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Universidade Federal do Rio de Janeiro Campus Macaé Enfermagem Angie Martinez • Preparação biológica que estimula uma resposta imune específica contra um antígeno, partícula ou microrganismo. • As vacinas são compostas por microrganismos ou partes deles, em uma formulação que permite a indução de uma resposta imune específica contra esse patógeno. • Há vacinas usadas contra doenças não infecciosas. Tipos de imunização • A vacina é um tipo de imunização – indução da resposta imune. • Os tipos de imunização podem ser: - I. Passiva: feita com transferência de anticorpos, também conhecida como transferência de imunidade. Utilizada para tratamento do indivíduo com anticorpos pré- formados ou soros hiperimunes – soros de animais que foram imunizados e possuem anticorpos contra aquele antígeno. O indivíduo não desenvolve a imunidade. - I. Ativa: é a vacinação, feita com antígenos em diferentes formatos. Ocorre a estimulação de resposta imune do próprio indivíduo. Passiva • Podem ser utilizados anticorpos homólogos: de origem humana. • Anticorpos heterólogos: de origem animal. • Ac recombinantes: produzidos por engenharia genética. Os genes podem ser tanto de origem humano quanto animal. Ativa • É a vacina • Podem ser utilizados organismos inteiros ou macromoléculas purificadas. Organismos inteiros • Podem ser atenuadas ou inativadas. • No caso de atenuados, são organismos vivos, porém não virulentos ou infectantes. • Inativados são organismos mortos. Vacinas contendo macromoléculas também são consideradas inativadas. Vacinas Características de vacinas eficientes • Listadas da mais importante para a menos importante, de cima para baixo: • Segurança: a vacina não pode causar morte ou a doença. Primeiro estágio de avaliação para uma vacina. Não pode causar a doença para a qual está sendo desenvolvida nem outra doença. • Proteção: a vacina precisa proteger o indivíduo da doença. Deve ser avaliado com pessoas expostas ou em contato com o patógeno, para avaliar se ela protege. • Proteção prolongada: a vacina precisa proteger o indivíduo da doença por tempo suficiente. O tempo varia de doença para doença. Dependendo da situação, a proteção por alguns anos e não muitos já é suficiente para controlar a disseminação de uma determinada doença. Muitas vezes a faixa etária em que as doenças são graves é curta (Ex: pneumococo). O importante é que a vacina consiga proteger por tempo suficiente para impedir que a doença cause uma mortalidade ou morbidade muito alta. Controlado o número de pessoas que ficam graves e morrem, a vacina já tem uma eficiência adequada. Ex: atualmente, a vacina da COVID-19 não precisa proteger (pelo menos não é essencial) que proteja por muitos anos, o mais importante é que proteja por tempo suficiente para diminuir o número de óbitos e pacientes graves, além de controlar a transmissão do vírus entre as pessoas. • Indução de anticorpos neutralizantes: é fundamental que o processo de vacinação induza esses anticorpos. Como muitas das vacinas, elas possuem como alvo mecanismos intracelulares e algumas toxinas produzidas por esses microrganismos. Nesses casos, os anticorpos Universidade Federal do Rio de Janeiro Campus Macaé Enfermagem Angie Martinez neutralizantes são fundamentais, pois previnem a infecção das células – em intracelulares, e previnem a ação das toxinas, neutralizando-as antes de que causem dano ao tecido. Ex de anticorpo neutralizante: IgA, IgG. De uma forma geral, acredita-se que as vacinas mais eficientes são aquelas que conseguem induzir respostas de anticorpos neutralizantes, mais até do que induzir respostas efetoras de linfócitos T. Para induzir a produção desses anticorpos é necessário a ativação de linfócitos T CD4, porque seriam respostas T dependentes. • Indução de linfócitos T protetores: são importantes para patógenos intracelulares, porque a resposta mediada por linfócitos T é mais efetiva. Tanto CD4 quanto CD8, pois para os patógenos intracelulares endossomais, os CD4 serão importantes – principalmente Th1. E, nos patógenos intracelulares citoplasmáticos, os linfócitos T CD8 seriam os mais importantes. • Considerações práticas: custo, estabilidade, facilidade de administração, efeitos colaterais. A estabilidade e facilidade de administração é bastante relevante no Brasil, levando em consideração que há dimensões continentais e alguns locais de difícil acesso. Logo, uma vacina que precisa de condições extremas para se manter estável – formulação sensível a variações físicas, podem ter uma impossibilidade de serem utilizadas. Os efeitos colaterais não estão na parte de segurança, pois nela se observam as questões de desenvolvimento de doenças. Efeitos colaterais menores estão associados a considerações práticas. Quando efeitos colaterais aparecem na fase de avaliação de segurança da vacina, não são levados em consideração para descartar a vacina do ponto de vista de segurança. Eles são descritos, considerados, mas em uma avaliação de menor importância. Quando são muitos efeitos colaterais, de forma exagerada, pode acabar não sendo utilizada. Classificação segundo a OMS • Primeira geração: microrganismos inteiros atenuados ou inativados. • Segunda geração: moléculas ou subunidades definidas. • Terceira geração: Vacinas gênicas (plantas ou animais). • Quarta geração: vacinas autólogas. Não estão ainda classificadas pela OMS. Existem de acordo com alguns autores. Vacinas de primeira geração • Vantagens: - Indução de forte resposta imune celular e humoral. - Formação de memória imunológica. - Potencialização da resposta imune inata. • São compostas pelo microrganismo inteiro (1 e 2 gerações). • Nesse caso, os PAMPs associados ao microrganismo e os antígenos capazes de serem reconhecidos pelo sistema imune adaptativo, são parte da formulação da vacina. Todas as estruturas do organismo serão inoculadas. Sendo que, esses microrganismos inteiros podem estar atenuados (vivos, mas sem a capacidade de causar a doença) ou inativados (mortos). • Em relação aos atenuados, há várias formas de realizar essa atenuação. Atenuação in vitro Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. • O vírus patogênico, capaz de infectar, é produzido em cultura de células humanas. O vírus é colocado em células de macacos e por vários ciclos de infecção, selecionam-se aqueles mais suscetíveis à infecção em células de macacos. Com isso, a espícula viral vai mutando – porque o receptor no macaco é diferente da célula humana. Esse vírus vai adquirindo cada vez mais mutações, que permitem que ele infecte melhor as células dos macacos. Torna-se totalmente adaptado a infectar células de macaco e não células humanas. Universidade Federal do Rio de Janeiro Campus Macaé Enfermagem Angie Martinez Atenuação natural • O principal exemplo de vírus atenuado é o da primeira vacina desenvolvida, com uma atenuação naturalmente no vírus. Observou-se que o vírus da varíola bovina, quando em contato com humanos, protegia-os da varíola humana. Isso porque ele era um vírus atenuado naturalmente, já adaptado a infectar bovinos. Então, quando em contato com humanos, conseguia infectar sem causar a doença, mas gerando uma resposta imune potente, capaz de proteger o indivíduo da varíola humana. Esses vírus têm alguns antígenos diferentes entre si, mas outros que são semelhantes. Marco inicial da imunologia moderna. • Outro exemplo de vacina com organismos naturalmente atenuados é a vacina contra a tuberculose: BCG. Desenvolvido na França. Feita com vírus que causam infecção em bovinos e induzem uma resposta em humanos, que protegem contra a tuberculose. • Esses processos de atenuaçãonatural são semelhantes – ambos são microrganismos capazes de infectar animais, que ao serem utilizados para humanos conseguem infectar humanos, não causam doença e causam imunidade protetora. Contudo, os mecanismos imunológicos de indução dessa imunidade são bem diferentes. No caso da varíola, a imunidade estimulada é a humoral – através da produção de anticorpos neutralizantes com bastante eficiência, enquanto a BCG induz uma imunidade celular – a ativação de linfócitos Th1, até porque a bactéria causadora é intracelular e a resposta mais eficiente para essa infecção é a de linfócitos T CD4. Atenuação genética Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. • Atualmente, tem a possibilidade de atenuação genética, onde o vírus é isolado; o gene de virulência, associado à capacidade que o vírus tem que causar doença é separado dos genes de proteínas de ligação viral e de proteínas centrais – capsídeo. Esse gene é mutado ou completamente deletado. E, a partícula viral resultante desse novo genoma é viável e imunogênico, mas não é virulento, podendo ser utilizado como vacina. Vacinas atenuadas: vantagens e desvantagens • Vantagens: - Microrganismos vivos estabelecem infecção, sem causar doença, o que é um potente sinal de indução de resposta imune. A resposta imune contra o organismo depende muito da capacidade desse organismo de infectar, invadir e causar dano. Quanto mais infeccioso e mais replicado ou danoso, maior será a resposta inata, e por consequência, maior vai ser a resposta imune adaptativa. - Ausência de modificações nos antígenos imunogênicos. Por estar vivo, ele não é modificado depois da atenuação, então os antígenos estão ativos. Isso é essencial para linfócitos B e T, para que os epítopo produzidos e apresentados pelo MHC de classe 1 sejam exatamente aqueles que seriam produzidos na infecção real. - Indução de resposta imune na porta de entrada. A resposta no local onde acontece o dano: enquanto mais rápida e eficiente for a resposta, melhor vai ser a eliminação do microrganismo naquele local de entrada, o Universidade Federal do Rio de Janeiro Campus Macaé Enfermagem Angie Martinez que vai proteger contra disseminação, o estabelecimento da doença... Há diversos mecanismos associados: linfócitos B de memória, IgA, linfócitos intraepiteliais, IgG... Esses processos são direcionados para o local por onde o microrganismo entra. No caso das atenuadas, como o microrganismo esta vivo, ele possuirá o mesmo tropismo pelas células, então esses mecanismos de proteção se estabelecem no local certo, onde esse patógeno infectaria em um contágio natural. Ex: vacina oral para a poliomielite. Mesmo quando administrada de forma intramuscular, o microrganismo pode chegar até a porta de entrada. • Desvantagens: - Indivíduos imunodeficientes ou imunocomprometidos não podem tomar vacinas atenuadas. O microrganismo pode infectar e disseminar de forma descontrolada. - Efeitos colaterais aumentados ou um pouco mais graves. - Armazenamento e outras questões práticas. Muitas vezes precisam de condições de armazenamento específicas, principalmente temperatura, para manter a viabilidade do microrganismo. Vacinas inativadas • Nessas vacinas, o organismo inteiro sofre um processo de inativação, que na maior parte dos casos são processos químicos ou físicos. - Físicos: aquecimento, principalmente. - Químicos: Formaldeído ou outros agentes fixadores – agentes que eliminam o metabolismo, porque fixam morfologicamente o microrganismo em outras formas da original (seus compostos) e ele morre. • As desvantagens desse processo: - Alerginicidade: podem ocorrer processos alérgicos no indivíduo vacinado. - Falta de imunogenicidade, porque pode haver alteração dos epítopos imunogênicos. Principalmente em linfócitos T, já que a inativação mantém a estrutura do microrganismo, mas altera a forma em que os AA estão interligados. - Contaminação por organismos vivos – no processo de produção da vacina. - Contaminação por toxinas – no processo de produção da vacna. Perspectivas futuras? • Elas não têm as vantagens das atenuadas. • Artigo que mostra a detecção de um RNA mensageiro procarioto que significa viabilidade microbiana e promove imunidade. Isso significa que esse RNA é um PAMP, está presente em bactérias vivas (e não em mortas), podendo gerar imunidade mesmo ativando primeiramente o sistema imune inato. Possibilita que futuramente, vacinas inativadas sejam administradas com esse RNA e gere uma resposta imunológica mais eficiente no organismo do indivíduo vacinado. Diferenças entre vacinas atenuadas e inativadas • Pela capacidade de induzir uma imunidade forte, normalmente não precisa de várias doses: atenuadas. • Geralmente precisam de várias doses, para induzir uma imunidade boa: inativadas. Vacinas de segunda geração • São as vacinas de macromoléculas purificadas. - Toxóides; - Polissacarídeos capsulares; - Antígenos recombinantes. Toxóides • Feitas com toxinas inativadas. • A mais famosa e importante, a tríplice bacteriana, que protege contra difteria, coqueluche e tétano. Universidade Federal do Rio de Janeiro Campus Macaé Enfermagem Angie Martinez • São infecções cuja manifestação clínica é causada por toxinas produzidas pela bactéria. • Os toxóides são exatamente as toxinas inativadas invitro: • Esquema de produção de toxóides: a bactéria é cultivada em meio de cultura; as toxinas produzidas por essas bactérias durante o crescimento em cultura são isoladas e purificadas; essas toxinas são modificadas quimicamente, fazendo com que se tornem toxinas que perdem sua capacidade de induzir a ação tóxica: toxóides. • É extremamente importante a indução de anticorpos neutralizantes nesse caso, os quais sejam capazes de se ligar à toxina, impedindo sua ação na célula alvo. Antígenos recombinantes • Nas vacinas que utilizam antígenos recombinantes, é utilizada a engenharia genética para produzir a proteína vacinal por outro organismo. • Exemplo: Vacina recombinante contra hepatite B. A vacina é composta pelo antígeno de superfície HBs. Ela é produzida em leveduras. No núcleo dessa levedura é incluído o gene do antígeno HBs. A partir disso, a levedura vai produzir essa proteína no RE, vai para o golgi e é expressa na membrana; a levedura vai liberar esses SVPs – partículas virais sem o ácido nucléico do vírus, já que a levedura não é infectada pelo vírus e o único inserido foi o genoma dessa proteína de membrana. Esses vírus sem genomas são utilizados como vacinas. Esse HBs é a espícula viral que infectará os hepatócitos. • Nesse caso a imunidade humoral é a mais importante, porque ao ser induzida, os anticorpos neutralizam o antígeno e o vírus é incapaz de infectar os hepatócitos. Polissacarídeos capsulares • 3 exemplos: vacina Hib, para Influenza B; a vacina para pneumococo e a vacina para meningococo. • No caso da Hib e da vacina para a meningite, elas são conjugadas. No caso do meningococo, são polissacarídeos da bactéria conjugadas ao toxóide diftérico. No caso da influenza B, são polissacarídeos conjugados com o toxóide tetânico. • Essas vacinas contra polissacarídeos capsulares têm dificuldade em serem produzidas, porque esses antígenos são antígenos T-independentes. Logo, eles não são capazes de induzir sozinhos uma resposta longa nem de memória; Além de não serem capazes de induzir a produção de anticorpos neutralizantes e anticorpos com maior capacidade de estabelecer uma resposta humoral eficiente, como IgG e IgA. Então, uma das alternativas é conjugar esses polissacarídeos com proteínas imunogênicas, permitindo a interação do linfócito T com o linfócito B. • Assim, mesmo não apresentando-o, o linfócitoB reconhecerá o açúcar ligado à toxina. • Já a vacina para estreptococo, é uma vacina composta exclusivamente pelos polissacarídeos capsulares – principal fator de virulência. Neste caso, a vacina é produzida com os polissacarídeos e os sorotipos são divididos de acordo com o polissacarídeo que causa a produção de anticorpos. A vacina mais eficiente contém 23 tipos diferentes de carboidratos capsulares – diferentes tipos de sorotipos. É um tipo de vacina que utiliza antígeno T-independente, portanto, produz uma imunidade por um período menor. Contudo, esse tempo é suficiente para proteger o indivíduo da infecção mais grave, que normalmente acontece em crianças. Adjuvantes • As vacinas de segunda geração precisam conter adjuvantes em sua composição. • Adjuvantes são substâncias capazes de induzir uma resposta inflamatória, portanto, são PAMPs e DAMPs ou substâncias que facilitem a indução de uma reação de hipersensibilidade (alumínio, por exemplo). • Essas vacinas contêm: um açúcar da cápsula bacteriana + toxóide. Se inocular apenas isso na pessoa, não haverá inflamação. Logo, a probabilidade de induzir uma resposta imune contra esses antígenos é muito pequena, podendo não haver uma inflamação suficiente para induzir ativação das células dendríticas e o processo essencial. Por isso, são adicionados os adjuvantes. Universidade Federal do Rio de Janeiro Campus Macaé Enfermagem Angie Martinez • Ainda é possível utilizar como adjuvante citocinas, mitógenos linfocitários e estratégias de entrega de antígenos em sítios específicos do organismo. • São selecionados adjuvantes diferentes, dependendo de qual seja o melhor tipo de resposta para proteger contra o antígeno específico. Vacinas de terceira geração • São as vacinas gênicas, que podem ser de diferentes tipos. • Existem iniciativas para desenvolvimento de vacinas baseadas em alimentos – as chamadas vacinas comestíveis. Mecanismo de ação • É a infecção de uma célula hospedeira vegetal, com um vírus que possua o antígeno vacinal. Esse vírus vai promover a integração do DNA contendo o gene que codifica para o antígeno vacinal no genoma da planta, normalmente em uma célula germinativa da planta. Com isso, a planta começa a produzir as proteínas de origem microbiana. Depois, seria necessário apenas se alimentar da planta, para poder adquirir aquele antígeno vacinal. • Há algumas iniciativas para isso: - Tabaco – tentativas para produzir vacinas contra: Leishmania, toxina colérica; - Trigo – vírus da hepatite B; - Alface – T. cruzi. Vantagens • Plantas comestíveis como vacinas; • Suplementar à dieta de um indivíduo com frutas ou verduras transgênicos é muito menos traumático do que injeção; • Fácil. • Barato. • Não requer agulhas. • Ideal para países em desenvolvimento. Desvantagens • Preconceito e desconhecimento da utilização de transgênicos, além da dificuldade de fazer esse procedimento transgênico de forma adequada para produzir a proteína vacinal. • Indução de tolerância, já que as substâncias das quais nos alimentamos não induzem imunidade, tendem a induzir tolerância. Teria que se avaliar como incluir o adjuvante na formulação do gene que é introduzido na planta. • Necessidade de cozimento de alguns alimentos, que pode fazer com que o antígeno vacinal seja destruído. • Poucas espécies de plantas são transformáveis até o momento. Outros tipos de vacina de terceira geração, nem mais desenvolvidas: Vacinas de ácidos nucléicos DNA e RNA • Ex: vacina da pfizer para a covid. • Exemplo de como poder ser feito para o vírus da influenza: Retira-se o gene para hemaglutinina – espícula viral do vírus, o qual é clonado em um plasmídeo bacteriano. Esse gene clonado no plasmídeo bacteriano é injetado no tecido muscular do camundongo. Quando se injeta esse plasmídeo contendo o gene, eles será endocitado por células endocíticas; o DNA vai para o núcleo e começa a ser transcrito e traduzido, gerando a produção de hemaglutinina dentro da célula. Só pelo fato de ser produzida, já começa a ser apresentada por MHC de classe I, o que é importante para induzir a ativação de linfócitos T CD8. Além disso, essa proteína pode ser secretada pela célula ou após a célula morrer, ela pode ser endocitada por macrófagos. Esse macrófago, ao endocitar a proteína ou a célula toda, vai apresentar para linfócitos T CD4; o linfócito T CD4 é ativado e se transforma em um dos tipos de CD4; induzem a mudança de classe dos linfócitos B e a produção de anticorpos contra a proteína ou aumentam a ativação de linfócitos T CD8. No exemplo, serão produzidos anticorpos neutralizantes contra o vírus, que impedem a disseminação do vírus, e linfócitos T CD8, que podem reconhecer as células infectadas e eliminá-las. Isso gera proteção. Universidade Federal do Rio de Janeiro Campus Macaé Enfermagem Angie Martinez Quando o camundongo vacinado entra em contato com o vírus, ele já está protegido e não desenvolve a infecção. • Esse tipo de tecnologia permite a produção de antígenos vacinais conjugados ou melhorados, no que diz respeito à localização celular e imunogenicidade. Vacinas de quarta geração (?) • Não é classificada nem estabelecida pela OMS como as outras gerações. • Vacinas autólogas – com células do próprio paciente. • Ex: vacinas de células dendríticas. Muito utilizadas para tratamento de câncer. São obtidas células mononucleadas do sangue do indivíduo com o tumor; são colocadas em cultura e transformadas em células dendríticas. • A maior parte das células mononucleares aderentes do sangue são monócitos e as outras mononucleares não-aderentes são linfócitos. Esses monócitos são purificados e transformados em células dendríticas; essas células são tratadas com antígenos derivados do tumor e manipuladas in vitro; normalmente são tratadas com citocinas inflamatórias para transformá-las em células dendríticas maduras, extremamente ativadas e capaz de induzir linfócitos Th1 e citotóxicos, importantes para combate a tumores. Depois de ser tratadas e receber a carga de antígenos derivados do tumor, são re-administradas no mesmo paciente. Essa administração pode ser no sangue ou intra-tumoral. É uma estratégia para desfazer o ambiente intra- tumoral, fazendo com que essa célula dendrítica possa induzir linfócitos T efetores Th1 e CTL que serão capazes de eliminar o tumor. Vacinas de células dendríticas • É possível utilizar diferentes tipos de estratégias de adjuvantes para vacinas de células dendríticas, que variam desde anticorpos monoclonais, citocinas, anticorpos combinados com toxinas, alteração da maturação da célula dendrítica, carga antigênica da partícula vacinal... Diferentes parâmetros podem ser modificados nessa situação. • Esse tipo de protocolo é utilizado para o tratamento de diferentes tipos de tumores. Movimento antivacina • É tão antigo quanto a própria vacina. • A primeira campanha de vacina compulsória que existiu foi na Europa, no final do séc. 17 com a vacinação da varíola, que hoje é erradicada por conta das vacinas. • O primeiro movimento contra foi contra a primeira campanha de vacinação, na qual as pessoas falavam como argumento sobre liberdade individual e a obrigatoriedade do procedimento. Era um movimento relacionado ao desconhecimento e a uma classe social mais baixa, embora existam relatos de pessoas da alta sociedade contra a obrigação a vacina. • Atualmente, o movimento evoluiu junto com a vacina e as características das sociedades modernas. Por um determinado período, os argumentos eram baseados também em questões religiosas – ainda séculos atrás. • Logo depois, os movimentos anti-vacina começaram a se basear em observações não- verídicas que relacionavamdiferentes tipos de problemas médicos ao processo de vacinação. Por exemplo, ̈ estudos¨ que relacionavam a vacinação infantil ao autismo – foram totalmente refutados e uma fraude, nem se quer erro científico. O médico que participou dos estudos perdeu a licença. • O fato é que esses movimentos, sejam por questões políticas, religiosas ou interesses econômicos, têm tido um impacto no país em relação ao percentual de pessoas vacinadas. • Exemplo: a vacinação contra a poliomielite vem caindo em todas as regiões do Brasil. Na região Norte, há abaixo de 75% de cobertura vacinal. Essa tendência a diminuir acontece em todas as regiões do país. Esses números são preocupantes. Universidade Federal do Rio de Janeiro Campus Macaé Enfermagem Angie Martinez • Atualmente a taxa de vacinação no país beira os 50%. • Exemplo: o sarampo é um tipo de doença infecciosa que necessita de cobertura vacinal acima de 90% para ser eficiente. Em 2014 essa diminuição chegou abaixo de 70%, o que gerou um surto de sarampo que atingiu os 2 estados (Ceará e Pernambuco), com diversas mortes de crianças. Isso causou alarde, aumentando a cobertura vacinal em 2014/2015. Contudo, continua abaixando desde 2016 até hoje. Altamente relacionado com a divulgação de informações falsas em relação às vacinas. (Vai virar jacaré, rs). • De acordo com a OMS, as principais contribuições que tiveram impacto em doenças contagiosas na humanidade foram a vacinação e o saneamento básico. Imunidade de rebanho • Essa diminuição da cobertura vacinal, está diretamente relacionada com a imunidade de rebanho ou coletiva. Em amarelo podemos ver as pessoas vacinadas, em azul as não vacinadas e preto as infectadas. Vermelho é transmissão. Com percentual de vacinação de 0%, a transmissão é entre todas as pessoas. Mesmo com vírus ou bactéria com taxa de transmissibilidade pequena, se há poucas vacinadas, uma pessoa vai passando para a outra. Isso se mantêm com 25% das pessoas vacinadas. Com 50%, ainda há muitas pessoas infectadas e transmitindo a doença entre si. Com 75%, começa a haver uma diminuição efetiva da transmissibilidade, porque as pessoas em azul, não vacinadas, começam a não se encontrar mais com as pessoas infectada (já que há bem menos pessoas infectadas e mais vacinadas). A linha de transmissão é cortada. Com 90% e 95% principalmente, é muito improvável que pessoas não vacinadas se encontrem com pessoas infectadas. E, caso uma se encontre, é muito difícil encontrar outra pessoa não imunizada para transmitir o vírus. E, mesmo que transmita, para por aí, porque todas as pessoas ao redor delas já serão vacinadas, protegidas, que não vão contrair a doença. As pessoas vacinadas protegem as não vacinadas.
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