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Dia de infecção Tr
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370 	 Parte V - - IMUNIDADE NA DEFESA E DOENÇA 
FIG. 15-7 Variação antigênica nos tripanossomas 
um camundongo infectado experimentalmente corr 
único clone de Trypanosoma rhodesiense, a contager 
parasitas no sangue mostra flutuações cíclicas. Cada 1 
ação é devida a uma nova variante antigênica do par 
(identificada como variantes A, B e C) que expressa 
nova glicoproteína de superfície variável (VSG, o antí( 
imunodominante do parasita) e cada declínio é o resul 
de uma resposta de anticorpo específica para aguei; 
riante. (Cortesia do Dr. John Mansfield, University of 
consin, Madison.) 
larvas dos esquistossomas, que migram para os pulmões 
dos animais infectados e durante essa migração desen-
volvem um tegumento que é resistente ao dano pelo com-
plemento e pelos CTLs. As bases bioquímicas dessa alte-
ração não são conhecidas. 
o Os parasitas protozoários podem se esconder do sistema 
imunológico vivendo dentro das células do hospedeiro ou 
desenvolvendo cistos que são resistentes aos efetores imu-
nológicos. Alguns parasitas helmínticos residem nos lu-
mens intestinais e são protegidos dos mecanismos imu-
nológicos efetores mediados por células. Os parasitas po-
dem também expelir suas coberturas antigênicas, quer 
espontaneamente, quer após ligação com anticorpos es-
pecíficos. A expulsão dos antígenos torna o parasita resis-
tente ao subseqüente ataque mediado pelo anticorpo. 
o Os parasitas inibem as respostas imunológicas do hospe-
deiro por múltiplos mecanismos. A anergia das células T 
aos antígenos parasitários foi observada na esquistosso-
míase grave envolvendo o fígado e o baço e nas infecções 
por filaria. Os mecanismos da ausência de resposta imu-
nológica nessas infecções não são bem compreendidos. 
Na filaríase linfática, a infecção dos linfonodos com desor-
ganização subseqüente da arquitetura pode contribuir para 
uma imunidade deficiente. Alguns parasitas, como Leish-
mania, estimulam o desenvolvimento de células T regula-
doras CD25', as quais suprimem a resposta imunológica o 
suficiente para possibilitar a persistência dos parasitas. Um 
grau maior de imunossupressão não-específica e genera-
lizada é observado na malária e na tripanossomíase afri-
cana. Esta imunodeficiência foi atribuída à produção de 
citocinas imunossupressoras pelos macrófagos ativados e 
pelas células T e a defeitos na ativação das células T. 
As implicações mundiais das infestações parasitárias para 
a saúde e o desenvolvimento econômico são bem estimadas. 
Tentativas de desenvolver vacinas efetivas contra essas infec-
ções têm sido perseguidas ativamente por muitos anos. Em-
bora o progresso venha sendo mais lento do que se poderia 
esperar, a elucidação dos mecanismos fundamentais das res-
postas imunológicas aos parasitas e da evasão imunológica 
por parasitas representa uma promessa para o futuro. 
ESTRATÉGIAS PARA O DESENVOLVIMENTO 
DE VACINAS 
O nascimento da imunologia como uma ciência data da 
cinação bem-sucedida por Edward Jenner contra a var 
em 1796. A importância da imunização profilática coi 
doenças infecciosas é mais bem ilustrada pelo fato de 
programas de vacinação no mundo levaram a uma err 
cação completa ou quase completa de muitas dessas dc 
ças nos países desenvolvidos (Cap. 1, Tabela 1-1). 
O sucesso da imunização ativa na erradicação de dc 
ças infecciosas depende de numerosos fatores: 
O Vacinas são eficazes se o agente infeccioso não estab 
cer latência, se ele não sofrer muita ou nenhuma varia 
antigênica, e se ele não interferir com a resposta imu 
lógica do hospedeiro. É difícil vacinar eficazmente co : 
micróbios como o HIV, que estabelece infecção laten 
altamente variável, e incapacita componentes- chavi 
sistema imunológico. 
o Vacinas são mais eficazes contra infecções que são li 
tadas a hospedeiros humanos e que não têm reservatd 
animais. 
As vacinas induzem proteção contra infecções estimu 
do o desenvolvimento de células efetoras e células de 
moda de vida longa. A maioria das vacinas em uso rotin 
hoje em dia atua induzindo a imunidade humoral, e e: 
em andamento tentativas de estimular, pela vacinação 
respostas imunológicas mediadas por células. 
Na seção seguinte, resumiremos as abordagens para a 
cinação que estão sendo estudadas (Tabela 15-6) e suas p 
cipais vantagens e limitações. 
Vacinas Bacterianas e Virais Atenuadas 
e Inativadas 
As vacinas compostas de microrganismos não -patogên 
intactos são feitas pelo tratamento do microrganism( 
modo que ele não possa mais causar doença (i.e., sua 1, 
lência é atenuada) ou destruindo o microrganismo mas 
servando sua imunogenicidade. A grande vantagem da: 
Capítulo 15
— IMUNIDADE AOS MICRORGANISMOS 
 I 
 371 
Tabela 15 -6. Estratégias de Vacinação 
Tipo de vacina Exemplos 
Bactérias vivas 
atenuadas ou mortas 
BCG, cólera 
Vírus atenuados vivos Pólio, raiva 
Vacinas 
Vacinas 
(antígenos) 
de subunidades Toxóide tetânico, toxóide 
diftérico 
conjugadas Haemophilus influenzae, 
pneumococo 
Vacinas sintéticas Hepatite (proteínas 
recombinantes) 
Vetores virais Experiências clínicas de 
antígenos HIV em vetor 
canaripox 
Vacinas de DNA Experiências clínicas em 
andamento para várias 
infecções 
Abreviações: BCG, bacilo de Calmette-Guérin; HIV, 
vírus da imunodeficiência humana. 
tinas microbianas atenuadas é que elas desencadeiam todas 
as respostas imunológicas naturais e adquiridas (tanto me-
diadas por célula quanto humoral) que o microrganismo 
patogênico desencadearia, e elas são, portanto, a maneira 
ideal de induzir imunidade protetora. Louis Pasteur foi o 
primeiro a demonstrar que bactérias vivas, atenuadas, po-
diam conferir imunidade específica. As vacinas bacterianas 
atenuadas ou mortas em uso hoje em dia normalmente in-
duzem uma proteção limitada e são eficazes apenas por cur-
tos períodos. As vacinas virais vivas, atenuadas, são geral-
mente mais efetivas; pólio, sarampo e febre amarela são três 
bons exemplos. A abordagem usada mais freqüentemente 
para a produção de tais vírus atenuados é a passagem repe-
tida em culturas celulares. Mais recentemente, começaram 
a ser gerados mutantes sensíveis à temperatura e por dele-
ção, com o mesmo objetivo em mente. As vacinas virais fre-
qüentemente induzem imunidade específica de longa du-
ração, de modo que a imunização das crianças é suficiente 
para a proteção por toda a vida. Algumas vacinas de vírus 
atenuados (p.ex., pólio) podem causar doença em hospedei-
ros imunocomprometidos, e por esta razão vacinas de po-
liovirus inativados são agora comumente usadas. 
Vacinas 
 de Antígeno Purificado (Subunidade) 
As vacinas de subunidades são compostas de antígenos pu-
rificados de microrganismos ou toxinas inativadas e são nor-
malmente administradas com um adjuvante. Um uso eficaz 
para os antígenos purificados como vacina é para a preven-
ção de doenças causadas por toxinas bacterianas. As toxinas 
podem se tornar inócuas sem a perda da imunogenicidade, 
e tais "toxóides" induzem fortes respostas de anticorpos. A 
difteria e o tétano são duas infecções cujas conseqüências 
perigosas para a vida foram em grande parte controladas de-
tido à imunização de crianças com preparações de toxóides. 
As vacinas compostas de antígenos polissacarídicos bacte- 
rianos são usadas contra Pneumococcus e H. influenzae. Como 
os polissacarídeos são antígenos T-independentes, eles ten- 
dem a evocar respostas de anticorpos de baixa afinidade, e 
podem ser muito pouco imunogênicos em lactentes (que não 
edificam respostas fortes de anticorpos independentes das 
células T). Respostas de anticorpos de alta afinidade podem 
ser geradas contra antígenos polissacarídicos mesmo em 
crianças, acoplando-os a proteínaspara formar vacinas con- 
jugadas. Tais vacinas agem como conjugados hapteno-car- 
readores e são uma excelente aplicação prática do princípio 
da cooperação celular T-B (Cap. 10). As vacinas de H. influen- 
zae, pneumocócica e meningocócica atualmente usadas são 
vacinas conjugadas. As vacinas com proteínas purificadas 
estimulam as células T auxiliares e as respostas de anticor- 
pos, mas não geram CTLs potentes. A razão para o mau de- 
senvolvimento do CTL é que as proteínas exógenas (e os pep- 
tídeos) são ineficazes na entrada da via de apresentação de 
antígenos pelo MHC classe I e não podem deslocar rapida- 
mente os peptídeos das moléculas classe I de superfície. 
Como resultado, as vacinas protéicas não são reconhecidas 
eficientemente pelas células T CD8+ restritas à classe I. 
Vacinas com Antígenos Sintéticos 
O objetivo atual da pesquisa com vacinas é identificar os an-
tígenos ou epitopos antigênicos microbianos mais imuno-
gênicos para sintetizá-los no laboratório e usar os antígenos 
sintéticos como vacinas. É possível deduzir as seqüências 
protéicas de antígenos microbianos de dados da seqüência 
de nucleotídeos e preparar grandes quantidades de proteí-
nas por tecnologia do DNA recombinante. As vacinas feitas 
com antígenos derivados de DNA recombinante estão atu-
almente em uso para o vírus da hepatite, o vírus do herpes 
simples e o vírus da febre aftosa (o principal patógeno para 
os animais de criação) e estão sendo testadas para o vírus do 
papiloma humano e rotavírus. 
Vetores Virais Vivos 
Outra abordagem para o desenvolvimento de vacinas é intro-
duzir genes que codificam antígenos microbianos em um ví-
rus não-citopático e infectar indivíduos com este vírus. Assim, 
o vírus serve como uma fonte de antígeno em um indivíduo 
inoculado. A grande vantagem dos vetores virais é que, como 
outros vírus vivos, eles induzem o complemento integral das 
respostas imunológicas, incluindo fortes respostas de CTLs. 
Essa técnica tem sido usada mais comumente com os vetores 
do vírus da vacínia. A inoculação de tais vírus recombinantes 
em muitas espécies de animais induz ambas as imunidades, 
humoral e mediada por células, contra o antígeno produzido 
pelo gene estranho (e, logicamente, também contra os antí-
genos do vírus da vacínia). Um problema potencial que ocor-
re com os vetores virais é que os vírus podem infectar várias 
células do hospedeiro e, embora eles não sejam patogênicos, 
podem produzir antígenos que estimulam as respostas de 
CTLs que destroem as células infectadas do hospedeiro. Essas 
e outras preocupações quanto à segurança limitaram o uso 
propagado dos vetores virais para a fabricação de vacinas. 
Vacinas de DNA 
Um método de vacinação interessante foi desenvolvido com 
base em uma observação inesperada. A inoculação de um 
372 	 Parte V — IMUNIDADE NA DEFESA E DOENÇA 
plasmídeo contendo DNA complementar (DNAc) que codi-
fica um antígeno protéico leva a respostas imunológicas hu-
morais e mediadas por células fortes e duradouras contra o 
antígeno. É provável que APCs, tais como as células dendrí-
ticas, sejam transfectadas pelo plasmídeo e o DNAc seja 
transcrito e traduzido em proteína imunogênica que desen-
cadeie respostas específicas. A característica peculiar das 
vacinas de DNA é que elas proporcionam uma abordagem 
única, além dos vírus vivos, para desencadear fortes respos-
tas de CTLs, porque as proteínas codificadas pelo DNA são 
sintetizadas no citosol das células transfectadas. Além disso, 
plasmídeos bacterianos são ricos em nucleotídeos CpG não-
mediados e são reconhecidos por um receptor semelhante 
ao Toll (TLR9) nos macrófagos e em outras células, desen-
cadeando, portanto, uma resposta imunológica natural que 
acentua a imunidade adquirida (Cap. 2). Portanto, as vaci-
nas de DNA de plasmídeo são efetivas mesmo quando são 
administradas sem adjuvantes. A facilidade de manipulação 
dos DNAc para expressar muitos antígenos diferentes, a ca-
pacidade de armazenar DNA sem refrigeração para uso no 
campo e a capacidade de co-expressar outras proteínas que 
podem acentuar as respostas imunológicas (tais como cito-
cinas e co-estimuladores) torna essa técnica promissora. 
Entretanto, as vacinas de DNA não foram efetivas como es-
perado nos ensaios clínicos, e os fatores que determinam a 
eficácia das vacinas de DNA, especialmente no homem, ain-
da não estão completamente definidos. 
Adjuvantes e Imunomoduladores 
A iniciação das respostas imunológicas dependentes das cé-
lulas T contra antígenos protéicos requer que os antígenos 
sejam administrados com adjuvantes. A maioria dos adju-
vantes desencadeia respostas imunológicas naturais, com 
expressão aumentada de co-estimuladores e produção de 
citocinas, tais como a IL-12, que estimulam o crescimento 
da célula T e a sua diferenciação. Bactérias mortas pelo calor 
são adjuvantes potentes comumente usados em animais ex-
perimentais. Entretanto, a inflamação local grave que tais 
adjuvantes desencadeiam exclui seu uso em seres humanos. 
Muitos esforços têm sido empreendidos atualmente para 
desenvolver adjuvantes seguros e eficazes para uso no ho-
mem. Vários estão na prática clínica, incluindo o gel de hi-
dróxido de alumínio (o qual parece promover respostas de 
células B) e formulações de lipídeos que são ingeridas pelos 
fagócitos. Uma alternativa para os adjuvantes é administrar 
substâncias naturais que estimulam as respostas de células 
T junto com os antígenos. Por exemplo, a IL-12 incorporada 
nas vacinas promove uma forte imunidade mediada por cé-
lulas e está sendo testada em ensaios clínicos preliminares. 
Como mencionado, o DNA do plasmídeo possui atividades 
intrínsecas semelhantes aos adjuvantes e é possível inserir 
co-estimuladores (p.ex., moléculas B7) ou citocinas dentro 
das vacinas de DNA plasmidial. 
Imunização Passiva 
A imunidade protetora pode também ser conferida pela imu-
nização passiva, p.ex., pela transferência de anticorpos es-
pecíficos. Na situação clínica, a imunização passiva é mais 
comumente utilizada para o tratamento rápido de doenças 
potencialmente fatais causadas por toxinas, tais como o té- 
tano, e para proteção contra raiva e hepatite. Os anticorpos 
contra o veneno de cobra podem ser um tratamento salva-
dor da vida para mordidas de cobras venenosas. A imunida-
de passiva é de vida curta porque o hospedeiro não respon-
de à imunização e a proteção dura apenas o tempo que os 
anticorpos injetados persistem. Além disso, a imunização 
passiva não induz memória, de modo que o indivíduo imu-
nizado não está protegido contra a exposição subseqüente 
a toxinas ou microrganismos. 
RESUMO 
• A interação do sistema imunológico com organismos 
infecciosos é um jogo dinâmico dos mecanismos do 
hospedeiro visando a eliminar as infecções e as estra-
tégias microbianas projetadas para permitir a sobrevi-
vência em face dos poderosos mecanismos de defesa. 
Diferentes tipos de agentes infecciosos estimulam ti-
pos distintos de respostas imunológicas e desenvolve-
ram mecanismos ímpares para escapar da imunidade. 
Em algumas infecções, a resposta imunológica é a cau-
sa da lesão tecidual e da doença. 
• A imunidade natural contra as bactérias extracelulares 
é mediada pelos fagócitos e pelo sistema do comple-
mento (as vias alternativa e de lectina). 
• A principal resposta imunológica adquirida contra bac-
térias extracelulares consiste em anticorpos específicos 
que opsonizam as bactérias para a fagocitose e ativam 
o sistema do complemento. As toxinas produzidas por 
tais bactérias também são neutralizadas por anticor-
pos específicos. Algumas toxinas bacterianas são in-
dutoras potentes de produção de citocina, e as citoci-
nas respondem pela maior parte da doença sistêmica 
associada a infecções graves, disseminadas por esses 
microrganismos. 
• A imunidade natural contra bactérias intracelularesé 
mediada principalmente pelos macrófagos. Entretanto, 
as bactérias intracelulares são capazes de sobreviver e 
se replicar dentro das células do hospedeiro, incluindo 
os fagócitos, porque elas desenvolveram mecanismos 
para resistir à degradação dentro dos fagócitos. 
• A imunidade adquirida contra as bactérias intracelu-
lares é principalmente mediada por células e consiste 
na ativação de macrófagos por células T CD4+ (como 
na DTH), bem como na destruição de células infecta-
das pelos CTLs CD8*. A resposta patológica caracterís-
tica à infecção por bactérias intracelulares é a inflama-
ção granulomatosa. 
• As respostas protetoras aos fungos consistem princi-
palmente em imunidade natural, mediada por neutró-
filos e macrófagos, e imunidade adquirida, mediada 
por células e humoral. Os fungos são, em geral, ime-
diatamente eliminados pelos fagócitos e por um siste-
ma imunológico competente, razão pela qual as infec- 
Capítulo 15 — IMUNIDADE AOS MICRORGANISMOS 
 1 373 
ções fúngicas disseminadas são vistas principalmente 
em pessoas imunodeficientes. 
• A imunidade natural contra vírus é mediada por IFNs 
tipo I e células NK. Os anticorpos neutralizantes prote-
gem contra a entrada dos vírus nas células no início do 
curso da infecção, e, mais tarde, se os vírus forem libe-
rados das células infectadas mortas. O principal meca-
nismo de defesa contra a infecção estabelecida é a mor-
te das células infectadas mediada por CTL. Os CTLs po-
dem contribuir para a lesão tecidual mesmo quando o 
vírus infeccioso não é perigoso por si só. Os vírus esca-
pam das respostas imunológicas por meio da variação 
antigênica, da inibição da apresentação de antígeno e 
da produção de moléculas imunossupressoras. 
• Os parasitas, tais como protozoários e helmintos, dão 
origem a infecções crônicas e persistentes porque a 
imunidade natural contra eles é fraca e os parasitas 
desenvolveram múltiplos mecanismos para escapar e 
resistir à imunidade específica. A diversidade estrutu-
ral e antigênica dos parasitas patogênicos é refletida 
na heterogeneidade das respostas imunológicas ad-
quiridas que eles desencadeiam. Os protozoários que 
vivem dentro das células do hospedeiro são destruídos 
pela imunidade mediada por células, enquanto os hel-
mintos são eliminados por anticorpos IgE e destruição 
mediada por eosinófilos e por outros leucócitos. Os 
parasitas escapam do sistema imunológico pela varia-
ção dos seus antígenos durante a residência nos hos-
pedeiros vertebrados, pela aquisição de resistência aos 
mecanismos imunológicos efetores e pelo mascara-
mento e expulsão dos seus antígenos de superfície. 
Leituras 
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