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Tolerância Imunológica 
 
  
Obs.: Para compreensão deste capítulo, é necessário a leitura do capítulo referente a resposta imune celular, células do sistema imune e órgãos do S.I. 
   O termo tolerância imunológica refere-se a uma estado de não-reatividade específica para determinado antígeno, e é induzida por prévia exposição àquele antígeno. A tolerância pode ser induzida para antígenos não-próprios, mas o aspecto mais importante da tolerancia é a autotolerância, que impede que o organismo elabore um ataque contra seus próprios constituintes. O potencial para a auto-agressão surge porque o sistema imune gera uma grande diversidade, ao acaso, de receptores antígeno-específicos, alguns dos quais se tornarão auto-reativos. As células portadores destes receptores devem ser eliminadas, funcional ou fisicamente. 
A auto-reatividade deve ser evitada por processos que ocorrem durante o desenvolvimento e não geneticamente pré-programadas. 
A ativação e a tolerância dos linfócitos são os dois resultados possíveis do reconhecimento dos antígeno pelos linfócitos. Antígenos indutores da tolerância são denominados tolerógenos, devendo ser distinguidos dos imunógenos, que geram respostas imunes. A tolerância aos antígenos próprios é uma propriedade fundamental do sistema imune, e sua perda leva às doenças auto-imunes. Normalmente, todos os antígenos próprios são tolerógenos. Muitos antígeno estranhos podem ser imunógenos ou tolerógenos, dependendo de sua forma fisicoquímica, dose, e via de administração. A exposição de um indivíduo a antígenos imunogênicos estimula a imunidade específica, e para a maior parte das proteínas imunogênicas, exposições subseqüentes gerarão respostas secundárias aumentadas. Em contrates, a exposição a um antígeno tolerogênico não deixa apenas de induzir a imunidade específica, mas também inibe a ativação linfocitária pela subsequente administração de formas imunogênicas do mesmo antígeno. Esta inativação dos linfócitos, induzida por antígeno e imunologicamente específica é a marca distintiva de todas as formas de tolerância. Assim, os mecanismos responsáveis pela indução e manutenção da tolerância nos linfócitos são de fundamental importância, por determinarem como o sistema imune discrimina entre o próprio e o não-propio, e também como o sistema responde a diferentes formas de antígenos estranhos. 
  
Propriedades Gerais da Tolerância imunológica 
A tolerância imunológica é imunologicamente específica, e , portanto, deve ser resultante da deleção ou inativação de linfócitos T ou B antígeno-específicos. 
A autotolerância é aprendida ou adquirida. Existe o potencial para a auto-reatividade em todos os indivíduos, porque os genes V codificadores dos receptores dos linfócitos que poderiam reconhecer os antígenos próprios estão presentes na linhagem germinativa. Portanto, a autotolerância é induzida e mantida por mecanismo que evitam a maturação ou a estimulação dos clonos linfocitários que expressão receptores para antígenos próprios. 
Os linfócitos imaturos ou em desenvolvimento são mais susceptíveis à indução da tolerância, do que as células maduras ou funcionalmente competentes. A manutenção da tolerância requer a disponibilidade contínua de agentes tolerógenos , para a interação com linfócitos imaturos, durante seu desenvolvimento a partir dos precursores. De fato, durante a sua maturação normal, todos os linfócitos podem passar por um estágio no qual o reconhecimento antigênico conduz à sua morte ou inativação. Isto , certamente, é importante para a manutenção da autotolerância, visto que clones linfocitários potencialmente auto-reativos são gerados a partir de células-tronco da medula durante muitos anos em humanos, e talvez ao longo de toda vida de cada indivíduo. 
A tolerância a antígenos estranhos é induzida mesmo em linfócitos maduros, quando estas células são expostas a antígenos sob condições que sejam inadequadas à ativação. 
A tolerância imunológica nos linfócitos T e B pode ser induzida por três mecanismos básicos : 
Deleção ( timo)( Veja capítulo de regulação do S.I. seleção negativa) 
Inativação funcional ou anergia ( induzido pelo encontro com o tolerógeno) - Grande quantidade de antígenos que são apresentados por moléculas CHP classe II não produtoras de co-estimuladores, o que faz com que falte estímulo adicional para ativar os linfócitos T. É uma regulação negativa do mecanismo de resposta. 
Impedindo a proliferação posterior de 
células imaturas (aborto clonal). 
  
MANUTENÇÃO DA TOLERÂNCIA 
A persistência do antígeno tem uma papel fundamental no estado de tolerância in vivo. A resposta é restaurada após ser atingida uma concentração abaixo de um certo limiar. Se a tolerância é resultante de uma deleção clonal ou de uma anergia permanente, a recuperação é dependente do tempo necessário para a formação de novos linfócitos a partir da população de células-tronco. Portanto, um recurso como a timectomia pode impedir esta recuperação. 
  
  
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DA TOLERÂNCIA 
Uma melhor compreensão da tolerogênese pode ser útil em muitos aspectos: poderia ser utilizada para promover tolerância a tecidos estranhos enxertados ou para controlar resposta imunes de hipersensibilidade ou de doenças auto-imunes. Infelizmente, ainda não existem meios seguros de se induzir tolerância imunológica específica para antígenos conhecidos em indivíduos adultos. É essencial, portanto, determinar os mecanismos que incluem tolerância "periférica" e explorar estes conhecimentos para garantir a sobrevida prolongada de enxertos estranhos e limitar as reações alérgicas e de auto-imunidade. Por outro lado, no tratamento de tumores, a capacidade de romper a tolerância periférica para um determinado componente próprio ( como produto de um oncogene) poderia habilitar o organismo e elaborar uma resposta imune ativa que limitaria o crescimento do tumor.

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