Mecanismos de Tolerância do Sistema Imunológico

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TOLERÂNCIA
Mecanismos de proteção impostos pelo sistema imunitário para prevenir as reações de suas células e anticorpos com componentes do hospedeiro e o início do desenvolvimento de doenças autoimunes.
Mecanismos que impedem que desenvolvemos doenças auto imunes ou que o sistema imune reaja contra antígenos próprios: Mecanismos Centrais (órgãos linfoides primários), Mecanismos periféricos (periferia de órgãos linfoides secundários em maior quantidade e órgãos periféricos). 
Segregação de antígenos: cria-se uma barreira, prendendo-os em sítios específicos e impedindo que sejam expostos ao sistema imune e desencadeie uma resposta.
Anergia Periférica: inativação dos linfócitos, que chegam a reconhecer os antígenos próprios, mas não conseguem ser ativados por falta de coestímulo. 
Presença de células reguladoras do sistema imune que regularão outras células que irão impedir que os linfócitos sejam ativados contra os antígenos próprios
Desvio de citocinas: algumas citocinas levam um perfil de imunossupressão.
Exaustão clonal: no momento em que o linfócito é ativado contra o antígeno próprio, ele sofre apoptose.
Falha no mecanismo = suscetibilidade a aquisição de doenças autoimunes.
TOLERÂNCIA CENTRAL (órgãos linfoides primários: Timo e Medula Óssea)
Vão monitorar/impedir que linfócitos que reconhecem antígenos próprios saiam dos órgãos primários e vá para os secundários/periféricos. Na medula óssea existe um precursor linfoide que, nos linfócito B, permanecem na medula, e nos linfócitos T, saem e vao para o timo, maturando-se. Dentro desses primários, ocorrerá um Rearranjo Gênico que ocorre de forma aleatória e dará origem aos seus receptores (proteínas que reconhecerão os antígenos).
Quem faz essas recombinações são as enzimas específicas (recombinases).
Durante formação dos linfócitos, surgem vários contra antígenos próprios (que são expressos no timo), mas eles não saem dos órgãos (entram em processo de fagocitose). Se isso acontecesse, todos nós teríamos doenças autoimunes generalizadas. Isso porque, no Timo e Medula esses linfócitos imaturos são eliminados (MECANISMO QUE SELECIONA SOMENTE LINFÓCITOS QUE NÃO REAGEM FORTEMENTE CONTRA ANTÍGENOS PRÓPRIOS). Os que não reagem contra antígenos próprios continuam o processo de maturação, formam clones e migram para a periferia.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA (órgãos linfoides secundários e periféricos)
Porque na periferia ainda encontramos linfócitos autorreativos? Porque nem todos nossos antígenos são expressos na medula e timo. Portanto, possuem antígenos específicos de alguns órgãos que não são expressos anteriormente, sobrando linfócitos autorreativos que vão para a periferia.
Se o linfócito reage contra antígeno próprio ele pode seguir dois caminhos principais: Apoptose ou ele se liga ao antígeno mas não consegue ser ativado de forma eficiente, não possui um segundo estímulo muitas vezes, por exemplo, e entrando em estado em anergia. 
Linfócito T precisa de 3 sinais para ser ativado: MHC, B7 reagindo com CD28 – coestímulo – e produção de citocina.
Outro mecanismo de regulação muito importante no timo é a formação de linfócitos que não reagem contra as células próprias (SELEÇÃO NEGATIVA).
Seleção negativa: No Timo, os timócitos que se ligam com baixa afinidade à antígenos próprios – precursores linfoides que saíram da medula e foram para o timo – se diferenciam em linfócitos T, que pode ser TCD4, TCD8 ou T regulatório. 
Existe modulação de linfócitos T que não se ligam nem forte (para ativar) nem fraco em antígenos próprios (vive de forma intermediária ao ag): se diferenciam em linfócitos T regulatórios. É muito diferente da madura efetora, possui moléculas específicas na sua superfície celular: possui CD4, mas possui outra molécula que a diferencia, que é a CD25. Outra característica para diferenciação é o fator de transcrição expresso por essa célula: FoxP3. 
Papel da T regulatória: regula a resposta imune suprimindo células T efetoras, impedindo que elas sejam ativadas contra antígenos próprios. É também um dos fatores que impede que os linfócitos TCD4 fiquem sempre ativos (o que não pode ocorrer, pois causaria diversas patologias, destruição tecidual, etc).
MECANISMOS DE TOLERÂNCIA CENTRAL DE FORMA ESPECÍFICA DE CADA LINFÓCITO.
LINFÓCITOS B: Na medula óssea, o precursor da célula B interage com células do estroma da medula e recebe sinais específicos que vão promover o rearranjo gênico dos genes que vão formar pré-receptores da célula B (BCR, uma imunoglobulina de superfície do tipo IgM). Durante esse processo, a célula B passa por vários estágios: pró-B, pré-B, célula B imatura e célula B madura. Durante cada estágio, ela vai ativando determinados genes que vão levar a expressão desses receptores da superfície. 
A célula B imatura está na medula óssea. Passa por uma seleção negativa, ou seja, apoptose das células que reagem à antígenos próprios. As que não reagem ou que se ligam fracamente, permanecem no processo de maturação e migrando para órgãos linfoides periféricos. Forma-se a célula B madura que, ao ser ativada por contato com antígeno estranho, se diferencia em uma célula efetora produtora de anticorpos (Plasmócito) ou célula de memória. 
No caso da célula B (não ocorre com o T), a célula possui uma segunda chance, enquanto na medula, caso ela encontre um antígeno próprio > EDITORAMENTO DO RECEPTOR: ela pode rearranjar os genes mais uma vez e formar um outro receptor. Esse editoramento ocorre na cadeia leve da imunoglobulina. Isso ocorre porque ela ainda não é uma célula madura, estando nos estágios anteriores. Portanto, nesses estágios de formação da célula B, ela expressa um PRÉ-RECEPTOR. 
Se esse novo receptor continuar reagindo fortemente com o ag próprio, gera apoptose. Se ela reagir fracamente, sai da medula e vai para a periferia em estado anérgico (a não ser em algumas situações, ou seja, esse mecanismo de tolerância central não é cem por cento, podendo gerar problemas).
Se a célula B imatura na medula óssea reagir com antígenos multivalentes, ou seja, que conseguem se ligar a vários receptores BCR ao mesmo tempo, levando a uma reação cruzada, ela sofre apoptose, ou seja, temos uma deleção clonal. Ela tenta expressar receptor, mas se continuar reagindo, sofre apoptose. 
Se ela se liga a um antígeno solúvel, ela consegue migrar para periferia mas com uma característica muito diferente: expressa pouquíssimas IgM’s na superfície, ou seja, não consegue reconhecer antígenos na periferia e receber sinais suficientes para ser ativada eficazmente, ou seja, se torna uma célula B inérgica.
Uma célula B madura expressa IgM (que reconhece antígenos, é o BCR) e IgD.
Outra possibilidade: 
Uma molécula própria de baixa afinidade que liga alguns receptores BCR na medula óssea. Ela consegue passar para a periferia, sendo uma célula madura que apresenta IgM e IgD em sua superfície em quantidades normais. Porém, é uma célula B ignorante. Ou seja, liga ao receptor mas ignora, ou seja, não é ativada (não recebe segundo sinal). Consegue se ligar ao antígeno, mas precisa de uma situação específica para ser ativada: durante INFLAMAÇÃO, através das citocinas secretadas durante o processo inflamatório OU se o Receptor tipo Toll é ativado (ex: lesão expos antígeno que pode ser reconhecido via Toll, como por exemplo DNA com proteínas do núcleo)
Antígenos que a célula B reconhece: timoindependentes (multivalentes, com epítopos repetitivos e participação do BCR, porém, precisa de um segundo sinal proveniente de um receptor da imunidade inata: Toll like Receptor) e timodependentes (segundo sinal proveniente do linfócito T).
NA PERIFERIA, portanto, antígenos próprios reconhecidos por receptores tipo Toll podem ativar células B autorreativas por meio de co-estimulação.
Nos centros germinativos, durante ativação/proliferação da cel B, um único clone dá origem a vários outros com diferenças em seus receptores em relação ao antígeno, pois passa por mutações pontuais na região variável da imunoglobulina. Alguns dessesclones gerados podem ser autorreativos, ou seja, responderem contra antígenos próprios. Porém, elas são deletadas, sofrem apoptose, não continuando processo de diferenciação em célula produtora de anticorpos.
LINFÓCITO T: 
Tolerância central: 
Muito similar ao que acontece com o linfócito B, o pregenitor no Timo vai recombinar seu gene e dará origem ao receptor de superfície TCR. As células imaturas que reconhecem o MHC próprio, recebe sinais para a sobrevivência e as células que interagem fortemente com os antígenos próprios são removidas do Timo.
Portanto, no Timo, o linfócito T passa por dois processos: Seleção positiva e negativa. Ele TEM que aprender a reconhecer/ligar ao MHC próprio, mas não pode interagir com o mesmo. Portanto isso é o que difere as seleções: a positiva reconhece mas não reage, a negativa ocorre forte interação.
Essa célula B que passou pela seleção negativa e positiva, sai do Timo e migra para a periferia, aonde, ao encontrar com antígenos estranhos, vão auxiliar na resposta imune.
TIMO: timócito imaturo, que é duplopositiva, ou seja, pode expressar tanto TCD4 como TCD8 e possui pré-receptores. 
Vai passar por um processo de Seleção Positiva, interagindo com MHCs próprios (de classe 1 e 2), que são expressos no epitélio tímico. Se elas reconhecerem MHC mas não forem ativadas: continuam processo de maturação. Se não conseguirem reconhecer, são mortas. Isso é importante porque, se a célula T não conseguir reconhecer uma molécula de MHC, ela não vai conseguir reconhecer um antígeno que está sendo apresentado pela APC. 
Depois de aprender a reconhecer o MHC, continua o processo de maturação, que é chamado agora de Seleção Negativa. Nesse caso, os linfócitos não podem interagir/reagir fortemente contra moléculas de MHC ou MHC+antígeno. Se reagir, morrem por apoptose e não continuam maturação.
Essas duas seleções ocorrem em locais distintos no Timo, a positiva ocorre na cortical e a negativa na medular.
Momento em que a célula T “decide” se tornar TCD4 ou TCD8 e se tornar únicopositivo, perdendo uma das moléculas: Interação com molécula de MHC. Dependendo do tipo do MHC que ela reage melhor (1 ou 2), ela será direcionada para o tipo de linfócito mais adequado. MHC tipo 1: TCD8, MHC tipo 2: TCD4. Ou seja, a participação dos co-receptores CD4 ou CD8 com MHC1 ou 2 é que vão definir que tipo de linfócito será diferenciado no timo.
A especificidade e/ou força dos sinais para a seleção positiva e seleção negativa devem ser diferentes. Se for a mesma força de ligação de ambas seleções, os clones não serão maturados.
Lá no timo, também, existe um regulador autoimune, um gene que é expresso no epitélio tímico e é extremamente importante, pois esse fator de transcrição sinaliza para a célula epitelial que ela precisa expressar antígenos periféricos, moléculas da periferia para auxiliar a seleção dos clones que são autorreativos. Órgãos individuais do corpo expressam antígenos tecidoespecíficos: retina, ovário, rins, pâncreas, fígado. Esses antígenos precisam ser expressos nas células do epitélio tímico, para que os clones que estão se formando não reajam contra esses ags na periferia. O gene “regulador autoimune” AIRE promove a expressão de alguns antígenos tecido-específicos em células medulares tímicas, causando a deleção de timócitos imaturos que podem reagir a esses antígenos.
Ausência do gene AIRE: Poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica (APECED). Doença autoimune que compromete múltiplos órgãos. Endocrinoptia autoimune, distrofia nas unhas ou alopécia .
	Nem todas células são selecionadas negativamente, nem todos antígenos tecidoespecíficos são expressos no Timo, “escapando” desses processos.
Mecanismos de tolerância Central e Periférica
CENTRAL: Apoptose, Edição de receptores (LB) e Desenvolvimento de T regulatória (LTCD4).
PERIFÉRICO: Apoptose, Anergia, Ignorância, Supressão pelas células T regulatórias (LTCD4).
As respostas autoimunes podem ser controladas em várias etapas por células T reguladoras. 
A tolerância mediada por células T reguladoras pode inibir múltiplas células T autorreativas que reconheçam os mesmo tecido através de citocinas anti-inflamatórias, inibitórias.
Tolerância Periférica: células T regulatórias 
	Célula T regulatória, quando se liga ao antígeno próprio na periferia, produz/secreta (para garantir inibição que qualquer célula efetora contra esse antígeno):
IL-10 que vão inibir ativação da APC, inibindo, por exemplo, a expressão de B7. Se uma APC não expressa B7, ela não consegue dar o segundo sinal de ativação da célula T. 
TGF beta, que inibe a proliferação da célula T.
IL-4 inibe atividade do IFN-gama, que ativa macrófagos.
Tanto TGF beta como IL-10 inibem ativação inflamatória
Ausência ou Baixa Co-estimulação
	Numa resposta imune normal, a célula T precisa de TCR, MHC e da molécula B7/CD28 (coestímulo). Na anergia, não temos esse segundo sinal, então a célula não consegue se diferenciar ou proliferar OU temos outros sinal de inibição, que é uma molécula muito semelhante ao CD28 que possui grande afinidade pela B7: CRTLA-4. Ela possui um efeito oposto a da CD28, levando a inibição dos linfócitos T.
	
	Morte celular por ativação
	Numa resposta imune normal, o linfT é ativado pela APC, prolifera e se torna uma célula efetora. Ele pode, ao reconhecer um antígeno próprio na periferia, ao invés de levar ao estado de ativação, ele vai diretamente para a apoptose (EXAUSTÃO CLONAL). 
Ele passa a expressar duas moléculas, que se chamam Fas e FasL, uma interage com a outra na própria célula e isso induz que a célula entre em apoptose.
Sítios imunologicamente privilegiados
	Locais onde o enxerto não aumente nem leve a uma resposta imune. São locais que toleram bem, por exemplo, um transplante. Possuem algumas características específicas: A comunicação entre o sítio imunologicamente privilegiados e o corpo é atípica; São rodeados de barreiras teciduais que excluem os linfócitos virgens; Fatores solúveis como a TGF-beta estão presentes e afetam o curso da resposta imune; A expressão de FasL nesses sítios proporcionam uma proteção a mais por induzir apoptose de linfócitos efetores.
Antígenos em sítios imunologicamente privilegiados podem não induzir ataque imune, mas podem servir como alvos, caso ocorra algum trauma ou lesão nesse tecido. Uma doença causada por esse trauma é a Oftalmia Simpática, onde o trauma dos olhos leva a liberação de antígenos tecidoespecíficos/intraoculares, que migram para o órgão linfoide mais próximo, ativam a célul TCD4 e, então, entram nos sítios e começam a produzir lesões naquele tecido. 
É uma Hipersensibilidade do tipo IV. Tratamento: Imunossupressores OU retirada do olho (para que não afete o olho sadio).
A falha da tolerância imunológica leva à autoimunidade.
Autoimunidade são reações contra antígenos próprios, reguladas de forma inapropriada. 
Requerimentos para o desenvolvimento da doença autoimune
Resultado da combinação de susceptibilidade genética, quebra dos mecanismos normais de tolerância central e periféricos, e fatores desencadeantes ambientais como infecções ou lesões em ambientes imunologicamente privilegiado.
Um defeito em um único gene pode causar doença autoimune
A predisposição à maioria das doenças autoimunes mais comuns é devido a uma combinação de efeitos sobre múltiplos genes, porém há um número muito pequeno de doenças autoimunes monogênicas.
Nesse sentido, a presença do alelo que predispõe à doença confere um risco muito elevado nesse indivíduo, porém o impacto total na população é muito reduzido, já que essas variantes são raras.
Dentre todos os lócus genéticos que poderiam contribuir para a autoimunidade, a suscetibilidade à doença autoimune tem sido, de forma mais consistente, associada ao genótipo de MHC.
Outro fator é o HORMONAL, sendo alguns indivíduos mais pré-dispostos: