Exercicio Mecanismos de Toxicidade

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Mecanismos de toxicidade
1. Alteração da expressão gênica.
Arsenito: este composto promove uma ativação sustentada do fator de crescimento epidérmico, aumentando a transcrição do DNA e, consequentemente, promovendo mitose. Sugere-se que esse seja o mecanismo envolvido na formação de neoplasias de pele pelo arsenito.
2. Alteração química de proteínas específicas.
Alguns agentes tóxicos são capazes de se complexar com proteínas específicas, ativando ou inibindo-as. Metais, complexam-se com o grupamento sulfidrila de proteínas e inibem a função das mesmas. Exemplo: Chumbo, Cádmio, Mercúrio, Arsênio, Cromo, Níquel, Manganês. 
3. Alteração do funcionamento de células excitáveis.
Toxina botulínica, que promove paralisia flácida por clivar os microfilamentos que ancoram as vesículas de armazenamento da acetilcolina, impedindo a exocitose do neurotransmissor decorrente do desencadeamento de um potencial de ação.
4. Prejuízo da síntese de ATP.
Os agentes tóxicos podem interferir com a formação de ATP:
Inibindo a formação de acetil-CoA: como exemplo, temos o etanol que reduz a formação de coenzima A; o arsenito que inibe a piruvato desidrogenase;
Inibindo o ciclo do ácido cítrico: como exemplo, o fluoracetato que inibe a aconitase; o etanol que inibe a α-cetoglutarato; a diclorovinilcisteína que inibe a succinato desidrogenase.
5. Aumento de cálcio intracelular.
O cálcio é essencial para várias funções celulares, como exocitose, contração muscular, ativação de algumas enzimas, etc. Entretanto, em excesso, ele é citotóxico. Aumento do influxo (entrada) de cálcio: pode ocorrer por abertura de canais iônicos de cálcio operados por ligante (Exemplo: glutamato) ou dano à membrana plasmática. Os agentes que danificam podem ser ionóforos (clordecona, metilmercúrio), enzimas hidrolíticas (fosfolipases ofídicas), indutores de peroxidação lipídica (tetracloreto de carbono). Diminuição do efluxo (saída): ocorre quando o funcionamento dos transportadores responsáveis pela saída do cálcio da célula ou pela captura do mesmo pelo retículo endoplasmático ou mitocôndria é prejudicado. Isso pode ocorrer quando os agentes se ligam ao carreador prejudicando sua função (Exemplo: paracetamol, clorofórmio, tetracloreto de carbono, DDT) ou por diminuição dos níveis de ATP, já que tais transportadores são ATP-dependentes. Mobilização de reservatórios intracelulares: pode ocorrer com agentes que lesem a membrana mitocondrial ou do retículo endoplasmático ou que sejam agonistas do receptor para inositol trifosfato (IP3), o qual está acoplado a canais de cálcio na membrana do retículo endoplasmático e cujo estímulo promove abertura desses canais com consequente saída do cálcio. O praguicida lindano possui tal atividade.
6. Indução de estresse oxidativo.
 A toxicidade do herbicida paraquate inicia-se com a geração de radical livre no pneumócito o que lesa a membrana e leva, secundariamente, ao aumento de cálcio intracelular. Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos enquanto outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos. Como exemplo de agente mais seletivo temos o curare que é um antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina e produz, na sua intoxicação, paralisia flácida. Já o chumbo leva a: efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamento sulfidrila; efeitos neurotóxicos por alterar a neurotransmissão; hipertensão por induzir estresse oxidativo e alterar os níveis de cálcio.