Farmacologia dos analgésicos opiódes

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Farmacologia dos analgésicos opiódes
Qualquer substância natural ou sintética que se ligue especificamente em receptores opiódes e possuam propriedades semelhantes aos opiódes endógenos.
A neurofisiologia da Dor: Primeiramente devemos saber a diferença de nocicepção e dor. A nocicepção é um processo fisiológico em que um estimulo nociceptivo é reconhecido e passa por todas as vias nociceptivas até chegar aos centros supra espinhais onde ocorre a percepção e a consciência da dor. Por exemplo, quando encostamos em um local quente aquele processo que o estimulo térmico estimula o nociceptor e passa por toda via nociceptiva até a gente reconhecer e fazer o processo fisiológico é chamado de nocicepção. 
Nocicepção - Mecanismo pelo qual os estímulos periféricos são transmitidos ao SNC (percepção dos estímulos nocivos). 
Dor - Inclui componentes discriminativos da sensibilidade dolorosa (envolve aspectos afetivo e motivacionais).
A dor é uma sensação protetora (fisiológica) bem como perturbação física e emocional desagradável, originada em receptores de dor (nociceptores) que respondem à muitos estímulos e ameaças a integridade tecidular. Existem duas vias para a transmissão da dor: 
A via para dor rápida, discriminada de modo preciso, que se movimenta diretamente do nociceptor para a medula espinhal usando fibras Aб mielinizadas e a partir da medula espinhal para o tálamo, usando o trato neo-espinotalâmico. 
A via para a dor conduzida de forma lenta e contínua, transmitida do nociceptor à medula espinhal utilizando fibras C não mielinizadas, e, a partir da medula espinhal para o tálamo, empregando o trato paleoespinotalâmico com maior riqueza de circuitos e condução mais lenta.
O processamento central das informações de dor inclui a transmissão do tálamo ao córtex somatossensorial, onde as informações de dor são percebidas e interpretadas, ao sistema límbico, em que os componentes emocionais da dor são vivenciados, e transmissão aos centros do tronco cerebral, onde as respostas do sistema nervoso autônomo são recrutadas. A modulação da experiência de dor ocorre por meio do centro analgésico endógeno no mesencéfalo, nos neurônios noradrenérgicos e o núcleo da rafe magno na medula, que envia sinais inibitórios aos neurônios do corno dorsal na medula espinhal. O corno dorsal funciona como uma estação (liga-desliga) de transmissão da dor. A transmissão no corno dorsal está sujeita à diversas influências moduladoras, constituindo o mecanismo de “controle do portão”, ou seja, este sistema regula a passagem de impulsos das fibras aferente periféricas para o tálamo através de neurônios de transmissão que se originam no corno dorsal. Os interneurônios inibitórios são ativados por neurônios inibitórios descendentes ou por estimulação aferente não nociceptiva. Essa inibição descendente é mediada principalmente por encefalinas, 5-HT, noradrenalina e adenosina. Os opióides causam analgesia por ativar essas vias descendentes da dor, por inibir a transmissão aferente do corno dorsal e por inibir a excitação das terminações nervosas sensoriais da periferia.
Os neurônios nociceptivos transmitem impulsos aos neurônios do corno dorsal empregando neurotransmissores químicos. As vias neo-espinotalâmica e paleoespinotalâmica são usadas para transmitir a informação dolorosa ao cérebro. O cérebro modula a dor, mediante vias eferentes inibitórias neuroanatômicas, servindo-se dos peptídeos opióides endógenos. Assim, a sensação dolorosa é resultante desses dois processos. Toda essa atividade nervosa está vinculada à presença de neurotransmissores, tanto na vias aferentes (substância P, GABA, colecistocina, somatostatina e encefalinas) quanto nas eferentes (acetilcolina, dopamina, noradrenalina, serotonina e encefalinas).
Mecanismos da dor e nocicepção:
Os nociceptores polimodais (PMN) constituem o principal tipo de neurônio sensorial periférico que responde a estímulos nocivos. A maioria consiste em fibras C não mielinizadas, cujas terminações respondem a estímulos térmicos, mecânicos e químicos. Os estímulos químicos que atuam sobre os PMN causando dor incluem a bradicinina, a 5-HT e a capsaicina. Os PMN são sensibilizados pelas prostaglandinas (abaixam o limiar de excitabilidade), o que explica o efeito dos AINES que inibem a ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2) do ácido araquidônico das células inflamatórias (araquidonato), e consequentemente reduzem a síntese de prostanóides (PGE2 e PGI2). Portanto, as prostaglandinas em si não causam dor, mas potencializam acentuadamente o efeito de outros agentes na produção da dor, como a 5-HT ou a bradicinina. Elas sensibilizam as terminações nervosas a outros agentes, por inibir os canais de potássio e ao facilitar os canais de cálcio (Ca+). É importante assinalar que a própria bradicinina causa liberação de prostaglandinas e, por conseguinte, exerce um poderoso efeito de “auto-sensibilização” sobre os aferentes nociceptivos.
De forma simplificada, o mecanismo de transmissão da dor pode ser explicado da seguinte maneira:
Os estímulos nocivos endógenos ou exógenos que agem sobre o corpo causam a liberação pelas células locais de substâncias (substância P, bradicinina, prostaglandinas, neurocinina A e neurocinina B etc.) que incidirão sobre os nociceptores ativando-os e/ou modulando sua atividade excitatória.
Os neurônios nociceptivos ativados transmitem impulsos elétricos aos neurônios do corno dorsal da medula espinhal através de fibras Aб e C.
Os corpos celulares dos neurônios nociceptivos efetuam sinapses com os neurônios do trato espinotalâmico ao nível da medula espinhal, servindo-se para isso de neurotransmissores (principalmente do glutamato que age sobre os receptores AMPA). Os impulsos nervosos conduzidos pelas fibras Aб (de condução rápida e localizada) são transportados do corno dorsal da medula espinhal ao córtex cerebral através da via neoespinotalâmica, enquanto os impulsos conduzidos pelas fibras C (de condução lenta) são comunicados ao córtex cerebral através da via paleoespinotalâmica.
No córtex somatossensorial as informações de dor são percebidas e interpretadas; já no sistema límbico os componentes emocionais da dor são vivenciados; e nos centros do tronco cerebral as respostas do sistema nervoso autônomo são recrutadas.
O cérebro modula a dor diretamente mediante as vias eferentes inibitórias, e indiretamente através da Substância Gelatinosa. Essa modulação ocorre no corno dorsal e denomina-se “sistema de controle do portão”. Os neurônios inibitórios descendentes utilizam principalmente a 5-HT para exercerem as suas sinápses. A substância ‘gelatinosa consiste em interneurônios inibitórios curtos (utilizam encefalinas e GABA como neurotransmissores) que regulam a transmissão na primeira sinapse da via nociceptiva entre as fibras nervosas primárias (Aб e C) e os neurônios de transmissão do trato espinotalâmico. A substância gelatinosa é ativada pelos neurônios inibitórios descendentes ou por estimulação aferente não nociceptiva. Por outro lado, ela é inibida pelos estímulos nociceptivos das fibras C, de modo que a atividade persistente das fibras C (dor crônica) facilita a excitação dos neurônios do trato espinotalâmico que encaminham o impulso de dor ao cérebro.
As ações do sistema nervoso autônomo em resposta ao impulso da dor consistem principalmente em elevação da freqüência cardíaca, sudorese, agitação, etc.
Os opióides promovem analgesia ao excitar indiretamente (através do núcleo da rafe magna – NRM) os neurônios da via descendentes que por sua vez ativam a substância gelatinosa; agem também diretamente nas sinapses do corno dorsal e sobre as terminações periféricas dos neurônios aferentes nociceptivos.
Receptores opióides:
 Existem três tipos de receptores opióides, denominados µ, б e κ (mu, delta e capa), que medeiam os principais efeitos farmacológicos dos opiácidos, inclusive alguns efeitos indesejáveis tais como depressão respiratória, euforia, sedação e dependência. Os opióides analgésicos são em sua maioria agonistas dos receptoresµ.
Fármacos analgésicos semelhantes à morfina (opióides): 
O termo opióide aplica-se a qualquer substância, seja endógena ou sintética, que produz efeitos semelhantes aos da morfina, que são bloqueados por antagonistas como a naloxona. Análogos da morfina: são compostos cuja estrutura está intimamente relacionada com a da morfina, que são frequentemente sintetizados a partir da morfina. Podem ser agonistas fortes (morfina, diamorfina ou heroína , e codeína), agonistas parciais (nalorfina e lrvalorfan) ou antagonistas (naloxona). Derivados sintéticos com estruturas não relacionadas com a morfina: petidina ou meperidina, fentanil, metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, ciclazocina, etorfina e buprenorfina.
Mecanismo de ação: 
Todos os opióides agem através dos seus receptores que estão amplamente distribuídos no cérebro, e que pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G. Inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o conteúdo intracelular de AMPC. Todos os três subtipos de receptores exercem esse efeito, além de exercerem efeitos sobre canais iônicos através de um acoplamento direto da proteína G ao canal. Através desse mecanismo, os opióides promovem a abertura dos canais de potássio e inibem a abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem, que constituem os principais efeitos observados ao nível da membrana. Esses efeitos sobre a membrana reduzem tanto a excitabilidade neuronal (visto que a condutância do potássio provoca hiperpolarização da membrana) quanto à liberação de transmissores (devido à inibição da entrada de cálcio). Por conseguinte, o efeito global é inibitório ao nível celular. Os opióides possuem ação espinhal, supra-espinhal e periférica.
Ação espinhal 
Os agonistas opióides inibem a liberação de transmissores excitatórios a partir dos nervos aferentes primários e inibem diretamente o neurônio transmissor de dor do corno dorsal. Por conseguinte, os opióides exercem um poderoso efeito analgésico diretamente na medula espinhal.
Ação supra-espinhal 
Entretanto, os opióides aumentam a atividade em algumas vias neuroniais, ao suprimir a deflagração dos interneurônios inibitórios. Os locais de ligação de opióides nas vias descendentes moduladoras da dor são de importância particular, incluindo a medula rostral ventral, o lócus cerúleus e a área da substância cinzenta periaquedutal do mesencéfalo. Nesses locais, bem como em outras regiões, os opióides inibem diretamente os neurônios; todavia, os neurônios que enviam projeções para a medula espinhal e inibem os neurônios transmissores da dor são ativados pelas drogas. Foi constatado que essa ativação (indireta) resulta da inibição de neurônios inibitórios em vários locais.
Ação periférica-local 
A injeção de morfina na articulação do joelho após cirurgia produz analgesia eficaz, abalando o antigo princípio de que a analgesia é exclusivamente um fenômeno central. Essa hipótese é sustentada pela identificação de receptores “mu" funcionais nas terminações periféricas de neurônios sensitivos. Além disso, a ativação desses receptores periféricos resulta em diminuição da atividade dos neurônios sensitivos e da liberação de transmissor.
Portanto, os opióides se ligam aos seus receptores e com isso causam analgesia por inibir a transmissão da via aferente no corno dorsal, por ativar as vias descendentes da dor, e por inibir a excitação das terminações nervosas sensoriais na periferia,. Além disso, podem interferir na interpretação afetiva da dor, devido sua ação ao nível do sistema límbico.
Resumindo...
Os analgésicos opióides atuam na pré sinapse em receptores metabotrópicos Gi, inibindo transmissão de neurotransmissor, então todos eles terão seu sistema de liberação comprometido pois sua liberação depende da disponibilidade de AMPc e consequentemente, maior concentração de cálcio dentro da célula, então a partir do momento que a ativação desses receptores causa a inibição da adenilato ciclase, diminui-se AMPc e cálcio intracelular, diminuindo a liberação de neurotransmissores, essa é a função dos opióides. 
E na pós sináptica causa o aumento da condutância de potássio, tendo uma redução da excitabilidade do axônio pós sináptico. Quando administramos o opióide, intensifica-se a função fisiológica que seria promovida pela via descendente de modulação da dor que é ativada e libera POE, tentando modular a dor dentro de certos limites. O GABA é um neurotransmissor inibitório e modula a via descendente de modulação da dor. “Freia” a liberação de POE. O opióide reduz a influência gabaérgica em freiar a excitabilidade da via descendente. A partir do momento que o opióide inibe essa ação do GABA, tem-se maior liberação de POE a nível de corno posterior ventral.
Os antagonistas competitivos da morfina e seus derivados seriam importantes em casos de intoxicação, para reverter quadros, isso porque tem efeitos de bloquear os receptores opioides, impedindo assim a ação do agonista. São eles: Nalorfina e Naloxona.