPB são:
e) Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas
aumenta o tempo de meia-vida de um
fármaco, porque a fração ligada não está
disponível para ser metabolizada.
f) A concentrações plasmática do fármaco
geralmente expressa sua fração ligada + sua
fração livre.
g) Na hipoalbuminemia, a ligação pode ser
reduzida e elevada concentração de fármaco
livre pode ser evidenciada (e.g. fenitoína)
O desconhecimento dos parâmetros obtidos de estudos de 
PK, podem provocar resultados desagradáveis aos pacientes:
• Fármacos tóxicos podem se acumular;
• Fármacos de uso comum podem, em função da 
dose empregada, não apresentar o efeito 
terapêutico desejado;
• Fármacos podem ser rapidamente 
metabolizados.
Eliminação
Excreção Metabolismo de Fármacos
(Biotransformação)
• Eliminação = Remoção irreversível do fármaco e 
produtos de sua biotransformação da biofase
Excreção Renal
• filtração apenas fármaco livre, não ligado a PP
• reabsorção (passiva), forma lipossolúvel (pH)
• secreção (ativa), ácidos e bases, saturável 
pH plasmático é constante; pH da urina varia entre 5.0-8.0
Se um fármaco é hidrossolúvel, o rim pode excretá-lo.
figado
ducto
biliar
sangue
intestino
adm. oral do fármaco
abs. intestino fármaco intestino
bilesangue figado
fármaco-
glucoronídeo
cloranfenicol
cloranfenicol-
glicoronide
ß-glucuronidase
glucuronil
transferase
intestino
ß-glucuronidase
fígado
glucuronil transferase
hidroxilação alifática
hidroxilação aromática
N-alquilação
O-alquilação
Deaminação
N-oxidação
S-oxidação
ibuprofeno, pentobarbital
e tolbutamida
Fenobarbital, fenitoína
e propanolol
codeína, imipramina
e teofilina
codeína, dextrometofam
e indometacina
anfetamina e diazepam
clorfeniramina
clorpromazina e 
cimetidina
reações hidrolíticas
hidrólise amida
hidrólise éster
reações redutivas
nitro redução
hidrólise redutivas
cloranfenicol
nitroglicerina
lidocaína e
procaínamida
aspirina, esmolol e
procaína
acetilação
Formação glucuronideo
sulfação
hidralazina, isoniazida
e sulfonamidas
paracetamol, morfina
e oxazepam
paracetamol e 
minoxidil