Tolerância Imunológica

Prévia do material em texto

Tolerância Imunológica
Entende-se por tolerância imunológica o
fenômeno pelo qual o organismo é capaz de
reconhecer determinados antígenos, porém não
desencadeia uma resposta imunológica, sendo
esta tolerância induzida pela exposição prévia
aeste antígeno. De um modo geral, indivíduos que
não desempenhem bem este mecanismo de
tolerância, desenvolvem certas patologias
designadas em conjunto como doenças
autoimunes. Quando um linfócito específico
encontra os antígenos, o linfócito pode ser ativado
iniciando uma resposta imunológica contra este
antígeno ou essas células podem ficar inativas ou
ser eliminadas por um processo de tolerância
imunológica.
As células que respondem aos antígenos se ativam
e proliferam-se no intuito de debelar o mesmo. Já
os antígenos tolerogênicos podem induzir uma
não-resposta a esse antígeno funcional (anergia: a
célula não foi sinalizada e não responde
imunologicamente) ou causar morte dos linfócitos
específicos por apoptose, tornando estas células
incapazes de responder contra este antígeno
(tolerância). Alguns antígenos evocam a não-
resposta (ignorância), mas os linfócitos são
capazes de responder a um subsequente encontro
com o antígeno. Antígenos que têm a capacidade
de induzir tolerância são chamados de
tolerógenos, ou antígenos tolerogênicos, para
distingui-los dos imunógenos, que desencadeiam
uma resposta imunológica. A tolerância aos
antígenos próprios, também chamada de auto-
tolerância, é uma propriedade fundamental do
sistema imune normal.
OBS: Um mesmo antígeno pode induzir uma
resposta imune e um processo de tolerância. A
albumina do ovo, por exemplo, ao ser
administrada em vias diferentes, pode gerar ou
não resposta imunológica. 
Conceito
 
Ana Caroline Mascarenhas de Almeida
Medicina
Experiências baseadas neste fato mostram
conclusões que indicam que há fatores que
favorecem uma resposta imune assim como há
aqueles que favorecem um processo de tolerância,
independente do antígeno. Um dos fatores é
aprópria via de administração: a via subcutânea e
a intra-dérmica favorecem a uma resposta imune;
já a via endovenosa e oral favorecem a uma
tolerância imunológica.
Importância
Indivíduos normais são tolerantes aos seus
antígenos. Este mecanismo é conhecido como
auto-tolerância. Os mecanismos moleculares
que geram a genética do receptor funcional
do antígeno para inúmeras sequências dos
microrganismos são feitos de forma aleatória,
não sendo influenciados pelos antígenos não-
próprios ou próprios de cada indivíduo. Isso
resulta em diferentes clones de linfócitos
imaturos que expressam um receptor capaz
de reconhecer vários antígenos exógenos e
também antígenos próprios. Linfócitos de um
indivíduo podem ter acesso livre a muitos
antígenos próprios e, mesmo assim, não
reagem imunologicamente contra esses
antígenos. 
O objetivo da tolerância imunológica é manter o
sistema imune em homesotasia ou equilíbrio: não
é viável que este responda demasiadamente assim
como é maléfico a não-resposta deste sistema
contra agentes invasores. As células responsáveis
por regular esta intolerância são os chamados
linfócitos T reguladores (LTr CD4CD25+, que se
origina da mesma maneira dos LT CD4 e LT CD8).
Além destas células, outros mecanismos são
importantes por manter um equilíbrio no
processo de tolerância: a seleção negativa do timo
(tolerância central) e a inativação periférica. 
A tolerância imunológica é importante por várias
razões:
Isso ocorre devido à tolerância ao próprio, que
é induzida pelo reconhecimento dos
antígenos próprios pelos linfócitos específicos
sob condições especiais. A falha da tolerância
contra o próprio resulta em uma reação
imune contra os próprios antígenos. Esse tipo
de reação é chamado de autoimunidade, e as
doenças que ela pode causar são conhecidas
como doenças autoimunes (ABBAS, 2017).
Antígenos exógenos podem ser administrados
por vias que inibem a resposta imune pela
indução de tolerância em linfócitos
específicos.
A indução de tolerância imunológica pode ser
explorada em abordagens terapêuticas para
prevenir uma reposta imunológica indesejável
(como a prevenção da rejeição de órgãos
transplantados; para o tratamento de doenças
alérgicas; e para aprevenção de doenças
autoimunes).
Ana Caroline Mascarenhas de Almeida
Medicina
Condições que favorecem
a tolerância
 
Diversas características dos antígenos proteicos
determinam se esses antígenos deverão induzir a
ativação ou a tolerância da célula T. Alguns
antígenos próprios estão presentes em altas
concentrações nos órgãos linfoides primários, e
estes antígenos podem induzir tolerância central
ou desenvolve células T regulatórias. Na periferia,
os antígenos próprios são normalmente expostos
ao sistema imune sem provocar inflamação nem
imunidade inata.
Suporemos que um animal adulto de uma
linhagem A rejeita um enxerto de pele de um
camundongo alogênico de uma linhagem B por
diferir do animal A no complexo principal de
histocompatibilidade (MHC). Se durante a sua fase
neonatal, o camundongo A recebesse linfócitos do
camundongo B, essas células não seriam
rejeitadas (porque o camundongo neonato é
imunodeficiente), e um pequeno número delas
permanecerá vivo indefinidamente nos animais
recipientes (no caso, o animal A). A linhagem A
passará a não rejeitar o enxerto da linhagem B
quando se tornarem adultos. No entanto, a
linhagem A rejeitará qualquer enxerto de pele de
todas as linhagens de camundongo que tenham
MHC diferentes da linhagem B. Assim, a tolerância
aos enxertos é imunologicamente específica.
OBS: Tolerância aos transplantes e tecidos (PETER,
1950)
A tolerância ao próprio pode ser induzida nos
órgãos linfoides primários como consequência de
uma reação de linfócitos imaturos que
reconhecem aos antígenos próprios, chamada de
tolerância central, ou nos sítios periféricos como
resultado de uma reação de linfócitos maduros
que podem encontrar os antígenos próprios sob
condições especiais, chamada de tolerância
periférica. Esse é o mecanismo responsável pela
eliminação dos linfócitos auto-reativos, do
repertório de linfócitos maduros, que podem
causar auto-reatividade através da discriminação
do próprio e não-próprio.
A tolerância central (auto-tolerância) ocorre
porque, durante a maturação nos órgãos linfoides
primários, todos os linfócitos passam por um
estágio em que o encontro com o antígeno induz
preferencialmente a tolerância em vez da ativação.
O confinamento anatômico dos linfócitos T e B no
timo e na medula óssea, respectivamente, é o
estágio crucial para a maturação destas células
com relação à tolerância. 
Características gerais e
Mecanismos da tolerância
 
Existem diversas características da tolerância ao
próprio nas populações de linfócitos T e B, e
algumas destas são também características da
tolerância aos antígenos não-próprios.
A tolerância é imunologicamente específica e
resultante do reconhecimento ao antígeno por
linfócitos específicos. 
Geralmente, apenas antígenos próprios estão
presentes nestes sítios em altas concentrações
(uma vez que os antígenos exógenos são
diretamente encaminhados para órgãos linfoides
secundários). Dessa maneira, os linfócitos
imaturos são obrigados a encontrar apenas
antígenos próprios cujos receptores que
reconhecem estes antígenos são automaticamente
eliminados. Este processo é chamado de seleção
negativa. Alguns linfócitos T que encontram
antígenos próprios no timo podem,
eventualmente, se diferenciar em células
regulatórias, com a função de inibir a resposta
imune.
A tolerância periférica é induzida quando
linfócitos maduros reconhecem os antígenos sem
o nível adequado de co-estimulação que são
necessários para a ativação ou é resultado de
persistente e repetida estimulação pelos antígenos
próprios nos tecidos periféricos.
Os principais mecanismos da tolerância de
linfócitos são: indução de morte celular por
apoptose, chamada eliminação clonal (deleção);
inativaçãofuncional sem a morte da célula,
chamada de anergia; e a supressão da ativação e
função efetora dos linfócitos por linfócitos
regulatórios.
Alguns antígenos próprios podem ser ignorados
pelo sistema imune, assim os linfócitos que
encontram o antígeno próprio falham em
responder; mas continuam viáveis e funcionais.
Ana Caroline Mascarenhas de Almeida
Medicina
Tolerância central dos linfócitos T: o
mecanismo acontece no timo e as células T
imaturas que reconhecem antígenos com alta
avidez sofrem deleção clonal (apoptose).
Tolerância periférica dos linfócitos T:
mecanismo que acontece nos órgãos linfoides
secundários pelo qual as células T maduras
que eventualmente reconheçam antígenos
próprios, tornam-se incapazes de responder
contra esses antígenos por meio de quatro
mecanismos de inativação: deleção clonal,
anergia clonal, regulação e ignorância clonal.
Tolerância central dos linfócitos B: o
mecanismo acontece na medula óssea e as
células B imaturas que reconhecem antígenos
próprios com alta avidez sofrem deleção
clonal, anergia clonal ou a chamada edição de
receptor.
Tolerância periférica dos linfócitos B:
mecanismo que acontece nos órgãos linfoides
secundários pelo qual os linfócitos B que
eventualmente reconheceram antígenos
próprios são inativados pelos seguintes
mecanismos: deleção clonal e anergia clonal.
Tipos e Mecanismos de
tolerância
 
Os linfócitos T e B, como já vimos, participam
avidamente de mecanismos de tolerância. Os tipos
de tolerância que os linfócitos serão submetidos
são: tolerância central (que acontece nos órgãos
linfoides primários) e tolerância periférica (que
ocorre nos órgãos linfoides secundários).
Tolerância dos Linfócitos T
A indução de tolerância nas células CD4+
auxiliares é um mecanismo efetivo para prevenir
a resposta imune contra os antígenos proteicos,
uma vez que os linfócitos auxiliares são indutores
necessários para a resposta às proteínas, tanto na
resposta imune celular quanto na humoral. Muito
pouco se sabe sobre a tolerância em células
TCD8+. Segue agora, uma revisão literária acerca
dos mecanismos pelos quais os linfócitos T
tornam-se tolerantes.
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T
A tolerância central das células T é a capacidade
de um LT Imaturo (do timo) sofrer deleção clonal
quando reconhece antígenos neste órgão por meio
da chamada seleção negativa. Este mecanismo
ocorre no órgão linfoide primário onde as células
T são amadurecidas, o timo. 
Os linfócitos que reconhecem antígenos próprios
(presentes em altas concentrações neste órgão)
são eliminadas por meio da seleção negativa. 
No timo, há uma alta concentração de proteínas
do próprio e baixas concentrações de proteínas
estranhas, concentração ideal para um
amadurecimento eficaz de linfócitos T.
Os dois principais fatores que determinam se um
antígeno próprio em particular irá induzir a
seleção negativa nos timócitos auto-reativos são a
concentração do auto-antígeno no timo e a
afinidade dos receptores das células T (TCR) dos
timócitos que reconhecem esse auto-antígeno. 
As proteínas próprias são processadas e
apresentadas em associação às moléculas do MHC
no timo pelas células apresentadoras de antígenos
(APCs). 
Se timócitos duplo-positivos com receptores que
tenham alta afinidade encontrarem o auto-
antígeno no timo, o resultado é a morte celular
por apoptose (deleção clonal). Esses processos
afetam tanto células T restritas ao MHC da classe I
como da classe II e, sendo assim, têm grande
importância para a tolerância nas populações de
linfócitos T CD8+ e T CD4+. 
A seleção negativa dos timócitos é responsável
pelo fato de o repertório das células T maduras,
que deixam o timo e vão popular os órgãos
linfoides periféricos, não responder aos antígenos
próprios que estão em altas concentrações no
timo.
OBS: A hipótese que determina que a
autoimunidade é resultado de uma falha nos
processos de seleção negativa no timo têm muita
credibilidade. No entanto, poucas evidências
suportam esta hipótese em seres humanos. De
fato, na possibilidade de a tolerância central
falhar, os mecanismos de tolerância periférica
garantiriam a manutenção da não-resposta aos
auto-antígenos.
Ana Caroline Mascarenhas de Almeida
Medicina
Anergia induzida pelo reconhecimento do
antígeno sem co-estimulação adequada:
anergia significa a incapacidade de reagir
contra um antígeno. Se as células T CD4+
reconhecerem antígenos peptídicos
apresentados pelas APCs que são deficientes
em co-estimuladores, as células T sobrevivem,
mas tornam-se incapazes de responder ao
antígeno, mesmo se mais tarde eles forem
apresentados por APCs complementares. Este
tipo de não-resposta é denominado anergia
clonal.
A anergia pode acontecer por uma
insuficiência no 2º sinal (mediante os co-
estimuladores): quando a APC não apresenta
um número adequado de co-estimuladores
(trazendo ineficácia no chamado sinal 2) ou
apresenta ligado a eles moléculas inibidoras,
como é o caso da CTLA-4, as células T
anérgicas deixam de produzir o seu fator de
crescimento, a IL-2, e a proliferar em resposta
ao antígeno. Nos clones de células que se
tornaram anérgicas, a ligação cruzada com o
TCR deixa de desencadear vias de transdução
de sinais que induzem a ativação das enzimas
JNK e ERK (envolvidas na geração do fator de
transcrição AP-1) da cascata de ativação do
linfócito T (o qual libera, após ativado, IL-2).
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T
A tolerância periférica é o mecanismo pelo qual as
células T maduras que caem na circulação, ao
reconhecerem antígenos próprios na periferia, se
tornam incapazes de responder a esses antígenos.
Os mecanismos de tolerância periférica são
responsáveis pela tolerância periférica aos
antígenos próprios dos tecidos que não foram
encontrados em altas concentrações no timo. Os
mesmos mecanismos podem estar envolvidos na
tolerância aos antígenos estranhos. A tolerância
periférica é devida a anergia, deleção clonal ou
supressão das células T.
Outro mecanismo da anergia é uma
insuficiência no 1º sinal (entre o MHC-
peptídeio-TCR): acontece quando o peptídeo
que é apresentado está alterado (antígeno ou
peptídeo mutado). Quando o linfócito T sofre
uma nova re estimulação com peptídeo nativo,
gera uma falta de resposta ao mesmo
(anergia).
Apoptose mediada por Fas (via apoptótica
extrínseca ou ativa): Esta via foi descrita
anteriormente ao se relacionar a expressão de
Fas e FasL por meio da IL-2.
Apoptose mediada pelo citocromo C (apoptose
intrínseca ou apoptose passiva): é o tipo de
apoptose que acontece pós-processo
inflamatório ou em processos fisiológicos
(como a separação dos raios digitais para a
formação dos dedos na vida embrionária).
Tolerância induzida por linfócitos T
reguladores (LTreg): algumas respostas
imunes são inibidas por células capazes de
bloquear a ativação e a função dos linfócitos T
efetores. Estas células inibitórias são
chamadas de células T reguladoras.
OBS: A anergia pode ser também induzida nas
células T pela administração de atígenos não-
próprios, de tal modo que resulte em
reconhecimento do antígeno sem co-estimulação.
Se o antígeno for administrado por via subcutânea
com adjuvantes (forma imunogênica), as células T
antígeno-específicas proliferam nos linfonodos
regionais, diferenciam-se em células efetoras e
migram para os folículos linfoides, nos quais
ocorrem as interações entre as células T e B. Por
outro lado, se uma grande dose do antígeno for
administrada na forma aquosa, sem adjuvantes
(forma tolerogênica), as células T antígeno-
específicas permanecem viáveis, porém com
capacidade muito reduzida para proliferarem,
diferenciarem ou migrarem para os folículos.
A apoptose pode se dar por vias diferentes:
Ana Caroline Mascarenhas de Almeida
Medicina
Ignorância clonal: consiste na incapacidade
dos LT em reconhecer antígenos sem que se
tornem anérgicos.
Tolerância dos Linfócitos B
Morte por apoptose: acontece da mesma
maneirado LT. O principal mecanismo de
tolerância central das células B, que
encontram antígenos próprios multivalentes,
como as proteínas de membrana, é a morte
por apoptose. Isso é semelhante ao
mecanismo de seleção negativa das células T
imaturas no timo.
A tolerância nos linfócitos B é necessária para
manter a não-resposta aos antígenos próprios
timo-independentes, como os polissacarídios e os
lipídios. A tolerância da célula B pode também
exercer um papel na prevenção das respostas de
anticorpo aos antígenos proteicos. No mecanismo
de tolerância periférica do linfócito B, acontece da
mesma maneira do linfócito T: por deleção
(apoptose) e anergia clonal. Já na tolerância
central, há um evento diferente: a chamada edição
de receptor e ainda a anergia central (que
também, não acontecia no LT, apenas anergia
periférica).
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B
Os linfócitos B imaturos que reconhecem os
antígenos próprios com alta afinidade na medula
óssea são eliminados ou mudam a sua
especificidade. Tal como ocorre com as células T,
os fatores que determinam se as células B
imaturas deverão ser selecionadas negativamente
ou não são a natureza e a concentração do
antígeno próprio da medula óssea e a afinidade
dos receptores da célula B para o antígeno.
Portanto, quando um linfócito B imaturo
reconhece e responde contra um antígeno próprio
ainda na medula óssea, ela pode ser induzida aos
seguintes mecanismos: apoptose, anergia ou
edição do receptor.
 
Anergia: o mecanismo de anergia dos LB é
praticamente igual ao mecanismo de anergia
periférica do LT.
Edição de receptor: as células B que, na
medula óssea, encontram antígenos próprios
podem também responder a esses antígenos
pela reativação dos seus genes RAG1 e RAG2 e
expressando uma nova cadeia leve de Ig, desta
forma adquirindo uma nova especificidade,
com uma conformação molecular diferente.
Dessa maneira, ao invés de apresentar aquele
formato que reconhecia proteínas do próprio,
depois dessa edição, o LB expressará apenas
Igs que não reconhecem espacialmente estas
proteínas. Este processo é um mecanismo
potencial para as células B auto-reativas
perderem sua reatividade e sobreviverem.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B
Os linfócitos B maduros, que reconhecem
antígenos próprios nos tecidos periféricos na
ausência de células T auxiliares específicas,
podem se tornar funcionalmente sem resposta ou
são excluídos dos folículos linfoides. O principal
destino dessas células B auto-reativas é o de
anergia funcional de longa vida, resultando na
incapacidade de responder aos antígenos. Se a
célula B anérgica encontra qualquer célula T
auxiliar antígeno-específico, esta célula B pode ser
destruída pelo FasL presente nas células T, que
ativa o Fas nas células B. Além de todos estes
mecanismos de inativação, as células B que
encontram antígenos próprios na periferia
perdem também a sua capacidade de migrar para
os tecidos linfoides e, deste modo, de serem
ativadas para produzir anticorpos contra antígeno
próprio. Um mecanismo provável de exclusão
folicular de células B que receberam um sinal
parcial do antígeno, e que não são capazes de se
tornarem completamente ativas, diminui a
expressão do receptor de quimiocina (CXCR5) que
normalmente leva células B imaturas para os
folículos. 
Ana Caroline Mascarenhas de Almeida
Medicina
Este CXCR5 é um marcador expressado na
membrana do linfócito que, funcionando como
um cartão de entrada, permite a entrada do LB no
folículo do linfonodo. Se ele não expressar, é
muito comum o LB não adentrar no linfonodo.
Deste modo, por não obter a capacidade de
responder contra antígenos próprios, o LB torna-
se tolerante.
OBS: Os mecanismos da tolerância nos linfócitos T
e B são semelhantes em muitos aspectos, mas
existem também importantes diferenças.