trabalho de farmacoligia

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INTRODUÇÃO
Porque saber mais sobre a toxicidade dos fármacos? Bem, antes de começar a falar de toxicidade dos fármacos é importante saber o que significa toxicidade e o que é um farmaco.
 São muitas as reações adversas aos fármacos clinicamente importantes. Qualquer sistema pode ser alvo principal ou vários podem estar envolvidos simultaneamente.
Toxicidade ou toxidez (do latim toxĭcum, por sua vez do grego τοξικόν, «veneno»), a toxicidade indica quão nociva é uma substância quando penetra no organismo, por ingestão, inalação, ou absorção cutânea. A toxicidade consiste na capacidade de uma substância química produzir um efeito nocivo quando interage com um organismo vivo. 
Fármaco designa qualquer composto químico que seja utilizada com fim medicinal, o que torna a sua distinção de medicamento bastante sutil.
Com estas definição podemos dizer então que: Toxicidade dos fármacos é a capacidade de um fármaco (medicamento) produzir um efeito nocivo quando interage com um organismo vivo. A toxicidade de um fármaco depende da dose e/ou do sistema biológico de cada um. Os toxicologistas afirmam que todos os fármacos podem ser tóxicos consoante a dosagem utilizada.
DESENVOLVIMENTO
Existe uma escala contínua de toxicidade relativa com três níveis básicos: substâncias que são essencialmente não tóxicas e que podem ser consumidas numa dosagem de pelo menos dez vezes a mais do que normalmente são ingeridas, sem nenhum efeito substancialmente nocivo; substâncias que são levemente tóxicas e que podem ser consumidas numa dosagem de pelo menos três vezes a mais do que normalmente são ingeridas; substâncias tóxicas que possuem um potencial de causar efeitos adversos mesmo no limite normal de uso e que podem causar efeitos nocivos significativos ou fatais, se consumidas em quantidades pequenas de até três vezes a dosagem usual.
Todos os fármacos podem produzir tanto efeitos nocivos quanto benéficos. Estes são relacionados ou não à ação farmacológica principal do fármaco. Os efeitos adversos são de grande interesse para as autoridades que regulam os fármacos, que são encarregadas de estabelecer sua segurança e eficácia antes de serem eles licenciados para o mercado. Esse interesse é especialmente maior para os efeitos adversos que são imprevisíveis.
Clacificação dos fármacos, os fármacos podem ser quassificados de três maneiras:
Quanto a sua origem o fármaco pode ser:
 1. Natural
Biosíntese: o fármaco é originado a partir da ingestão e absorção do fármaco para o tecido alvo. Com variações de tecido para tecido
Biotransformação: o fármaco é "finalizado" por um ser vivo ou parte dele. Ex: anticoncepcional.
Biologia molecular: um organismo recebe informação genética que não possuía e com ela nos dá o fármaco (insulina obtida a partir de bactérias com o nosso código genético).
2. Animal
3. Vegetal
4. Artificial
Síntese: o fármaco é construído pelo homem partir de pequenas estruturas e com metodologias mais pesadas (altas temperaturas)
Semi-síntese: é semelhante à biotransformação, o homem apenas finaliza em poucas etapas uma molécula de certa complexidade e origem natural.
Quanto ao foco de acção o fármaco pode ser:
Organotrópicos – condicionam a alteração de um parâmetro biológico (EX.:anti-hipertensores)
Etiotrópicos – não influenciam qualquer actividade biológica. Finalidade é matar ou impedir multiplicação de microrganismos patogénicos.
Quanto a ocasião de uso o fármaco pode ser:
Preventivo - vacinas e anticoncepcionais.
Substitutivo - vitaminas, insulina.
Usados para suprimir a causa da doença - bactericidas, bacteriostáticos.
Sintomático - corrigem os sintomas sem eliminar a causa, como ocorre nos analgésicos.
Efeitos que resultam da acção dos fármacos:
Efeito terapêutico – acção terapêutica, seria o efeito desejado (uma ou mais)
Efeitos secundários – doses usuais e são previsíveis. Não ocorrem para melhoria da situação patológica
Reacções adversas – ocasionam sintomas indesejáveis (ou mesmo toxicidade) ou dão lugar a interacções prejudiciais com outros medicamentos usados concomitantemente.
Efeitos tóxicos – reacções provocadas por uma dose excessiva ou por acumulação anormal do fármaco no organismo.
Efeitos locais – reacções que só ocorrem no local de administração do medicamento;
Efeitos sistémicos – efeitos ocorrem num órgão ou sistema distante do local de administração;
Efeitos sinérgicos – combinação dos efeitos de dois ou mais fármacos, administrados simultaneamente – efeito final é superior à soma dos efeitos de cada um deles isoladamente. EX.: relaxante muscular+analgésico
Efeitos antagónicos – efeito oposto entre dois fármacos. Ex.: potássio (frequência cardíaca) / digitálicos(frequência cardíaca). Potássio antagonisa a potência do digitálico.
Efeitos adversos relacionados com a ação farmacológica principal do fármaco
Muitos efeitos adversos relacionados com a ação farmacológica principal do fármaco são previsíveis, pelo menos se sua ação é bem entendida. Elas são algumas vezes referidas como reações adversas do tipo A ("aumentadas") (Rawlins & Thompson, 1985). Muitas dessas reações foram descritas em capítulos anteriores. Por exemplo, a hipotensão postural ocorre quando os antagonistas ctj-adrenérgicos, sangramento com anticoagulantes, arritmias cardíacas com os glicosídeos, sedação com os ansiolíticos, e assim por diante. Em muitos casos, o tipo de efeito indesejável é reversível e o problema pode, com freqüência ser resolvido com a redução da dose. Tais efeitos são algumas vezes sérios (p. ex., sangramento intracerebral causado pelos anticoagulantes, coma hipoglicêmico pela insulina) e, ocasionalmente, eles não são prontamente reversíveis, como, por exemplo, a dependência produzida pelos analgésicos opiáceos
Efeitos adversos não relacionados com a ação farmacológica principal do fármaco
Os efeitos adversos não relacionados ao efeito farmacológico principal podem ser previsíveis quando o fármaco é tomado em dose excessiva (p. ex., hepatotoxicidades pelo paracetamol, zumbido no ouvido induzido pela aspirina, ototoxicidade dos aminoglicosídeos), durante a gravidez (teratogênese da talidomida) ou por pacientes com distúrbio predisponente (p. ex., hemólise induzida pela primaquina em pacientes com deficiência da glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD). Algumas vezes, um efeito farmacológico secundário previsível pode ter implicações sérias para raros indivíduos suscetíveis; por essa razão, há interesse dos efeitos dos fármacos sobre o intervalo Q-T eletrocardiográfico.
TESTE DA TOXICIDADE 
O teste de toxicidade em animais é executado com novos fármacos para identificar perigos potenciais antes de administrá-los aos seres humanos. Ele envolve o uso de uma ampla faixa de testes em diferentes espécies, com a administração em longo prazo do fármaco, monitorização regular para as anormalidades fisiológicas ou bioquímicas e um exame detalhado postmortem ao final do teste para detectar quaisquer anormalidades grosseiras ou histológicas. Tais estudos são executados em doses bem acima da faixa terapêutica esperada, e elas determinam que tecidos ou órgãos são os "alvos" prováveis dos efeitos tóxicos do fármaco. Estudos de recuperação são executados para avaliar se os efeitos tóxicos são reversíveis, e atenção particular é dada para as alterações irreversíveis, tais como carcinogênese ou neurodegeneração. A premissa básica é que os efeitos tóxicos causados por um fármaco são semelhantes nos seres humanos e em outros animais. Isso é inerentemente razoável, em vista das semelhanças entre organismos superiores aos níveis celular e molecular. Contudo, há variações entre espécies, sobretudo nas enzimas metabólicas. Conseqüentemente, um metabólito tóxico formado em uma espécie pode não ser formado em uma outra, e tal toxicidade testada em animais nem sempre é um guia confiável. Os efeitos tóxicos podem variar de negligenciáveis até tão graves a ponto de impedirem o desenvolvimento posterior da substância. Níveis intermediários de toxicidadesão mais aceitáveis em fármacos destinados para as doenças mais graves (por exemplo, a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou cânceres) e as decisões quanto a continuar ou não o desenvolvimento são, com freqüência, difíceis. Se ocorre o desenvolvimento, a monitorização de segurança deve ser centrada no sistema assinalado como alvo potencial de toxicidade pelos estudos em animais.* A Segurança de um fármaco (oposta da toxicidade) pode somente ser estabelecida durante o uso em seres humanos. 
A Toxicologia de Medicamentos estuda as reações adversas de doses terapêuticas dos medicamentos, bem como as intoxicações resultantes de doses excessivas por uso inadequado ou acidental. As reações adversas na utilização terapêutica de um medicamento podem ocorrer, por exemplo, pela incapacidade do organismo em biotransformar e eliminar o medicamento, mas outros tipos de efeitos inerentes ao medicamento e/ou ao organismo podem ser distinguidos:
 
Efeito secundário: Pode aparecer não necessariamente em alguns indivíduos como conseqüência da administração de certos medicamentos. Ex: diarréia concomitante ao uso de antibióticos.
 
Efeito colateral: É previsível, pois faz parte da ação farmacológica do medicamento. Ex: a sonolência em pacientes tratados com anti-histamínicos.
 
Idiossincrasia: Efeito adverso decorrente de problemas genéticos em geral relacionados à deficiência do sistema enzimático. Independe da dose e de sensibilização prévia. Ex: deficiência na atividade da acetilcolinesterase, enzima responsável pela degradação da acetilcolina.
 
Alergia: Não se caracteriza como intoxicação e, por isso, é estudada pela Imunologia e Toxicologia. Não depende da dose e necessita de prévia exposição do indivíduo ao medicamento. Ex: a reação alérgica que ocorre em boa parte da população à penicilina.
 
Tolerância: É a diminuição dos níveis plasmáticos esperados quando da utilização contínua de determinados medicamentos, havendo necessidade de doses crescentes para obtenção dos efeitos iniciais. Ex: o uso contínuo de anticonvulsivante tipo barbitúrico, indutor enzimático, levando a biotransformação mais rápida com conseqüente diminuição da meia-vida biológica do medicamento.
 
Dependência: Ocorre quando o medicamento passa a fazer parte do funcionamento do sistema biológico. Neste caso, o organismo muitas vezes necessita do medicamento para se manter vivo ou desempenhar uma função. Ex: a dependência farmacológica a opiáceos como morfina e heroína ou a etanol e a anfetamínicos.
 
Interações: Resulta na utilização simultânea de dois ou mais medicamentos, podendo haver neutralização dos efeitos esperados, ou ainda, uma adição ou potenciação de efeitos, levando a um quadro variável de intoxicação.
 
Em Toxicologia de Medicamentos é muito importante a observação e a definição dos termos: Meia-vida biológica, Biodisponibilidade, Dose-resposta, Dose terapêutica, Margem de segurança, Dose tóxica, Dose letal, com vistas à consecução de resultados terapêuticos satisfatórios e à prevenção do aparecimento de efeitos tóxicos.
 
Um dos instrumentos mais valiosos de que se dispõe para assegurar uma terapia com máxima eficácia e efeitos tóxicos mínimos, em casos de tratamentos prolongados, é a monitorização terapêutica. Desta forma, torna-se possível, ao prescrever uma dose, medir sua concentração no local de ação e, conseqüentemente, prever a intensidade do efeito. Os fármacos comumente monitorados são: anticonvulsivantes, antineoplásicos, cardioativos, antibióticos, analépticos, neurolépticos.
Tipos de toxicidade dos fármacos 
• Os efeitos tóxicos dos fármacos podem ser: - relacionados à ação farmacológica principal, p. ex., sangramento com anticoagulante - não relacionados à ação farmacológica principal, p. ex., lesão hepática com o paracetamol. 
• Algumas reações adversas que ocorrem com dose terapêutica comum são imprevisíveis, sérias e raras (p. ex., agranulocitose, com o carbimazol). Tais reações idiossincrásicas são quase que inevitáveis, somente detectadas após uso amplo de um novo fármaco.
 • Os efeitos adversos não relacionados à ação principal de um fármaco em geral são causados por metabólitos reativos e/ou reações imunológicos. 
INTOXICAÇÃO POR PARACETAMOL
O Paracetamol (acetaminofeno), apresenta acção antipirética alta, analgésica média e anti-inflamatória baixa. É um dos analgésicos mais populares e seguro quando administrado em condições terapêuticas recomendadas. O paracetamol é um medicamento, comercializado na forma de:
Cápsulas,
Drágeas ou comprimidos de 500 mg cada 
Gotas ou Solução, 
Xarope, 
Pós 
 Pastilhas, sozinho ou em associações
A dose terapêutica convencional 
Adultos: 500mg a 1000 mg V.O, 4/4 ou 6/6 h não ultrapassando 4000 mg ao dia.
crianças: 10-15 mg/kg, V.O, 4/4h ou 6/6 não utilizando mais que 5 doses em 24 horas.
 Dose tóxica
1-Adultos: 5-7,5g
Dano hepático após consumo diário de 5g
2-Crianças: >150 mg/kg de peso(>200mg/kg em crianças até 6 anos)
3-Óbitos: 15g
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS (SINAIS E SINTOMAS)
A toxicidade ao Paracetamol divide-se em 4 fases:
 Fase I  (30 min -24h após ingestão): os sinais clínicos, são inespecíficos (anorexia, náuseas, vómitos, mau estar, sudorese...), mas o paciente pode ser assintomático.
 Fase II  (24-72h após ingestão): representa o aparecimento de lesão hepática, os pacientes desenvolvem dor abdominal e sensibilidade no quadrante superior direito, náuseas, vómitos, etc.
 Fase III  (72-96h após ingestão): é quando ocorre a máxima hepatotoxicidade. Complicações: hemorragias, dificuldade respiratória, septicémia e edema cerebral. 
Fase IV (96h – 2 semanas), geralmente recuperam completamente (resolução completa dos sintomas e das possíveis falhas de órgãos que tenham ocorrido), ou levar a morte por insuficiência renal.
8. METABOLISMO DO PARACETAMOL
 Toxicocinética: Meia Vida T ½: 2 a 4 horas. Na presença de insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação está aumentada, podendo chegar a 17 horas em casos de superdosagem
  Absorção, Distribuição, Excreção
 
Toxicodinamica
Biotransformação hepática, que ocorre por meio de 3 mecanismos metabólicos: 
 1-Conjugação com ácido glicurônico (40% a 67%).
 2-Sulfatação (20% a 46%, principalmente em crianças) .
 3-Oxidação(5% a 15%) tóxico (n-acetil-p-benzoquinonimina - NAPBQI). Que exerce acção tóxica sobre os hepatócitos, podendo levar à morte celular. 
 A hepatotoxicidade, que pode levar à falência hepática fulminante, constitui-se uma manifestação tardia de difícil tratamento para recuperação do fígado.
Figura 1
Fig.1 Mecanismos potenciais de morte da célula hepática, a partir do metabolismo do paracetamol em JV-acetil-p-benzoquinona imina (NAPBQ).(GSH, glutatião.) ( Baseado em dados a partir de: Boobis A R ef al. 1 989 e Nelson S D, Pearson P G 1990 Annu Rev Pharmacol Toxicol
Figura 2
• O rim está exposto a altas concentrações dos fármacos e aos metabólitos destes quando a urina está concentrada.
 • Lesão renal pode ser produzida pelos mecanismos gerais da lesão celular, que podem causar necrose papilar e/ou tubular.
 • Redução nas prostaglandinas vasodilatadoras compensadoras pode resultar em resistência vascular renal aumentada e função renal diminuída.