Analgésicos Opioides e Anestésicos Locais

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Analgésicos Opioides e Anestésicos Locais
- Analgésico é um fármaco capaz de reduzir a sensação dolorosa;
- Alguns fármacos possuem uma analgesia tão grande que quase chegam a ser um anestésico.
Definição de Dor
- Experiência sensorial (envolve transdução de sinais periféricos no sistema nervoso central) e/ou emocional (expressão de certos comportamentos ao sentir a dor) desagradável associada ao dano tecidual potencial (poderia ter acontecido, mas não aconteceu, reflexo rápido) ou real (lesão tecidual ocorre de fato);
- Anti-inflamatórios reduzem a sensação dolorosa;
- Analgésicos opioides atuam na parte sensorial e emocional.
Fisiologia do sistema nociceptivo
- Nocicepção: mecanismo de transmissão de estímulos nocivos periféricos para o SNC;
- Captado pelos neurônios periféricos e são convertidos em sinais elétricos, conduzido para o sistema nervoso central, para que se sinta a dor;
- Quatro componentes:
· Neurônios aferentes primários (nociceptores);
· Neurônios aferente secundário;
· Tálamo;
· Córtex somatossensorial.
- Quatro componentes fazem parte da via ascendente da dor (vai da periferia ao sistema nervoso central).
Nervos sensitivos
- Se estendem da periferia até a medula;
- Nervo aferente primário com 3 tipos de fibras:
· Fibras Aβ: mielínicas (condução rápida), baixo limiar de disparo (muito fácil de serem estimuladas), estímulos táteis (ex.: mão no ombro), muito calibrosas;
· Fibras ADelta: mielínicas (condução rápida), alto limiar de disparo (mais difíceis de serem estimuladas, precisa de estímulos mais grosseiros), estímulos dolorosos > dor fisiológica ou nociceptiva = dor rápida;
· Fibras C: amielínicas (condução lenta), alto limiar de disparo (mais difíceis de serem estimuladas, precisa de estímulos mais grosseiros), estímulos dolorosos. Demoram mais para serem estimuladas e demoram mais por serem “desligadas” > dor patológica.
- Apenas as fibras Adelta e Fibras C são consideradas nociceptores;
- Estímulo vai para a medula espinhal.
Via ascendente da dor
- Neurônio aferente primário chega no corno dorsal da medula, fazendo sinapse com um segundo neurônio;
- Neurônio aferente secundário que recebe o estímulo;
- Neurônio aferente secundário passa por várias áreas, inclusive pelo tálamo (região de integração do SNC);
- Chega no córtex somatossensorial, onde se tem a percepção da dor.
- Estímulo doloroso > gera potencial de ação (por estímulo elétrico) no nociceptor;
- Neurotransmissor presente: glutamato;
- Abertura dos canais de cálcio favorece a exocitose do glutamato;
- Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório > NMDA (receptor excitatório);
- Despolarização do nociceptor;
- Abertura de canais de Ca no terminal nervoso: liberação de glutamato;
- Estímulo do neurônio aferente secundário > segue adiante até chegar no córtex somatossensorial.
Resumindo:
Estímulo nociceptivo > neurônio aferente primário (nociceptores – fibras C e ADelta) > liberação de glutamato no neurônio secundário (corno dorsal da medula) > tálamo > córtex somatossensorial > percepção da dor;
Dor patológica
Sensibilização periférica:
- Alteração do limiar das fibras C (em condições normais possuem alto limiar de disparo) > passam a ser mais facilmente ativadas;
- Depende da produção de mediadores inflamatórios no local do estímulo doloroso;
- Citocinas, bradicinina, prostaglandinas;
- Via se torna mais fácil de ser ativada > sensibilização.
Sensibilização central:
- Ocorre no corno dorsal da medula (ponto de comunicação entre neurônio primário e secundário)
- Depende da ativação repetida de receptores NMDA do neurônio secundário (liberação de glutamato);
- Liberação de neurotrofinas (aumenta brotos dendríticos = aumenta a conexão entre neurônio primário e secundário);
- Facilitam a transdução de sinal entre os neurônios primário e secundário (estabelecimento de mais sinapses);
- Via se torna mais fácil de ser ativada > sensibilização.
- É por conta das sensibilizações que fica dolorido > exemplo: torção, começa a ficar dolorido e começa a claudicar por conta da dor;
- Alodinia = dolorido.
Ativação da via da dor - Dor patológica
Dor inflamatória:
- Caracterizada por lesão de tecido ósseo, muscular e ligamentar;
- Amplificação sensorial: alodinia;
- Ausência de lesão em tecido nervoso.
Dor neuropática:
- Caracterizada por lesão de nervos nociceptivos ou no SNC;
- Alodinia > alta intensidade;
- Formação de neuromas = cicatrizes nos neurônios, disparos permanentes;
- Exemplo: dor do membro fantasma (dor mesmo com a ausência do membro).
Dor mista:
- Caracterizada por lesão de tecido ósseo, muscular, ligamentar, nervos nociceptivos ou no SNC;
- Alodinia > alta intensidade;
- Exemplo: dor do câncer.
Dor disfuncional:
- Ausência de lesão tecidual ou nervosa aparente;
- Alodinia > intensidade moderada;
- Parece que o sistema nociceptivo não está funcionando muito bem;
- Exemplo: fibromialgia = não tem lesão aparente, mas está sentindo dor. 
Via descendente da dor
Mecanismos endógenos de analgesia 
- Caminho oposto da via ascendente;
- Córtex > corno dorsal da medula;
- Liberação de neurotransmissores que regulam o fluxo entre as duras fibras;
- Inibe fluxo de informação das fibras primária e secundária;
- Exercício físico é um estímulo da via descendente, inibindo a transdução de sinal;
- A própria dor pode causar a ativação dessa via;
- Acupuntura também ativa a via descendente.
Neurotransmissores envolvidos na via descendente da dor
- Noradrenalina;
- Serotonina;
- Endorfinas;
- Dinorfinas;
- Encefalinas;
- Últimos 3 tipos são opioides endógenos (“opioides naturais”).
- Receptores µ são os principais > presentes no corno dorsal da medula, ou seja, estão envolvidos no mecanismo que induz a sensação de analgesia.
Papel dos receptores de opioides na analgesia
Localização dos receptores µ:
- Terminação do neurônio aferente primário: fecham os canais de cálcio > inibe entrada de cálcio > inibe liberação de glutamato
- Corpo celular do neurônio de segunda ordem: estimula a abertura de canais de potássio > efluxo/saída de potássio > hiperpolarização > diminui a taxa de disparos do neurônio.
Ações celulares:
- Inibem canais de Ca;
- Estimulam canais de K;
- Inibição da transmissão nos neurônios da via ascendente.
Fármacos analgésicos opioides
- Mimetizam a ação dos opioides endógenos;
- São substâncias agonistas de receptores opioides µ.
- Ópio: palavra derivada do gredo > suco;
- Analgésicos opioides: produtos naturais obtidos do suco da papoula (planta Papaver somniferum);
- 3400 anos a.C.: sumérios > assírios, babilônicos e egípcios: propriedades euforizantes do ópio;
- 1550 a.C.: Papiro de Ebers: tratamento de cefaleia e sedação;
- 1806: William Serturner: isolou a morfina (protótipo) > Morpheus, deus grego dos sonhos.
Opioides fortes:
- Potentes;
- Morfina, hidromorfona, oximorfona, fentanila, sulfentanila, remifentanila, carfentanila, petidina, metadona, meperidina.
Opioides leves a moderados:
- Potentes, mas menos que os opioides fortes;
- Codeína, hidrocodona, oxicodona, tramadol.
Opioides com baixa atividade analgésica:
- Difenoxilato, loperamida.
Mecanismo de ação
- Agonistas de receptores opioides µ;
- Potencialização dos efeitos opioides endógenos;
- Reduzem o disparo do neurônio aferente secundário;
- Agonista de receptor µ no corno dorsal da medula: reduzem a liberação de transmissores no neurônio aferente primário.
- Agonista de receptor µ na periferia: reduzem a geração de impulsos nos nociceptores.
Resumo:
- Inibição da geração de impulsos periféricos nos neurônios aferentes primários;
- Inibição da liberação de neurotransmissores excitatórios na medula;
- Inibição do disparo de neurônios aferentes secundários;
- Elevada potência analgésica. 
Farmacocinética
- Vias de administração: intravenosa, intramuscular, subcutânea, transdérmica (adesivos);
- Via oral: fármacos absorvidos no intestino e precisam passar pelo fígado > fármacos possuem extenso metabolismo de primeira passagem > baixa biodisponibilidade por via oral > exceção: tramadol e codeína(antes é convertida em morfina);
- Reações de Fase I: fentanila, petidina, sulfentalina, hidromorfona;
- Reações de Fase II: morfina, hidromorfona.
- Petidina > fase 1 > norpetidina;
- Hidromorfona > fase 2 > hidromorfona 3-glicuríndeo;
- Morfina > fase 2 > morfina 3-glicuronídeo;
- Possuem propriedades neuroexcitatórias (agitação psicomotora, agressividade, convulsões);
- Animais mais sensíveis aos metabólitos: felinos, equinos, bovinos;
- Necessário a associação com tranquilizantes: acepromazina, xilazina > “neuroleptoanalgesia” > neuroléptico = tranquilizante;
- Analgésico Meperidina: menos efeitos excitatórios.
Usos clínicos
- Dor moderada a intensa: câncer e outras doenças terminais, traumatismos ósseos, pós-operatório (meperidina em felinos, equinos);
- Dor aguda e intensa: cólica em equinos (meperidina).
Medicação pré-anestésica:
- Tosse: codeína. Redução da atividade do centro da tosse;
- Imobilização de animais silvestres: etorfina (3000 a 4000 vezes mais potente que a morfina), carfentanila (8000 a 10000 vezes mais potente que a morfina);
Dor crônica:
- Até funciona para dores crônicas;
- Uso crônico de opioides está relacionado a efeitos tóxicos.
Efeitos adversos 
Toxicidade com uso crônico:
- Tolerância farmacológica;
- Dependência física > neuroadaptação do SNC > síndrome de abstinência.
Toxicidade com uso agudo:
- Euforia, sedação, agressividade e excitação (felinos, equinos e bovinos);
- Depressão cardiorrespiratória: receptores opioides no bulbo;
- Náuseas e vômitos: receptores opioides na zona de gatilho quimiorreceptora (próxima do centro do vômito, desencadeando o reflexo);
- Constipação (receptores opioides do TGI);
- Pruído.
- Exemplo: diacetilmorfina (derivada da morfina) = heroína.
Tratamento de intoxicação por opioides
- Mecanismo de ação: antagonista de receptores µ-opioides.
Anestésicos Locais
Histórico
- Final do século XIX: descoberta das propriedades anestésicas da cocaína;
- Nativos dos Andes: mastigavam macerados das folhas da planta:
· Propriedades estimulantes e euforizantes;
· Produção de dormência na língua.
- 1860: 
· Albert Biemann: isolamento da cocaína.
- 1884: 
· Carl Koller: introduziu a cocaína como anestésico tópico para cirurgias oftalmológicas;
· Halstead: uso de cocaína injetada para outros procedimentos cirúrgicos.
- 1892: toxicidade e potencial de abuso a partir da cocaína:
· Einhorn: síntese da procaína.
Anestesia local
- Perda de sensibilidade em uma região limitada do corpo;
- Anestesia local diferente da regional:
· Anestesia local é em uma região muito pequena;
· Anestesia regional é em uma região um pouco maior. Exemplo: anestesia rack.
- Os anestésicos locais bloqueiam transitoriamente a transmissão de impulsos nervosos em neurônios sensitivos determinando a perda de sensações;
- Não afeta apenas o neurônio “da dor”, mas também os sensitivos.
Transmissão do impulso nervoso
1. Potencial de repouso:
- Membrana polarizada (lado externo positivo e lado interno negativo).
2. Potencial de ação:
- Abertura dos canais de Na sensíveis à voltagem;
- Entrada de Na e despolarização da membrana;
- Excitação dos neurônios.
3. Repolarização da membrana:
- Abertura de canais de K > saída de K
- Retorno ao potencial de repouso da membrana.
Mecanismo de ação
- Abertura de canais de Na: essenciais à geração e transmissão do impulso nervoso. Repouso = fechados, estímulo = abertos;
- Anestésicos locais: bloqueiam os canais de Na sensíveis à voltagem pela porção intracelular do canal de sódio (não atua nas alças extracelulares), ou seja, precisa entrar no neurônio para atuar.
- Impedem a geração e a propagação de impulsos nervosos;
- Leva à perda transitória de sensações mecânicas, térmicas e dolorosas;
- Anestésicos locais devem primeiramente atravessar a membrana celular por difusão passiva lipídica;
- Grau de ionização das moléculas influencia na velocidade da ação dos anestésicos;
- Todos os anestésicos locais são bases fracas (qualquer molécula que consegue receber um próton);
- Equilíbrio entre a forma não-ionizada (permeável aos lipídeos, B+) e forma ionizada (impermeável aos lipídeos, BH+)
- pH extracelular é mais básico > quantidade de íons H+ é baixa no meio extracelular > quantidade de produtos é menor que o reagente > sentido favorecido é o A > favorece a formação da forma não ionizada que irá entrar no neurônio;
- pH intracelular é mais ácido > maior quantidade de íons H+ no meio intracelular > moléculas se ionizam > forma ionizada é a forma ativa do anestésico > irão bloquear os canais de sódio.
Acidose metabólica/tecidual:
- pH extracelular mais ácido > muitos prótons > sentido favorecido é o B > grande parte das moléculas ficam ionizadas > moléculas ionizadas são impermeável aos lipídeos > não consegue entrar no neurônio;
- Lipossolubilidade influencia na ação dos anestésicos;
- Mediadores inflamatórios acidificam o meio externo;
- Processo inflamatório retarda o início da anestesia. Exemplo: retirada de um siso inflamado, dificuldade da ação da anestesia;
- Em locais inflamados: associar o anestésico com bicarbonato de sódio.
^^^ MATÉRIA DE PROVA ^^^
Química e farmacocinética
- Grupo lipofílico: anel aromático;
- Grupo ionizável: amina terciária;
- Cadeia intermediária: tipo éster ou amida > grupo lipofílico + grupo ionizáve. É o que influencia na farmacocinética, possui tempos de ação diferentes.
Ligação éster:
- Altamente suscetíveis à hidrólise (mais fácil de ser quebrada) por esterases plasmáticas e hepática > rapidamente inativados: ação curta;
- Cocaína, procaína, tetracaína, benzocaína.
Ligação amida:
- Mais estáveis: meia-vida maior, ligação amida é mais estável;
- Metabolismo hepático > enzimas de Fase I;
- Lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, ropivacaína. 
Efeitos tóxicos
Neurotoxicidade:
- Baixas doses: efeitos estimulatórios;
- Bloqueio de neurônios inibitórios;
- Tremor, agitação e convulsões;
- Altas doses: depressão cardiorrespiratória.
Cardiotoxicidade:
- Arritmia cardíaca;
- Diminuição da excitabilidade e contratilidade cardíaca;
- Parada cardíaca.
- Vasodilatação: bloqueio de neurônios simpáticos que inervam as arteríolas. Favorece a absorção e distribuição dos anestésicos locais > toxicidade;
- Associação com vasoconstritores: adrenalina, noradrenalina, fenilefrina. Reduz a absorção do anestésico > diminuição dos efeitos sistêmicos tóxicos.
Aplicações clínicas
- Procedimentos cirúrgicos de pequeno e médio porte;
- Colírios, anestesia epidural (aplicado no espaço peridural), raquianestesia (aplicado no espaço subaracnóideo), anestesia mucosa (procedimentos odontológicos, endoscopia);
- Lidocaína em gel: cateterismo vesical, sondagem enteral e nasogástica;
- Anestesia intra-articular (equinos);
- Íleo pós-operatório (equinos) > paralisia da atividade do íleo devido a abertura da cavidade abdominal (estimula reflexo neural, simpática periférica) > anestesia inibe esse reflexo neural;
- Arritmias cardíacas ventriculares (cães e gatos) – emergência-lidocaína > bloqueio de canais de sódio no coração;
- Remoção de pontos gatilhos (Síndrome Dolorosa Miofascial);
- Dor neuropática (adesivos transdérmicos de lidocaína).