Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Uma panorâmica geral das vias metabólicas Prof. Doutor Pedro Silva Professor Associado, Universidade Fernando Pessoa Chama-se metabolismo ao conjunto de reacções químicas que ocorrem nas células, e que lhe permitem manter- se viva, crescer e dividir-se. Classicamente, divide-se o metabolismo em: - obtenção de energia e poder redutor a partir dos nutrientes. - produção de novos componentes celulares, em processos que geralmente utilizam a energia e o poder redutor obtidos pelo catabolismo de nutrientes. Existe uma grande variedade de vias metabólicas. Em humanos, as vias metabólicas mais importantes são: glicólise - oxidação da glucose a fim de obter ATP ciclo de Krebs - oxidação do acetil-CoA a fim de obter energia fosforilação oxidativa - eliminação dos electrões libertados na oxidação da glucose e do acetil-CoA. Grande parte da energia libertada neste processo pode ser armazenada na célula sob a forma de ATP. via das pentoses-fosfato - síntese de pentoses e obtenção de poder redutor para reacções anabólicas ciclo da ureia - eliminação de NH4+ sob formas menos tóxicas β-oxidação dos ácidos gordos - transformação de ácidos gordos em acetil-CoA, para posterior utilização pelo ciclo de Krebs. gluconeogénese -síntese de glucose a partir de moléculas mais pequenas, para posterior utilização pelo cérebro. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. As diversas vias metabólicas relacionam-se entre si de forma complexa, de forma a permitir uma regulação adequada. Este relacionamento envolve a regulação enzimática de cada uma das vias, o perfil metabólico característico de cada órgão e controlo hormonal. Regulação das vias metabólicas Regulação da glicólise O fluxo metabólico através da glicólise é regulado em três pontos: hexocinase: é inibida pelo próprio produto, glucose-6-P fosfofrutocinase: inibida por ATP e por citrato (que sinaliza a abundância de intermediários do ciclo de Krebs). É também inibida por H+, o que é importante em situações de anaerobiose (a fermentação produz ácido láctico, que faz baixar o pH). Provavelmente este mecanismo impede que nestas situações a célula esgote toda a sua reserva de ATP na reacção da fosfofrutocinase, o que impediria a activação da glucose pela hexocinase. É estimulada pelo substrato (frutose-6-fosfato), AMP e ADP (que sinalizam falta de energia disponível), etc. piruvato cinase: inibida por ATP e por acetil-CoA Regulação da gluconeogénese O fluxo é regulado nas reacções características da gluconeogénese. Assim a piruvato carboxilase é activada por acetil-CoA, que sinaliza a abundância de intermediários do ciclo de Krebs, i.e., diminuição da necessidade de glucose. Regulação do ciclo de Krebs O ciclo de Krebs é controlado fundamentalmente pela disponibilidade de substratos, inibição pelos produtos e por outros intermediários do ciclo. piruvato desidrogenase: é inibida pelos próprios produtos, acetil-CoA e NADH citrato sintase: é inibida pelo próprio produto, citrato. Também inibida por NADH e succinil-CoA (sinalizam a abundância de intermediários do ciclo de Krebs). isocitrato desidrogenase e a-cetoglutarato desidrogenase: tal como a citrato sintase, são inibidas por NADH e succinil-CoA. A isocitrato desidrogenase também é inibida por ATP, e estimulada por ADP.Todas as desidrogenases mencionadas são estimuladas pelo ião cálcio. Regulação do ciclo da ureia A actividade da carbamoil-fosfato sintetase é estimulada por N-acetilglutamato, que assinala a abundância de azoto no organismo. Regulação do metabolismo do glicogénio O fígado possui uma hexocinase com pouca afinidade para a glucose e que não é inibida por glucose-6-P. Portanto, a glucose só é fosforilada no fígado quando existe no sangue em concentrações muito elevadas (i.e. depois das refeições). Assim, quando a concentração de glucose no sangue é baixa o fígado não compete com os outros tecidos, e quando os níveis de glucose são elevados o excesso de glucose é convertido pelo fígado em glicogénio. Regulação do metabolismo dos ácidos gordos A entrada dos acil-CoA na mitocôndria é um factor crucial na regulação. O malonil-CoA, que se encontra presente no citoplasma em grande quantidade em situações de abundância de combustíveis metabólicos, inibe Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. a carnitina aciltransferase impedindo que os acil-CoA entrem na mitocôndria para serem degradados. Além disso a 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase é inibida por NADH e a tiolase é inibida por acetil-CoA, o que diminui a degradação de ácidos gordos quando a célula tem energia em abundância. Regulação da via das pentoses-fosfato O fluxo metabólico na via das pentoses-fosfato é determinado pela velocidade da reacção da glucose-6-fosfato- desidrogenase, que é controlada pela disponibilidade de NADP+. Perfis metabólicos dos órgãos mais importantes Cérebro Utiliza normalmente apenas glucose como fonte de energia. Armazena muito pouco glicogénio, pelo que necessita de um fornecimento constante de glucose. Em jejuns prolongados, adapta-se à utilização de corpos cetónicos. É sempre incapaz de utilizar ácidos gordos. Fígado Uma das suas principais funções é manter o nível de glucose no sangue, através da gluconeogénese e da síntese e degradação do glicogénio. Realiza a síntese de corpos cetónicos em situações de abundância de acetil-CoA. Responsável pela síntese da ureia. Tecido adiposo Sintetiza ácidos gordos e armazena-os sob a forma de triacilgliceróis. Por acção do glucagon, hidroliza triacilgliceróis em glicerol e ácidos gordos, que liberta para a corrente sanguínea em lipoproteínas. Músculo Utiliza glucose, ácidos gordos, corpos cetónicos e aminoácidos como fonte de energia. Possui uma reserva de creatina fosfatada, um composto capaz de fosforilar ADP em ATP e assim produzir energia sem gasto de glucose. A quantidade de creatina presente no músculo é suficiente para cerca de 3-4 s de actividade. Após este período, realiza a glicólise, primeiro em condições anaeróbicas (por ser bastante mais rápida do que o ciclo de Krebs) e posteriormente (quando o aumento da acidez do meio diminui a actividade da fosfofrutocinase e o ritmo da glicólise) em condições aeróbicas. Rim Pode realizar a gluconeogénese e libertar glucose para a corrente sanguínea. Responsável pela excreção de electrólitos, ureia, etc. A síntese de ureia, que ocorre no fígado, usa HCO3-, o que contribui para a descida do pH sanguíneo. Situações de acidose metabólica poderão portanto ser agravadas pela acção do ciclo da ureia. Nestas circunstâncias, o azoto é eliminado pela acção conjunta do fígado e do rim: o excesso de azoto é primeiro incorporado em glutamina pela glutamina sintase. A glutaminase renal cliva então a glutamina em glutamato e NH3, que excreta imediatamente. Este processo permite a excreção de azoto sem eliminar o anião bicarbonato. Controlo hormonal É efectuado principalmente por duas hormonas sintetizadas pelo pâncreas: a insulina e o glucagon. A insulina é libertada pelo pâncreas quando a concentração de glucose no sangue é elevada, i.e., sinaliza a abundância de glucose. A insulina estimula a entrada de glucose no músculo, a síntese de glicogénio e a síntese de triacilglicéridos pelo tecido adiposo. Inibe a degradação do glicogénio e a gluconeogénese. O glucagon é produzido pelo pâncreas quando os níveis de glucose no sangue baixam muito, e tem efeitos contrários aos da insulina. No fígado, o glucagon vai estimular a degradação do glicogénio e a absorçãode aminoácidos gluconeogénicos. Vai também inibir a síntese do glicogénio e promover a libertação de ácidos gordos (a nível do tecido adiposo). Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A lógica química da... Glicólise A concentração de glucose na corrente sanguínea é mantida a níveis sensivelmente constantes de cerca de 4- 5 mM. A glucose entra nas células por difusão facilitada. Este processo não permite a acumulação na célula de concentrações de glucose superiores às existentes no sangue, pelo que a célula deve ter um processo para acumular glucose no seu interior. Isto é feito por modificação química da glucose pela enzima hexocinase: A membrana celular é impermeável à glucose-6-fosfato, que pode por isso ser acumulada na célula. A glucose-6-fosfato será utilizada na síntese do glicogénio (uma forma de armazenamento de glucose) , para produzir outros compostos de carbono na via das pentoses fosfato, ou degradada para produzir energia - glicólise. Para poder ser utilizada na produção de energia, a glucose-6-fosfato é primeiro isomerizada a frutose-6- fosfato. A frutose-6-fosfato é depois fosforilada a frutose-1,6-bisfosfato numa reacção catalizada pela fosfofrutocinase. Este é o ponto de não-retorno desta via metabólica: a partir do momento em que a glucose é transformada em frutose-1,6-bisfosfato já não pode ser usada em nenhuma outra via. Seguidamente, numa reacção inversa da adição aldólica, a frutose-1,6-bisfosfato é clivada em duas moléculas de três carbonos cada: Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Estas duas moléculas (dihidroxiacetona fosfatada e gliceraldeído-3-fosfato) são facilmente interconvertíveis por isomerização. Portanto, basta uma via metabólica para degradar as duas. É por esta razão que a glucose- 6-P foi isomerizada a frutose-6-P: a clivagem da glucose pela reacção inversa da condensação aldólica daria origem a duas moléculas bastante diferentes, de dois e quatro átomos de carbono, respectivamente, que exigiriam duas vias metabólicas diferentes para a sua degradação. Os aldeídos têm potenciais de oxidação redução bastante baixos (cerca de -600 a -500 mV). A reacção de oxidação do gliceraldeído-3-fosfato pelo NAD + (E 0 =-320 mV) é portanto bastante espontânea. É uma reacção tão exergónica que pode ser usada para produzir ATP (a produção de ATP a partir de ADP e Pi pode ser realizada se existir uma diferença de potencial de cerca de 180 mV). A produção de ATP é feita em dois passos. No primeiro, dá-se a oxidação do gliceraldeído-3-fosfato e a fosforilação do ácido produzido. Os ácidos fosforilados (tal como os fosfoenóis e os fosfoguanidinos) têm grupos fosfatos bastante energéticos: a saída do grupo fosfato dá origem a espécies muito mais estabilizadas por ressonância. O grupo fosfato do carbono 1 do 1,3-bisfosfoglicerato pode por isso ser transferido para ADP, produzindo ATP. O 3-fosfoglicerato é isomerizado a 2-fosfoglicerato, que depois de desidratado (i.e. perder H2O) dá origem a um fosfoenol: Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Devido ao seu elevado potencial de transferência de fosfato o fosfoenolpiruvato pode transferir um fosfato ao ADP: Na glicólise gastam-se portanto dois ATP, e produzem-se quatro ATP. O NAD + tem de ser regenerado, caso contrário a glicólise pára, uma vez que é substrato de uma das reacções. Em condições aeróbicas, o NADH transfere os seus electrões para a cadeia transportadora de electrões. Na ausência de O2 o NADH transfere os seus electrões para o próprio piruvato, dando origem a lactato. É o que se denomina fermentação : um processo em que o aceitador final dos electrões provenientes da degradação é um produto orgânico da própria degradação. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A lógica química da... Fermentação e Respiração Os electrões libertados pela oxidação de substratos são transferidos pelas enzimas para moléculas especiais: os aceitadores de electrões. Os aceitadores de electrões podem ser de vários tipos, e os mais comuns são o NAD + e o FAD. Cada uma destas moléculas pode receber dois electrões, transformando-se respectivamente em NADH+H + e FADH2. Como as quantidades de NAD + e FAD na célula são muito pequenas, é necessário haver mecanismos para transformar o NADH+H + e FADH2 de novo em NAD + e o FAD. Isto é feito por transferência dos electrões do NADH+H + e FADH2 para outras moléculas, o que pode ocorrer por fermentação ou respiração. A distinção entre estes não é (ao contrário do que geralmente se pensa) o facto de um utilizar O2 e o outro não! Fermentação Na fermentação, a molécula que recebe os electrões do NADH (ou FADH2) é um produto da mesma via metabólica que produziu o NADH (ou FADH2). Por exemplo, nos músculos, durante exercício físico intenso, o NADH produzido na glicólise transfere os seus electrões para o piruvato (uma molécula orgânica produzida também pela glicólise), dando origem a lactato. (A relação entre a descida do pH dos músculos durante a produção do lactato e a ocorrência de cãibras é discutida em pormenor nestes dois artigos). Esta é a fermentação láctica . Existem muitos outros tipos de fermentação em microorganismos, sendo o mais conhecido a fermentação alcoólica: Respiração Na respiração, a molécula que recebe os electrões do NADH (ou FADH2) não é um produto da mesma via metabólica que produziu o NADH (ou FADH2). Existem microorganismos que utilizam como aceitador de electrões SO4 2- , SeO4 2- ,NO3 - , NO2 - , NO, U 6+ (urânio), Fe 3+ , H + , etc. Os mamíferos utilizam O2, e a sua respiração é por isso chamada respiração aeróbica. A respiração aeróbica ocorre na membrana interna da mitocôndria, que contém os complexos proteicos de transferência electrónica. Cada um destes complexos recebe electrões de uma molécula e transfere-os para outra molécula diferente, e o conjunto chama-se por isso cadeia transportadora de electrões: Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. NADH desidrogenase ou complexo I. Em mamíferos é constituído por mais de vinte cadeias polipeptídicas, de muitas das quais não se conhece a função. Este complexo recebe os dois electrões do NADH+H + e transfere-os através de agregados de Fe-S para uma molécula lipofílica a ubiquinona (Q), que se transforma então em ubiquinol (QH2). Neste complexo a transferência de electrões para a ubiquinona liberta energia suficiente para transportar protões (H + ) da matriz mitocondrial para o espaço intermembranar, o que faz diminuir o pH do espaço intermembranar em relação à matriz. (Mais pormenores, incluindo uma estrutura tridimensional manipulável, aqui) sucinato desidrogenase ou complexo II. É a única enzima do ciclo de Krebs que não se encontra na matriz mitocondrial. Oxida succinato a fumarato, e transfere os dois electrões para uma molécula de FAD, que é reduzida a FADH2. Posteriormente estes electrões são transferidos para a ubiquinona, tal como acontece no complexo I. (Mais pormenores, incluindo uma estrutura tridimensional manipulável, aqui) citocromo bc1 ou complexo III. Recebe os electrões do ubiquinol produzido pelos complexos I e II, e transfere-os para o citocromo c, uma pequena proteína solúvel presente no espaço intermembranar. (Mais pormenores,incluindo uma estrutura tridimensional manipulável, aqui). citocromo c oxidase ou complexo IV. Transfere quatro electrões para o O2, reduzindo-o a duas moléculas de água. Estes electrões provêm de outras tantas moléculas de citocromo c. (Mais pormenores, incluindo uma estrutura tridimensional manipulável, aqui) Nos complexos I, III e IV a transferência electrónica liberta energia suficiente para transportar H + da matriz mitocondrial para o espaço intermembranar. Isto provoca um aumento da concentração de H + (e do potencial eléctrico) no espaço intermembranar, i.e. um maior potencial químico do H + no espaço intermembranar do que na matriz. No entanto, quando se têm duas soluções de potencial químico diferente separadas por uma membrana, o soluto tem tendência para se deslocar do local onde o seu potencial químico é maior para o local em que o seu potencial químico é menor (o que, para uma substância sem carga eléctrica, é equivalente a mover-se dos locais de maior concentração para os de menor concentraçao). No entanto, como a membrana interna da mitocôndria é impermeável ao H + , em condições normais a única forma destes protões voltarem para a matriz é através de uma proteína especial: a ATP sintetase. Esta proteína é constituída por duas partes: um canal intermembranar de protões (F0) e uma porção voltada para a matriz mitocondrial (F1). A porção F1 é constituída por várias subunidades com diferentes funções, e usa a energia do movimento de protões de volta à matriz para sintetizar ATP a partir de ADP e Pi. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A quantidade de ATP produzida pela ATP sintetase está por isso relacionada com a diferença de concentração de H + através da membrana. Uma vez que a oxidação do NADH provoca transferência de protões da matriz para o espaço intermembranar em 3 complexos (I, III e IV) ao passo que a oxidação do FADH2 só provoca essa transferência em dois complexos (III e IV) a quantidade de ATP produzida a partir do NADH é maior do que a produzida a partir do FADH2. São produzidos quase 3 ATP por NADH e quase 2 ATP por cada FADH2. O NADH não consegue atravessar a membrana da mitocôndria. Existem por isso processos para transferir os electrões do NADH produzido no citoplasma durante a glicólise para a cadeia transportadora de electrões. Estes são: -aspartato (que também é importante na gluconeogénese: o NADH transfere os seus electrões ao oxaloacetato. Este transforma-se em malato, que pode entrar na mitocôndria, onde é novamente transformado em oxaloacetato, com formação de NADH dentro da mitocôndria. Este NADH transfere então os seus electrões para a cadeia transportadora de electrões através do complexo I. Neste caso produzem-se aproximadamente 3 ATP por cada NADH citoplasmático. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. -3-P. Neste vaivém, que é muito activo no tecido adiposo castanho, o NADH citoplasmático transfere os seus electrões à dihidroxiacetona-fosfato (DHAP), que é um intermediário da glicólise. Esta transforma-se em glicerol-3-P, que pode doa os seus electrões à ubiquinona através de uma glicerol-3-P desidrogenase situada na face externa da membrana interna da mitocôndria. Neste caso produzem-se aproximadamente 2 ATP por cada NADH citoplasmático. É possível ocorrer respiração mitocondrial sem produção de ATP: basta arranjar uma forma de fazer com que os protões regressem à matriz sem passarem pela ATP sintetase. Isto pode ser feito com ionóforos: moléculas lipossolúveis com capacidade de transportar iões. São produzidas p. ex. por plantas, para se defenderem de fungos parasitas. No tecido adiposo castanho, existe uma proteína (a termogenina) que funciona como canal de protões na membrana interna da mitocôndria: o regresso dos protões à matriz através dessa proteína em vez da ATP sintetase é responsável pela geração de calor característica deste tipo de tecido. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A lógica química do... Ciclo de Krebs O piruvato produzido na glicólise ainda contém bastante poder redutor (verifique o estado de oxidação de cada um dos seus carbonos e compare-o com o estado de oxidação do carbono no CO2). Este poder redutor vai ser aproveitado pela célula no ciclo de Krebs. Em primeiro lugar, o piruvato é utilizado para produzir acetil-CoA, que é uma forma activada de acetato (CH3COO - ) Nesta reacção intervém a piruvato desidrogenase. É uma enzima bastante complexa, que contém bastantes cofactores: lipoamida, FAD, coenzima A. A hidrólise da ligação tioéster (S-C=O) do acetil-CoA é bastante exergónica, pelo que a sua formação exige energia. Essa energia provém da descarboxilação do piruvato (note que o piruvato tinha três carbonos e a porção acetil do acetilCoA apenas possui dois: o grupo carboxilato migrou como CO2). A energia proveniente de descarboxilações é frequentemente usada pela célula para empurrar um equilíbrio no sentido da formação de produtos, como se verá em várias reacções do ciclo de Krebs e na gluconeogénese. Na primeira reacção do ciclo de Krebs, o acetil-CoA é adicionado a oxaloacetato, dando origem a citrato, numa reacção de adição aldólica. A hidrólise do tioéster ajuda a deslocar o equilíbrio no sentido da formação de produtos: O citrato é depois isomerizado a isocitrato. Este é então descarboxilado a a-cetoglutarato. Se o citrato não tivesse sido isomerizado a isocitrato antes da descarboxilação, esta produziria um composto de carbono ramificado, mais difícil de metabolizar. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Tal como o piruvato, o a-cetoglutarato é um a-cetoácido, i.e., possui um grupo carbonilo adjacente ao grupo ácido carboxílico. É portanto de prever que reaja exactamente como o piruvato, i.e., que a sua descarboxilação forneça energia suficiente para que se forme uma ligação tioéster com a coenzima A. E é isto que de facto ocorre... A enzima responsável por esta reacção, a a-cetoglutarato desidrogenase, é aliás bastante análoga à piruvato desidrogenase na sua composição e cofactores. A ligação tioéster do succinil-CoA é, como todas as ligações tioéster, bastante energética.A sua hidrólise vai constituir o único ponto do ciclo de Krebs onde ocorre produção directa de ATP (ou equivalente). O succinato é, tal como o oxaloacetato, um produto com quatro carbonos. A parte final do ciclo de Krebs consiste em regenerar o oxaloacetato a partir do succinato. O succinato é primeiro oxidado a fumarato, pelo complexo succinato desidrogenase (também denominado complexo II), que se encontra na face matricial da membrana interna da mitocôndria. A oxidação de ligação simples a dupla (alcanos a alcenos) tem um potencial demasiado elevado para que os electrões possam ser aceites pelo NAD + (E 0 =-320 mV). A célula utiliza portanto FAD (E 0 = 0 mV)como aceitador destes electrões. A hidratação do fumarato produz malato, que depois é oxidado a oxaloacetato, completando o ciclo. Uma sequência semelhante de reacções ocorre na b-oxidação dos lípidos. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. O resultado do ciclo de Krebs é portanto: Acetil-CoA + oxaloacetato + 3 NAD + + GDP + Pi +FAD --> oxaloacetato + 2 CO2 + FADH2 + 3 NADH + 3 H + + GTP Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência.A lógica química da... Via das pentoses-fosfato Para realizar o seu anabolismo, a célula não precisa apenas de energia (ATP): também precisa de poder redutor, sob a forma de NADPH. O NADPH é produzido durante a oxidação da glucose-6-P por uma via distinta da glicólise, a via das pentoses-fosfato. Esta via é muito activa em tecidos envolvidos na biossíntese de colesterol e de ácidos gordos (fígado, tecido adiposo, cortex adrenal, glândulas mamárias). Esta via também produz ribose-5-P, o açúcar constituinte dos ácidos nucleicos. A glucose-6-P é primeiro oxidada no seu carbono 1, dando origem a uma lactona (um ácido carboxílico cíclico). Os electrões libertados são utilizados para reduzir uma molécula de NADP + . O anel é então aberto por reacção com água: A descarboxilação do gluconato liberta dois electrões, que vão reduzir outra molécula de NADP + . Obtém-se assim um açúcar de 5 carbonos, a ribulose-5-fosfato, que por isomerização é transformado em ribose-5-P. (Na figura assinalam-se a verde as diferenças entre os isómeros). Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. O que se passa a seguir depende das necessidades da célula: se a célula só precisar de NADPH e não precisar de ribose-5-P esta poderá ser reaproveitada. Isto é feito através de 3 reacções. Na primeira, a ribose- 5-P recebe dois carbonos da xilulose-5-P (obtida por epimerização da ribulose-5-P): Seguidamente, são transferidos três carbonos da sedoeptulose-7-P para o gliceraldeído-3-P: Por transferência de dois carbonos da xilulose-5-P para a eritrose-4-P, forma-se outra molécula de frutose-6- P e uma molécula de gliceraldeído-3-P: Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. O balanço destas últimas reacções é: 2 xilulose-5-P + ribose-5-P -----> 2 frutose-6-P + gliceraldeído-3-P A frutose-6-P e o gliceraldeído-3-P podem ser utilizados na glicólise para produção de energia, ou reciclados pela gluconeogénese para formar novamente glucose-5-P. Neste último caso, através de seis ciclos da via das pentoses-fosfato e da gluconeogénese uma molécula de glucose-6-P pode ser completamente oxidada a seis moléculas de CO2 com produção simultânea de 12 moléculas de NADPH. Quando as necessidades de ribose-5-P são superiores às de NADPH, esta pode ser produzida por estas reacções a partir de frutose-6-P e gliceraldeído-3-P. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A lógica química da... Síntese e degradação do glicogénio Logo que entra na célula, a glucose é fosforilada a glucose-6-P pela enzima hexocinase: A membrana celular é impermeável à glucose-6-fosfato, que pode por isso ser acumulada na célula. A glucose-6-fosfato será utilizada na síntese do glicogénio (uma forma de armazenamento de glucose), na síntese de outros compostos de carbono na via das pentoses fosfato, ou degradada para produzir energia - glicólise. Grandes quantidades de glucose-6-P dentro da célula provocam um aumento da pressão osmótica. Nessas condições a água terá tendência a entrar para dentro da célula, provocando um aumento do seu volume e eventual lise. Por isso, a glucose-6-P vai ser armazenada sob a forma de um polímero: o glicogénio. O glicogénio é um polissacarídeo pouco solúvel (e que portanto não provoca aumento da pressão osmótica), bastante ramificado e constituído exclusivamente por monómeros de glucose unidos entre si por ligações - 1,4 e -1,6 (nas ramificações): Para poder ser utilizada na síntese do glicogénio, a glucose-6-fosfato é primeiro isomerizada a glucose-1- fosfato, pela enzima fosfoglucomutase. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A adição de glucose-1-P ao carbono 4' de uma extremidade da cadeia de glicogénio não é uma reacção favorecida termodinamicamente em condições fisiológicas, uma vez que o potencial de transferência de fosfato das ligações C-O-P normais é bastante baixo. Por isso, a glucose-1-P vai ser activada, i.e., vai ser transformada numa espécie com alto potencial de transferência de fosfato. Isto é conseguido por reacção com uridina trifosfatafa (UTP, uma molécula análoga do ATP, mas com uridina no lugar da adenina). Esta reacção, só por si, não parece ser termodinamicamente favorável, pelo que se poderia pensar que não teria utilidade. No entanto, o pirofosfato (PPi) que se forma nesta reacção pode ser hidrolizado, numa reacção bastante exergónica. A eliminação do PPi empurra o equilíbrio no sentido de formação da UDP- glucose, ilustrando mais uma vez o princípio da utilização de uma reacção bastante exergónica para tornar espontânea uma outra reacção que de outra forma não seria favorecida termodinamicamente. A UDP-glucose tem um elevado potencial de transferência de fosfato, o que lhe permite doar glucose à extremidade 4' de uma cadeia de glicogénio, numa reacção catalizada pela glicogénio sintase: Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A glicogénio sintase só consegue adicionar glucose a cadeias de glicogénio pré-existentes, i.e., não é capaz de começar a síntese de uma nova molécula de glicogénio. A síntese do glicogénio é iniciada pela adição de uma molécula de glucose a um resíduo de tirosina de uma proteína denominada glicogenina. As ramificações são realizadas por uma "enzima ramificadora". Esta actua sobre cadeias lineares de glicogénio com pelo menos 11 glucoses. A enzima ramificadora (amilo(1,4 -->1,6)-transglicosilase) transfere segmentos terminais de glicogénio de cerca de 7 resíduos de glucose para o grupo OH no carbono 6 de um resíduo de glucose (que pode estar na mesma ou noutra cadeia). As ramificações devem estar a pelo menos 4 resíduos de distância uma da outra. Degradação do glicogénio O glicogénio é degradado pela acção conjunta de três enzimas: glicogénio fosforilase, que cliva uma ligação (1-4) com fosfato inorgânico (Pi). Esta enzima só cliva resíduos de glucose que estejam a mais de 4 resíduos de distância de uma ramificação. Utiliza piridoxal, um derivado da vitamina B6, como cofactor. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Uma molécula de glicogénio com ramos de apenas 4 glucoses (o que se denomina uma "dextrina-limite") não pode ser degradada apenas pela glicogénio fosforilase. Necessita da acção da enzima seguinte: enzima desramificadora do glicogénio: transfere três resíduos de glucose de uma ramo limite para outro ramo. O último resíduo da ramificação (com uma ligação (1-6)) é eliminado por hidrólise, dando como resultado glucose livre e glicogénio desramificado. A hidrólise é catalizada pela mesma enzima desramificadora. A glicogénio fosforilase é bastante mais rápida do que a enzima desramificadora, pelo que os ramos exteriores do glicogénio são degradados muito rapidamente no músculo em poucos segundos quando é necessária muita energia. A degradação do glicogénio para lá deste ponto exige a enzima desramificadora e é portanto mais lenta, o que explica em parte o facto do musculo só poder exercer a sua máxima força durante poucos segundos. fosfoglucomutase: cataliza a isomerização de glucose-1-P a glucose-6-P, e vice-versa: Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A glucose 6-fosfato pode então ser utilizada na glicólise. Ao contrário do músculo, o fígado (e em menor extensão, o rim) possui glucose-6-fosfatase, uma enzima hidrolítica que cataliza a desfosforilação daglucose 6-fosfato, o que lhe permite fornecer glucose ao resto do organismo: Regulação do metabolismo do glicogénio A glicogénio fosforilase é activada por uma sequência de reacções de activação desencadeadas pela ligação de uma hormona a um receptor membranar específico. A hormona responsável pelo processo é diferente no fígado e no músculo, e isto está relacionada com o diferente papel destes órgãos e com as enzimas neles presentes: o músculo não possui glucose-6-fosfatase, e não pode por isso transformar a glucose-6-P (que não pode sair da célula)em glucose (que pode sair das células). O glicogénio do músculo é por isso uma reserva de glucose-6-P para consumo póprio em situações de emergência. A sua degradação é estimulada pela ligação de uma hormona que sinaliza situações de perigo: a adrenalina (também chamada epinefrina). o fígado possui glucose-6-fosfatase, e pode por isso transformar a glucose-6-P (que não pode sair da célula) em glucose (que pode sair das células). O seu glicogénio é por isso uma reserva de glucose para utilização por outras células em períodos de carência de glucose. A sua degradação é estimulada pela ligação de uma hormona libertada pelo pâncreas qundo os níveis de glucose no sangue estão baixos: o glucagon. A lógica química da... Gluconeogénese Existem duas formas principais de manter os níveis de glucose no sangue entre as refeições: a degradação do glicogénio e a gluconeogénese. A Gluconeogénese consiste na síntese de glucose a partir de outros compostos orgânicos (piruvato, succinato, lactato, oxaloacetato, etc.). O processo é bastante semelhante ao inverso da glicólise. De facto, quase todas as reacções da glicólise são reversíveis em situações fisiológicas. As três excepções são as reacções catalizadas por: piruvato cinase Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. fosfofrutocinase hexocinase Na gluconeogénese, cada um destes passos é substituído por reacções termodinamicamente favoráveis. Desses três passos, a síntese do fosfoenolpiruvato a partir do piruvato é o mais exigente em termos energéticos, por ter um G bastante positivo. Para ultrapassar esta barreira termodinâmica, esta reacção vais ser acoplada a uma descarboxilação, uma estratégia usada frequentemente pela célula para empurrar um equilíbrio no sentido da formação de produtos, como se verá em várias reacções do ciclo de Krebs. Como quer o piruvato quer o fosfoenolpiruvato (PEP) são compostos com três carbonos, isto implica uma carboxilação prévia, cuja energia provém da hidrólise do ATP. A descarboxilação do oxaloacetato assim formado produz a energia necessária para a fosforilação do carbono 2 pelo GTP, dando origem ao fosfoenolpiruvato (numa reacção catalizada pela fosfoenolpiruvato carboxicinase - PEPCK). Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A enzima responsável pela carboxilação do piruvato (a piruvato carboxilase) existe na matriz mitocondrial, e contém biotina. O oxaloacetato (OAA) formado nesta reacção é incapaz de atravessar a membrana da mitocôndria. Pode sair da mitocôndria apenas depois de transformado em malato ou aspartato. A escolha do processo depende da disponibilidade de NADH (necessário para a gluconeogénese) no citoplasma. Se houver NADH suficiente no citoplasma (p.ex. se se estiver a realizar gluconeogénese a partir do lactato) o oxaloacetato é transaminado a aspartato. Caso contrário, o OAA é reduzido a malato, que sai da mitocôndria para o citoplasma, onde é novamente oxidado a OAA com produção simultânea de NADH. O OAA é então descarboxilado a PEP pela PEPCK citoplasmática. Em humanos, existe também uma PEPCK mitocondrial. As reacções catalizadas pela fosfofrutocinase e pela hexocinase são substituídas na gluconeogénese por reacções hidrolíticas. Neste ponto, em vez de fosforilar ADP a ATP (o inverso da glicólise, mas desfavorecido termodinamicamente em condições fisiológicas), ocorre a libertação do fosfato por hidrólise: Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A frutose 1,6-bisfosfatase existe em quase todos os tecidos, mas a glucose-6-fosfatase existe apenas no fígado e no rim, o que lhes permite fornecer glucose ao resto do organismo: Durante o exercício físico intenso, o lactato produzido nos músculos é enviado para a corrente sanguínea, e pode ser utilizado pelo fígado para sintetizar novas moléculas de glucose. Apesar de se gastarem no fígado 6 ATP por cada molécula de glucose assim sintetizada, e de estas apenas gerarem 2 ATP no músculo em condições anaeróbicas, o processo é vantajoso pois permite a manutenção do exercício (o que pode ser determinante para a sobrevivência do indivíduo, p. ex. permitindo escapar a um predador, ou a continuação da perseguição a uma presa). Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A lógica química da... Degradação de aminoácidos e do ciclo da ureia Além de serem constituintes das proteínas os aminoácidos podem ser usados como precursores de moléculas biológicas azotadas: hemos, nucleótidos, glutationa, animas fisiologicamente activas, etc. O excesso de aminoácidos da dieta não é armazenado nem excretado: é convertido em piruvato, oxaloacetato, -cetoglutarato, etc. Consequentemente, os aminoácidos são também precursores de glucose, ácidos gordos e corpos cetónicos. Podem por isso ser usados também para produção de energia. O processo envolve a eliminação do grupo amina (desaminação), incorporação do amónio assim produzido em ureia para posterior excreção e conversão do esqueleto carbonado em intermediários metabólicos. A desaminação da maior parte dos aminoácidos envolve uma transaminação prévia, que consiste na transferência do seu grupo amino para um -cetoácido, produzindo o aminoácido correspondente ao - cetoácido e o -cetoácido correspondente ao aminoácido original. Geralmente o aceitador do grupo amina é o -cetoglutarato, que é convertido em glutamato: As aminotransferases usam piridoxal-5'-fosfato, um derivado da vitamina B6. O piridoxal está também envolvido em reacções de descarboxilação de aminoácidos, e de eliminação das suas cadeia laterais. É também o cofactor envolvido na reacção da glicogénio fosforilase, embora neste caso o mecanismo de actuação seja diferente. As aminotransferases são específicas para cada tipo de aminoácido, produzindo os -cetoácidos correspondentes. No entanto, a maioria só aceita -cetoglutarato ou (em menor extensão) oxaloacetato, como aceitador de grupo amina, produzindo glutamato ou aspartato. Por conseguinte, os grupos amina da maior parte dos aminoácidos são utilizados para produzir glutamato ou aspartato, que por sua vez podem ser interconvertidos pela glutamato-aspartato aminotransferase. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Existe um grupo de aminotransferases musculares que usa piruvato (que também é um -cetoácido) como aceitador de amina. O aminoácido produzido por estas (a alanina), é lançado para a corrente sanguínea e absorvido pelo fígado, onde é transaminado a piruvato, que será usado na gluconeogénese. A glucose assim produzida é depois oxidada a piruvato pelo músculo, completando o ciclo da alanina. O grupo amina é depois utilizado para a síntese da ureia. O resultado do ciclo da alanina é o transporte de azoto do músculo para o fígado. A transaminação conserva os grupos amina. A desaminação é levada a cabo principalmente pela glutamato desidrogenase, umaenzima mitocondrial que usa quer NAD + quer NADP + . O azoto libertado sob a forma de amoníaco nesta reacção deve ser excretado. Muitos animais aquáticos excretam-no simplesmente sob a forma de amónio. Outros animais, que não têm tanta água à sua disposição, Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. convertam o amónio em produtos menos tóxicos, e que por isso não precisam de tanta água para serem excretados. Um desses produtos é a ureia. As causas da toxicidade do amónio não estão bem elucidadas, mas sabe-se que quando a concentração de amónio é muito alta, este reage com o glutamato para formar glutamina, numa reacção catalizada pela glutamina sintase. <="" p="" width="560" height="130"> Para repôr os níveis de glutamato, outros aminoácidos reagem com o -cetoglutarato por transaminação. O resultado é o progressivo esgotamento das reservas de -cetoglutarato e glutamato, com consequências particularmente lesivas a nível cerebral. A ureia é sintetizada no fígado, que depois a secreta para a corrente sanguínea, de onde será excretada pelo rim. A reacção global do ciclo da ureia é: O primeiro passo é a formação de carbamoil-fosfato, uma forma activada de azoto: O grupo carbamoil é então transferido para a ornitina para produzir citrulina. Esta duas moléculas são aminoácidos "especiais", i.e., não fazem parte da estrutura de proteínas. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Estas duas primeiras reacções ocorrem na mitocôndria. A citrulina é então transferida para o citoplasma, onde ocorre o resto do ciclo. O segundo átomo de azoto presente na ureia é proveniente do aspartato: Nesta reacção o ATP é hidrolizada a AMP, em vez de ADP (como acontece normalmente). Como o AMP pode receber um fosfato do ATP, dando origem a 2 ADP, hidrolizar ATP a AMP é equivalente a hidrolizar 2 ATP a 2 ADP. O argininosuccinato é depois clivado em arginina e fumarato: O fumarato pode entrar no ciclo de Krebs para produzir NADH e oxaloacetato, que por sua vez pode ser reconvertido em aspartato por transaminação. A hidrólise da arginina produz ureia e ornitina, que depois de reentrar na mitocôndria pode recomeçar o ciclo. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. O ciclo da ureia tem um elevado custo energético, equivalente à hidrólise de 4 ATP a 4 ADP. No entanto, este custo pode ser recuperado na cadeia transportadora de electrões, uma vez que um NADH é produzido na desaminação do glutamato e outro NADH na posterior oxidação do fumarato a oxaloacetato, o que é equivalente a cerca de 6 ATP. A lógica química do... metabolismo dos ácidos gordos β-oxidação dos ácidos gordos A maior parte da reserva energética do organismo encontra-se armazenada sob a forma de triacilglicéridos. Estes podem ser hidrolizados por lipases a glicerol e ácidos gordos: O glicerol pode seguir para a glicólise depois de oxidado a dihidroxiacetona fosfatada na face externa da membrana interna da mitocôndria. Os dois electrões libertados nesta oxidação são recebidos pela ubiquinona (Q), que os transfere para a cadeia transportadora de electrões. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Os ácidos gordos terão um destino diferente: a β-oxidação, que ocorre na mitocôndria. Antes de entrarem na mitocôndria, os ácidos gordos são activados. A reacção de activação ocorre no citoplasma, e consiste na sua transformação em acil-CoA. Como sabemos do ciclo de Krebs, as ligações tioéster são muito energéticas: para a fazer, um ATP é hidrolizado a AMP (equivalente à hidrólise de 2 ATP em 2 ADP). A membrana da mitocôndria é impermeável aos acil-CoA. Para entrarem na mitocôndria estes reagem com um aminoácido "especial", a carnitina, libertando a coenzima A. A carnitina esterificada é transportada para dentro da mitocôndria por um transportador específico. Dentro da mitocôndria, a carnitina transfere o grupo acilo para uma outra molécula de CoA. A carnitina livre volta então para o citoplasma através do transportador. Note que neste processo não existe transporte de CoA para dentro da mitocôndria: as reservas citoplasmática e mitocondrial de CoA não se misturam. A -oxidação dos ácidos gordos consiste num ciclo de 3 reacções sucessivas, idênticas à parte final do ciclo de Krebs: desidrogenação, hidratação da ligação dupla formada e oxidação do álcool a uma cetona: Por acção da enzima tiolase, liberta-se acetil-CoA, e um acil-CoA com menos dois carbonos que o acil-CoA original. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A repetição do ciclo permite a degradação total de um ácido gordo de cadeia par em acetil-CoA, que pode entrar no ciclo de Krebs, onde é completamente oxidado a CO2. É por isso impossível utilizar acetil-CoA para produzir oxaloacetato para (a partir deste), realizar a gluconeogénese. Os ácidos gordos insaturados seguem um percurso semelhante, embora novas enzimas sejam necessárias para a oxidação na proximidade da ligação insaturada. No caso desta ligação se localizar num carbono ímpar, intervém a Δ3, Δ2-enoil-CoA isomerase. Esta enzima transfere a ligação dupla do carbono 3 para o carbono 2, permitindo a continuação da β-oxidação. Neste ciclo de β-oxidação não se forma FADH2. No caso da ligação dupla se localizar num carbono par, é necessária a intervenção da 2,4-dienoil-CoA reductase: a presença das ligações duplas conjugadas faz com que a reacção de hidratação tenha mais tendência a ocorrer no carbono 4 do que no carbono correcto (2). A 2,4-dienoil-CoA reductase transforma as ligações conjugadas Δ4, Δ2 numa única ligação dupla Δ3. Os electrões necessários para esta conversão provêm do NADPH. O processo continua seguidamente de forma análoga à oxidação de ácidos gordos insaturados em carbono ímpar. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Um ácido gordo de cadeia ímpar dá origem, na última ronda do ciclo a acetil-CoA e propionil-CoA. Para que este possa ser utilizado pelo ciclo de Krebs, é necessário adicionar-lhe um átomo de carbono, o que é feito por carboxilação. O metilmalonil assim formado é então rearranjado a succinil-CoA, numa reacção assistida pela cobalamina (a vitamina B12). O succinil-CoA, além de ser um intermediário no ciclo de Krebs, é um precursor do hemo. Uma deficiência em vitamina B12 resulta por isso na dificuldade de sintetizar hemo, i.e., no desenvolvimento de anemia perniciosa. Esta doença é o resultado da dificuldade de sequestrar cobalamina a nível do estômago, e surge em indivíduos predispostos em idade avançada. Antes dos modernos meios de produção de cobalamina, o tratamento consistia na ingestão diária de quantidades razoáveis de fígado cru, que é bastante rico nesta vitamina. O aparecimento da doença quase só em indivíduos idosos é uma consequência do facto de termos no fígado uma reserva de B12 suficiente para cerca de 3-5 anos, pelo que deficiências na sua absorção têm um efeito muito retardado. O succinil-CoA é oxidado pelo ciclo de Krebs a malato, que depois de passar para o citoplasma pode ser utilizado na gluconeogénese. No citoplasma pode também ser descarboxilado a piruvato pela enzima málica, com produção simultânea de NADPH: O piruvato pode entrar na mitocôndria, e ser completamente oxidado a CO2 pelo ciclo de Krebs. Degradação peroxissomal de ácidos gordos Os peroxissomas são pequenos organelosonde decorre a -oxidação de ácidos gordos de cadeia longa, de forma a facilitar a sua degradação subsequente pela mitocôndria. As principais diferenças entre os dois processos são: os ácidos gordos difundem-se livremente para dentro do peroxissoma, não precisando de ser transportados pela carnitina. Os produtos de oxidação seguem para a mitocôndria, depois de esterificarem a carnitina. a oxidação do acil CoA não é feita pelo FAD, mas pelo oxigénio, produzindo peróxido de hidrogénio. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A tiolase peroxissomal é praticamente inactiva com acil-CoA com menos de 8 carbonos. Por isso, a degradação de ácidos gordos no peroxissoma é incompleta. Síntese de corpos cetónicos (Cetogénese) Uma grande quantidade do acetil-CoA produzido pela -oxidação dos ácidos gordos nas mitocôndrias do fígado é convertida em acetoacetato e -hidroxibutirato (também denominados corpos cetónicos). Estes compostos podem ser usados pelo coração e pelos músculos esqueléticos para produzir energia. O cérebro, que normalmente depende da glucose como fonte de energia, pode também utilizar corpos cetónicos durante um jejum prolongado (maior do que 2-3-dias). A síntese de corpos cetónicos começa pela condensação de duas moléculas de acetil-CoA, para formar acetoacetil-CoA: A condensação de outra molécula de acetil-CoA produz 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA). Esta reacção é idêntica, no seu mecanismo, à condensação do oxaloacetato com o acetil-CoA para formar citrato, que ocorre no ciclo de Krebs. O HMG-CoA é então degradado a acetoacetato e acetil-CoA: Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. O acetoacetato assim produzido passa para a corrente sanguínea e é distribuído pelos tecidos. Uma vez absorvido, reage na mitocôndria com o succinil-CoA, produzindo succinato e acetoacetil-CoA, que pode ser clivado em duas moléculas de acetil-CoA. Síntese de ácidos gordos Em situações de abundância de acetil-CoA, o fígado e o tecido adiposo sintetizam ácidos gordos. O processo de síntese apresenta bastantes semelhanças com o inverso da -oxidação, mas também tem diferenças importantes: ocorre no citoplasma, e não na mitocôndria. usa NADPH como fonte de electrões o transportador de grupos acilo é a ACP (Acyl Carrier Protein), e não a coenzima A. A síntese de ácidos gordos é feita a partir de acetil-CoA. No entanto, o processo é endergónico, pelo que o acetil-CoA deve ser previamente activado. Este é portanto carboxilado pela acetil-CoA carboxilase, uma enzima que tal como as outras carboxilases (p.ex., do piruvato ou do propionil-CoA) possui biotina: O malonil é então transferido para a proteína transportadora de acilos (ACP), dando a origem a malonil- ACP. Este será então condensado com acetil-ACP (sintetizado de forma semelhante a partir de acetil-CoA). Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Em animais, todos os passos da síntese do ácido palmítico (o ácido gordo saturado com 16 carbonos) são catalizados pela sintase dos ácidos-gordos, uma enzima bastante grande que leva a cabo todas as reacções seguintes desta via. O butiril-ACP produzido na primeira reacção vai ser transformado em butil-ACP. A sequência de reacções é o inverso da que ocorre na -oxidação, i.e., redução, desidratação e hidrogenação: O butil-ACP pode então condensar com outra molécula de malonil-ACP. O ciclo repete-se sete vezes, até se formar palmitoil-ACP, que por hidrólise produz ácido palmítico. A estequiometria da síntese do ácido palmítico é portanto: Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 7 H + ---> palmitato + 7 CO2 + 14 NADP + + 8 CoA + 6 H2O Ácidos gordos insaturados ou de cadeia mais longa são produzidos a partir do ácido palmítico por acção de elongases e desaturases. Note que a síntese de ácidos gordos ocorre no citoplasma, ao passo a a síntese de acetil-CoA ocorre na mitocôndria. É por isso necessário transportar acetil-CoA para o citoplasma. Isto é feito pelo sistema de transporte dos ácidos tricarboxílicos, também chamado ciclo do citrato: o citrato formado na mitocôndria por condensação do acetil-CoA com oxaloacetato difunde-se para o citoplasma, onde é clivado pela citrato- liase em acetil-CoA e oxaloacetato, que é depois reduzido a malato, que se pode difundir de volta para a mitocôndria. Por acção da enzima málica, o malato também pode ser usado para produzir parte do NADPH necessário para a síntese dos ácidos gordos. O restante NADPH deve ser produzido pela via das pentoses- fosfato. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Mecanismos de acção hormonal Princípios gerais da acção hormonal Existem vários tipos de moléculas que transmitem informação no organismo: os agentes autócrinos actuam na própria célula que os secreta,os agentes parácrinos actuam na sua vizinhança imediata, e os neurotransmissores transmitem sinais entre células nervosas. Por sua vez, as hormonas são substâncias secretadas por glândulas e transportadas através da corrente sanguínea para os diversos órgãos, onde produzem efeitos. A natureza destes efeitos é bastante variada, e o mecanismo pelo qual o sinal hormonal é "traduzido" num resposta celular inclui sempre o reconhecimento da hormona por proteínas receptoras presentes nas células-alvo. A localização dos receptores dependente principalmente das propriedades fisico-químicas da hormona. As hormonas lipossolúveis podem atravessar a membrana, e ligam-se a receptores intracelulares, provocando- lhes mudanças conformacionais. Esta forma "activada" dos receptores actua directamente no DNA celular, activando (ou reprimindo) a transcrição de determinados genes, e afectando por isso a composição proteica da célula. Uma vez que a síntese de novas proteínas em quantidade suficiente é um processo moroso, o efeito das hormonas lipossolúveis pode demorar dias a semanas a ser notado. Pelo contrário, as hormonas hidrossolúveis não podem atravessar a membrana, e os seus receptores são proteínas inter-membranares. Neste caso, as mudanças conformacionais provocadas pela ligação da hormona desencadeiam processos rápidos de activação (ou desactivação) de proteínas já presentes na célula. Estas hormonas actuam por isso muito rapidamente (segundos a minutos). A transdução do sinal hormonal pode ser efectuada de várias formas: abertura de canais iónicos. A entrada de iões (Na+, K+, Cl-, Ca2+) modifica o potencial de membrana da célula. Além disso, quando o Ca 2+ se liga à calmodulina activa esta proteína, que por sua vez activará outras proteínas. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. fosforilação de proteínas intercelulares por parte de um domínio do receptor com actividade de tirosina cinase. As proteínas fosforiladas activarão outras proteínas, dando origem à resposta final. activação de proteínas G. As proteínas G contêm três sub-unidades, uma das quais se encontra ligada a GDP. Quando uma proteína G se liga a um receptor activo, a sua sub-unidade alfa sofre uma mudança conformacional, e troca o seu GDP por um GTP. A sub-unidade alfa, quando ligada ao GTP, separa-se das outras sub-unidades, torna-se capaz de activar diferentes mecanismos de transdução de sinal: activação de adenilil (ou guanilil) ciclases, com subsequente produção dos mensageiros secundários cAMP e cGMP. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência.activação da fosfolipase C. Esta fosfolipase hidroliza um fosfolípido particular, e produz os mensageiros secundários inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). DAG activa a proteína cinase C, e o IP3 faz com que o retículo endoplasmático largue Ca 2+ para o citoplasma. Os efeitos provocados por estas hormonas são transitórios (p. ex. uma fosfodiesterase transforma cAMP em AMP, terminando o seu efeito). As hormonas também vão sendo eliminadas da circulação através dos rins. As hormonas hidrossolúveis são as mais fáceis de eliminar, e geralmente saem de circulação poucas horas depois de secretadas. As hormonas lilpossolúveis, por seu lado, circulam ligadas a proteínas, e como as proteínas não são eliminadas a nível renal, as hormonas lipossolúveis mantêm-se em circulação durante muito mais tempo (algumas semanas). As hormonas que estimulam a produção de outras hormonas denominam-se hormonas trópicas. Hipófise e hipotálamo A hipófise é uma glândula situada na base do hipotálamo. Encontra-se dividida em duas partes: a parte posterior (neurohipófise) é fundamentalmente constituída por terminações de neurónios do hipotálamo, que aí contactam com os capilares sanguíneos, para onde secretam duas hormonas peptídicas: oxitocina (que estimula a produção de leite pelas glândulas mamárias e as contracções uterinas) e vasopressina (também chamada hormona antidiurética - ADH). a parte anterior (adenohipófise) contém células endócrinas, e contacta com o hipotálamo através de uma rede própria de capilares (e não de neurónios). O sistema portal hipotálamo-hipofisário (uma rede de capilares entre o hipotálamo e a hipófise anterior) permite que as hormonas hipofisiotrópicas atinjam a Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. hipófise directamente, i.e., sem serem diluídas pela corrente sanguínea total. Estas células secretam fundamentalmente seis hormonas: o FSH - hormona estimuladora dos folículos (envolvida na gametógenese) o LH - hormona luteinizante o TSH (tirotropina) - hormona estimuladora da tiróide o ACTH -hormona adrenocorticotrópica (actua sobre as supra-renais) o hormona do crescimento (somatotropina) o prolactina - estimula o desenvolvimento das glândulas mamárias e a produção de leite. O hipotálamo regula a hipófise através das hormonas hipofisiotrópicas: GnRH - hormona libertadora das gonadotropinas (LH e FSH) somatostatina (inibe a libertação de hormona do crescimento) dopamina (inibe a libertação de prolactina) TRH - hormona libertadora da tirotropina GHRH - hormona libertadora da hormona do crescimento CRH - hormona libertadora da corticotropina Os distúrbios hormonais podem estar relacionados com a quantidade de hormona presente no organismo (hipo- ou hipersecreção) ou com a magnitude da resposta das células-alvo (hipo- ou hipersensibilidade). As anomalias na quantidade de hormona podem ser devidas a um mau funcionamento: da glândula endócrina que a secreta (hipo- ou hipersecreção primária) da glândula (geralmente a hipófise) que secreta a sua hormona trópica (hipo- ou hipersecreção secundária) da glândula (geralmente o hipotálamo) que secreta a hormona trópica da hormona trópica (hipo- ou hipersecreção terciária) As anomalias na magnitude da resposta podem estar relacionadas com a quantidade de receptores nas células-alvo, a inibição de algum processo posterior à activação dos receptores, ou com a incorrecta maturação da hormona (no caso de hormonas peptídicas, que são activadas por hidrólise após secreção). Tiróide A tiróide é uma glândula com cerca de 30 g, situada em frente da traqueia. É constituída por células secretoras situadas em torno de um espaço onde se acumulam proteínas (principalmente tiroglobulina), denominadas colectivamente por colóide. A tiróide absorve activamente iodo da corrente sanguínea e transfere-o, com ajuda de uma peroxidase, para resíduos de tirosina específicos situados na molécula de tiroglobulina. Cada tirosina pode receber um ou dois átomos de iodo (trasnformando-se em, respectivamente, moni-iodotirosina (MIT) e di- iodotirosina (DIT)). As hormonas da tiróide são produzidas a partir destas tirosinas iodinadas: a junçaõ de duas DIT produz alanina e tiroxina (T4), e a junção de uma DIT e uma MIT produz triiodotironina (T3). A T3 e aT4 são lipossolúveis, e circulam no sangue ligadas a uma proteína (a transtirretina). Nos tecidos-alvo, a T4 é transformada em T3 antes de actuar. As hormonas da tiróide induzem a síntese de enzimas respiratórias, da bomba de Na+-K+, etc., o que provova uma aumento generalizado da taxa de metabolismo e da produção de calor. Os seus efeitos no organismo reflectem-se no aumento de ingestão de alimentos, diminuição de tecido adiposo e massa muscular, aumento da ventilação e da excreção de ureia, etc. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. A hipófise secreta TSH quando a concentração de T3 e T4 na corrente sanguínea é baixa. A TSH estimula a tiróide a produzir proteínas e a aumentar de tamanho. Por isso na ausência de iodo a tiróide aumenta bastante de tamanho, formando um bócio, devido a ser constantemente estimulada pela TSH. Regulação hormonal da função renal Nas cápsulas de Bowman do rim, o plasma é continuamente filtrado. A composição do fitrado dentro da cápsula de Bowman é em tudo idêntica à do plasma no seu exterior (excepto pela ausência de proteínas no filtrado). O filtrado segue então pelos túbulos até ser eventualmente recolhido sob a forma de urina. Durante o seu percurso nos túbulos, várias substâncias são absorvidas ou secretadas, e por isso a composição da urina é significativamente diferente da do plasma. O mecanismo de concentração do filtrado inclui dois processos principais: transporte activo de Na+ para fora dos túbulos, o que cria uma diferença de pressão osmótica entre os dois lados da membrana tubular. transporte passivo de água para fora do túbulo, de acordo com a diferença de pressão osmótica criada pelo processo anterior. A regulação precisa da quantidade de água corporal é necessária, uma vez que o excesso de água pode provocar edemas e elevamento de pressão sanguínea (e consequentemente hemorragias e acidentes vasculares). Por outro lado, se o volume de água fôr demasiado baixo, a pressão sanguínea será demasiado baixa para abastecer convenientemente os órgãos. Esta regulação é efectuada por ajuste da concentração da urina: a hipervolémia provoca a excrecção de grandes quantidades de urina diluída, e a hipovolémia provoca a excrecção de urina muito concentrada. Isto é conseguido ajustando a permeabilidade dos túbulos colectores, que é determinada pela presença de um canal proteico altamente específico para a água (a aquaporina). Esta proteína é sinteitizada pelas células do túbulo colector, e armazenada em endossomas presentes dentro destas. A vasopressina (libertada pela neurohipófise) induz a fusão destes endossomas com a membrana celular, permitindo que a água saia do túbulo através das aquaporinas. A libertação de vasopressina ocorre quando os osmoreceptores do hipotálamo detectam elevadas concetrações de solutos no sangue (i.e. após ingestão de alimentos salgados, ou em situações de desidratação). Se a neurohipófise não secretar ADH suficiente, ou se o rim não fôr sensível a esta hormona, não ocorrerá reabsorção significativa de água a nível dos túbulos, e observar-se-á produção contínua de grandes quantidades de urina extremamente diluída (diabetes insipidus). O ajuste independente da reabsorção do sódio é conseguido mediante a intervenção da aldosterona. Esta hormona é sintetizada pela zona glomerulosa do córtex supra-renal, e provoca a síntese de bombas de sódio pelas célulasdos túbulos, e consequente retenção de sódio pelo organismo. A aldosterona é libertada fundamentalmente como resposta à redução da pressão arterial: Quando a pressão arterial é baixa, as células juxta-glomerulares do rim secretam renina para o sangue. Esta enzima actua sobre uma proteína libertada pelo fígado (o angiotensinogénio), produzindo angiotensina I. Em seguida, a enzima conversora da angiotensina (angiotensin converting enzyme - ACE) converte a angiotensina I em angiotensina II, que estimula a secreção da aldosterona. A angiotensina II eleva a pressão arterial por outros mecanismos adicionais: estimula o débito cardíaco, a sede e a secreção de ADH e provoca vasoconstrição das arteríolas. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Quando a pressão arterial é elevada, a distensão adicional das células das aurículas cardíacas provoca a libertação do péptido atrial natriurético (ANP). Este aumenta a taxa de filtração glomerular e inibe a secreção de aldosterona, renina e ADH, provocando a excreção de sódio e água. Homeostasia do Ca2+ A manutenção dos níveis de Ca2+ é bastante importante para o equilíbrio do organismo: baixas concentrações aumentam a excitabilidade das membranas das células nervosas e musculares, ao passo que concentrações demasiado elevadas provocam arritmias cardiacas e diminuem a excitabilidade neuromuscular. A homeostase do cálcio depende das relações entre os rins, o tracto gastrointestinal e os ossos. Estes contêm >99 % do cálcio total do organismo, e tem um papel preponderante na manutenção dos níveis de Ca2+ no plasma. Este papel é crítico, e tem precendência sobre o papel de suporte estrutural desempenhado pelo osso. A nível renal, o cálcio é filtrado, e depois é reabsorvido em função da sua concentração plasmática. Quando esta é muito elevada, a reabsorção é reduzida. O osso é composto por vários tipods de células que circundam uma matriz gelatinosa composta principalmente por colagénio, onde se depositam fosfatos de cálcio (conhecidos colectivamente por hidroxiapatite). Outros minerais (cobre, zinco, boro, magnésio e silício) desempenham também papéis relevantes na formação do osso. As células não eritropoiéticas do osso podem ser de três tipos: osteoblastos (secretam colagénio, onde se depositam os minerais) , osteoclastos (que dissolvem os minerais por secrecção de H+ e o colagénio por secrecção de enzimas hidrolíticas) e osteócitos (osteoblastos rodeados de matriz calcificada). Uma grande quantidade de factores afecta as actividades relativas dos osteoblastos e dos osteoclastos. A formação do osso é favorecida por estrogéneo (e por isso a baixa dos níveis desta hormona na menopausa favorece o aparecimento da osteoporose), testosterona, calcitonina, insulina e hormona do crescimento, ao passo que a sua decomposição pelos osteoclastos é promovida pelas hormonas da tiróide, cortisol (e daí a contra-indicação de corticóides em crianças) e hormona da paratiróide. A hormona paratiróide (ou paratormona) é secretada pelas glândulas paratiróides. A sua secrecção é estimulada por baixas concentrações extracelulares de Ca2+. A paratormona aumenta a concentração plasmática de Ca2+ de várias formas: aumenta a actividade dos osteoclastos aumenta a reabsorção renal de Ca2+ estimula a formação de 1,25-hidroxivitamina D, que aumenta a absorção intestinal de Ca2+ diminui a reabsorção renal de fosfato, o que impede os níveis de fosfato de aumentar quando a libertação de fosfato do osso aumenta. A deficiência em vitamina D impede a formação do osso, causando raquitismo (em crianças) e osteomalácia (em adultos), uma vez que provoca diminuição da absorção de Ca2+. A osteoporose é provocada por perda de minerais e colagénio do osso devido a desequilíbrios na actividade relativa dos osteoclastos e dos osteoblastos. Ao contrário do que geralmente se pensa, a maior parte dos estudos mostra que a ingestão elevada de cálcio não diminui, por si só, a velocidade da osteoporose. Por exemplo, dietas ricas em proteínas aumentam a excreção de Ca2+ e por isso a prevalência de osteoporose é maior nos países industrializados, onde o consumo de carne e peixe é muito elevado. Outros hábitos afectam a osteoporose: os aminoácidos sulfurados (metionina e cisteína), a cafeína e o sódio aumentam a taxa de excreção de cálcio, ao passo que o exercício físico regular (marcha, ou subir escadas) poderá ser mais eficaz na prevenção da osteoporose do que a ingestão de cálcio. Regulação do pH O metabolismo humano produz continuamente grandes quantidades de CO2 . Uma vez que o CO2 reage com a água (formando ácido carbónico), deve ser removido para que não ocorra acidose. A sua remoção ocorre nos pulmões, e Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. é estimulada pela baixa de pH. Por sua vez, o excesso de HCO3- pode provocar alcalose. A homeostasia do HCO3- é mantida pelos rins, que o filtram e depois reabsorvem quase totalmente. O rim também ajusta o pH de forma directa por secreção de H+ (para o sangue ou para o túbulo) nos túbulos distal e proximal. O túbulo distal pode também secretar HCO3-. A síntese de ureia, que ocorre no fígado, usa HCO3-, o que contribui para a descida do pH sanguíneo. Situações de acidose metabólica poderão portanto ser agravadas pela acção do ciclo da ureia. Nestas circunstâncias, o azoto é eliminado pela acção conjunta do fígado e do rim: o excesso de azoto é primeiro incorporado em glutamina pela glutamina sintase. A glutaminase renal cliva então a glutamina em glutamato e NH3, que excreta imediatamente. Este processo permite a excreção de azoto sem eliminar o anião bicarbonato. Hormona do crescimento (somatotropina) O exercício, o stress e o sono estimulam a secrecção de somatotropina (e por isso é importante o sono para o crescimento físico das crianças). Esta hormona tem dois tipos de efeitos : a curto prazo, actua directamente sobre o tecido adiposo, estimulando a libertação de ácidos gordos para a corrente sanguínea, estimula a gluconeogénese e a síntese proteica no fígado, e diminui a entrada de glucose (e aumenta a síntese proteica) no músculo. É um efeito diabetogénico . Na placa epifiseal dos ossos, estimula a diferenciação de pré-condrócitos em condrócitos. Estas células são as responsaveis pela formação da cartilagem que os osteoblastos posteriormente convertem em osso. a longo prazo, promove indirectamente o crescimento dos ossos: no fígado e nos ossos, a somatotropina induz a secreção da uma hormona (a somatomedina, ou "insulin-like growth factor" - IGF-I), que estimula a divisão dos condrócitos, permitindo o alongamento do osso. Além dos controlos hipotalâmicos, outras hormonas (hormonas da tiróide, insulina, e hormonas sexuais) influenciam a secreção da somatotropina. As hormonas sexuais estimulam a secreção da somatotropina e da IGF-I; no entanto, além deste efeito, as hormonas sexuais induzem a conversão completa da placa epifiseal em osso, o que provoca o fim do crescimento. Isto explica simultaneamente o crescimento observado na puberdade e a ausência de crescimento na idade adulta. A testosterona também exerce efeitos anabólicos directos em vários órgãos e tecidos, provocando p. ex. aumento da massa muscular. Por seu lado, altas concentrações de cortisol inibem a síntese de DNA, estimulam o catabolismo e a reabsorção do osso, provocando diminuição da taxa de crescimento. A somatotropina e as hormonas da tiróide são responsáveis pelo crescimento extra-uterino. O crescimento fetal não depende destas hormonas, mas da insulina. Glucocorticóides Os glucocorticóides (cortisol e corticosterona) são sintetizados principalmente pela zona fasciculada do córtex supra- renal em situações de agressão ao organismo (traumatismofísico, exposição prolongada ao frio, infecção , perda de fluidos, medo, dor, etc.). Estas situações de stress geralmente também incluem libertação de adrenalina por parte da medula supra-renal. A libertação de cortisol é mediada pelo eixo hipotálamo-hipófise . Além da CRH, a secrecção da ACTH (e, por extensão, do cortisol) é também estimulada por outras hormonas, p.ex. adrenalina e vasopressina. Mesmo na ausência de stress, o cortisol desempenha funções importantes: é permissivo em relação à actuação da adrenalina e da noradrenalina sobre a musculatura vascular, e para manter as concentrações celulares de várias enzimas envolvidas na manutenção dos níveis de glucose circulante. Aumenta a degradação dos triglicéridos, desvia o fluxo sanguíneo para os músculos e aumenta a ventilação pulmomnar. Também tem acção anti-inflamatória (pela inibição da produção de leucotrienos e prostaglandinas) e limita a actuação do sistema imunitário (impedindo que reaja desproporcionadamente a infecções menores). A falta de cortisol pode levar ao aparecimento de doenças auto-imunes. Durante o desenvolvimento fetal e neonatal, está também implicado na diferenciação da medula supra-renal, pulmões, intestino e certas regiões do cérebro. A perda da função cortical supra-renal (por exempl o devido a doenças auto-imunes,doenças infecciosas ou, mais raramente, por tumores invasivos) provoca insuficiência adrenal : a descida dos níveis de cortisol provoca diminuição Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. da tensão arterial, redução dos níveis de glucose sanguínea, fraqueza, letargia e falta de apetite; adicionalmente, a perda da aldosterona (também secretada pelo córtex supra-renal) provoca desequilíbrios nos níveis sanguíneos sódio, potássio e água. A insuficiência adrenal também pode ser devida à falta de ACTH. Neste caso, os sintomas são menos graves, uma vez que os níveis de aldosterona não são afectados, por serem regulados pelos sistema renina- angiotensina, e não pela ACTH. A insuficiência adrenal pode ser fatal, se não fôr tratada agressivamente. O seu oposto (excesso de glucocorticóides) , ainda que menos perigoso, também pode ser severo. No síndroma de Cushing observa-se secrecção excessiva de cortisol (por tumores supra-renais) ou de ACTH (por tumores da hipófise). Os níveis elevados de cortisol estimulam o catabolismo descontrolado dos músculos, pele, ossos e outros órgãos. Desenvolve-se osteoporose, e a pele torna-se muito sensível a agressões. A glucose sanguínea pode subir a niveis normalmente associados à diabetes. Pode também surgir imuno-supressão severa, hipertensão (devido ao efeito permissivo do cortisol sobre a actuação da adrenalina e da noradrenalina sobre a musculatura vascular) e obesidade (devida ao aumento de apetite provocado pelo cortisol). Espermatogénese A diferenciação dos espermatozóides ocorre nos túbulos seminíferos, situados nos testículos (onde a temperatura é cerca de 2ºC abaixo da temperatura corporal). No espaço entre os túbulos encontram-se as células de Leydig, que sintetizam e libertam testosterona em resposta à LH libertada pela hipófise. A parede dos túbulos seminíferos é constituída pelos gâmetas em desenvolvimento e por células de Sertoli. Estas células encontram-se ligadas entre si através de junções íntimas ("tight junctions") e formam um anel entre a membrana basal dos túbulos e o seu interior (o lúmen). A presença destas células cria uma barreira físico-química que impede o movimento de muitas substâncias do sangue para o lúmen do túbulo seminífero e ajuda a reter o fluido luminal, assegurando condições apropriadas para o desenvolvimento dos gâmetas e para a diferenciação dos túbulos. O fluido luminal contém grandes quantidades de uma proteína (a proteína de ligação aos androgénios - "androgen-binding protein") secretada pelas células de Sertoli, que se liga à testosterona, permitindo a sua acumulação no lúmen do túbulo. Em resposta á testosterona libertada pelas células de Leydig e à FSH libertada pela hipófise, as células de Sertoli produzem uma grande variedade de mensageiros químicos que estimula a proliferação e a diferenciação do sespermatozóides. Os espermatozóides são produzidos a partir de células especializadas - as espermatogónias. Estas células dividem-se continuamente ao longo de toda a vida adulta, e a cada momento apenas uma porção delas se encontra em processo de diferenciação. As céluals resultantes da última mitose e diferenciação estão prontas a iniciar a meiose, e denominam-se espermatócitos primários. Após crescimento, ocorre a primeira divisão meiótica do espermatócito primário, formando-se então dois espermatócitos secundários contendo cada um 23 cromossomas. Cada um destes sofre então uma segunda divisão meiótica, dando origem aos espermatídeos que posteriormente amadurecem, tornando-se espermatozóides. O processo total, desde os espermatócitos primários até aos espermatozóides maduros, demora cerca de 64 dias. Além das funções já mencionadas, as células de Sertoli (sob a acção da FSH e da testosterona) secretam inibina, uma hormona que actua na hipófise anterior, inibindo a libertação de FSH. Em grande quantidade, a testosterona inibe a libertação de LH pela hipófise e a libertação de GnRH pelo hipotálamo. Além dos seus efeitos nos túbulos seminíferos, a testosterona é também responsável pelo desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários masculinos e pela diferenciação e manutenção da função dos órgãos reprodutivos acessórios, estimula o anabolismo proteico, crescimento (e eventual paragem do crescimento) ósseo, e estimula a secrecção de eritropoietina pelos rins. Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Oogénese No momento do nascimento, os ovários contêm cerca de 4 milhões de oócitos primários, produzidos durante o desenvolvimento fetal a partir da multiplicação e desenvolvimento de oogónias. A primeira divisão meiótica destes oócitos primários começa ainda durante o desenvolvimento fetal, mas encontra-se parada no momento do nascimento. Este estado de paragem meiótica continuará até à puberdade. Eventualmente, alguns destes oócitos primários continuarão a sua divisão meiótica, mas a enorme maioria sofrerá um processo degenerativo denominado atresia. Dos 4 milhões de oócitos primários presentes no momento do nascimento, só cerca de 400 terminarão o seu desenvolvimento. Os oócitos encontram-se em estruturas denominadas folículos. Inicialmente, estes contêm apenas o oócito, rodeado de uma camada de células denominada granulosa. Este folículo primordial desenvolve-se : o oócito aumenta de tamanho, a granulosa prolifera, e eventualmente a camada de granulosa em contacto com o oócito diferencia-se, formando a zona pelúcida. A granulosa secreta estrogéneo, pequenas quantidades de progesterona (imediatamente antes da ovulação) e inibina. Também secretam factores químicos que mantêm o oócito em paragem meiótica. À medida que o folículo cresce, o tecido circundante forma a teca, que rodeia o folículo e estimula a secreção de estrogéneo pela granulosa. Posteriormente, forma-se uma cavidade (o antro) repleta de líquido dentro do folículo e rodeando o oócito. O desenvolvimento adicional dos folículos depende da estimulação pela FSH. Antes da puberdade, a concentração desta hormona é demasiado baixa para que isso aconteça. Cada ciclo menstrual é iniciado pelo aumento da libertação de FSH pela hipófise. Este estímulo faz com que cerca de 10 a 25 folículos antrais e pré-antrais se comecem a desenvolver. A FSH actua na granulosa, estimulando a sua multiplicação e a secrecção de esterogéneo. Este estimula as células da granulosa, e é produzido a partir de androgéneos secretados pela teca em resposta à
Compartilhar