Tolerância Imunológica: Mecanismos e Experimentos

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IMUNOLOGIA 
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
- Tolerância imunológica é a não resposta a um determinado antígeno 
• Isso é conseguido pela exposição prévia ao antígeno 
- AUTOTOLERÂNCIA: tolerância a autoantígenos 
• Propriedade fundamental do sistema imunológico normal 
• Falha da autotolerância -> desenvolve AUTOIMUNIDADE (doenças autoimunes) 
- A tolerância dos linfócitos pode acontecer nos órgãos linfoides primários (TOLERÂNCIA 
CENTRAL) e nos secundários (TOLERÂNCIA PERIFÉRICA) 
• A tolerância central certifica que os linfócitos (B ou T) maduros se tornem incapazes de 
responder a antígenos próprios 
• Mas sabemos que ela não é perfeita e alguns linfócitos auto reativos acabam saindo 
dos órgãos reconhecendo o que próprio 
• Por isso os mecanismos de tolerância periférica são necessários para prevenir a 
ativação desses linfócitos que podem causar uma doença 
 
Experimento de tolerância imunológica de Peter Medawar 
EXPERIMENTO 1 
- Ele testou o processo de rejeição em camundongos 
- Pegou um camundongo neonato da linhagem A (com seu próprio sistema imune em 
desenvolvimento) 
- Depois de 6 semanas esse camundongo A já é adulto e ele enxertou nele um pedaço de pele 
de um camundongo da linhagem B 
- Depois de 7-14 dias ele viu que houve rejeição do enxerto 
EXPERIMENTO 2 
- Ele pensou se era possível induzir a tolerância caso injetasse células do sistema imunológico 
do camundongo B no camundongo A 
- Ele injetou leucócitos da linhagem B no camundongo neonato da linhagem A -> como esse 
camundongo é muito novo e seu sistema imune está em formação ele adquire essas células 
como sendo dele 
- Após 6 semanas (com o camundongo já adulto) fez o enxerto de pele da linhagem B e após 7-
14 dias viu que isso deu certo e não levou a rejeição 
EXPERIMENTO 3 
- Ele pegou um camundongo da linhagem A, injetou leucócitos da linhagem B com ele ainda 
neonato e após 6 semanas fez um enxerto de pele de uma linhagem C 
- Após 7-14 dias ele viu que o enxerto sofreu rejeição 
 
- Com esse experimento ele provou que é sim possível induzir tolerância imunológica e que 
existe uma ESPECIFICIDADE da tolerância imunológica 
 
 
Antes de tudo... como ocorre o desenvolvimento dos linfócitos? 
 
 
Como funciona a tolerância central dos linfócitos? 
- O pró-linfócito passa por uma proliferação e se alguma das células geradas não tiver a 
capacidade de expressar os pré-receptores antigênicos ela morre 
- As células que sobreviveram se diferenciam em pré-linfócitos e começam a expressar os 
receptores de antígenos 
- Elas se proliferam de novo e as células que ainda não estão expressando os receptores de 
antígenos morrem 
- O pré-linfócito se torna um linfócito imaturo (ainda não está pronto, mas já expressa um 
receptor de antígeno completo) 
- A célula entra em contato com o antígeno próprio 
• Se o reconhecimento do autoantígeno for fraco a célula sofre um processo de seleção 
positiva e fica viva 
• Se o reconhecimento do autoantígeno for forte a célula sofre seleção negativa e morre 
o Isso acontece para que células que reconheçam autoantígenos não vão para a 
corrente sanguínea 
 
A TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFÓCITOS T 
- Ocorre no Timo 
• Lá existem células epiteliais tímicas (apresentam MHC de classe II), células dendríticas 
e macrófagos 
• Elas interagem fisicamente com os timócitos (vão virar linfócitos T futuramente), o que 
é necessário para a maturação e seleção dos linfócitos T 
• Os timócitos em maturação ou reconhecem fortemente o antígeno próprio e morrem 
por seleção negativa, ou reconhecem fracamente o antígeno próprio e permanecem 
vivos por seleção positiva ou simplesmente não reconhecem o antígeno próprio e 
morrem por negligência 
- E o que são os autoantígenos? 
• São todas as proteínas e moléculas que estão espalhadas por todo o corpo. 
- Como os autoantígenos são apresentados no timo? 
• As células epiteliais tímicas têm um gene em atividade que sintetiza uma proteína 
denominada AIRE, relacionada ao alongamento transcricional e o desenrolamento e 
remodelamento da cromatina (funciona como um fator de transcrição) 
• Esse gene faz com que proteínas que não deveriam ser expressas no timo sejam 
o Isso acontece justamente para que os linfócitos T em processo de maturação 
encontrem esses autoantígenos e aconteça o reconhecimento 
• Quando há mutação no gene Aire os indivíduos desenvolvem a Síndrome Poliendócrina 
Autoimune que é caracterizada pela lesão mediada por anticorpos e linfócitos em 
múltiplos órgãos endócrinos (como o pâncreas, as suprarrenais e a paratireoides) 
 
A TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DOS LINFÓCITOS T 
- Nos órgãos linfoides secundários a células T já estão maduras 
- Caso alguma delas reconheça o próprio ela vai sofrer processos de autotolerância: anergia, 
deleção ou supressão 
- Em uma situação normal, na presença de microrganismos as células T se proliferam e há a 
formação de células T efetoras que trabalham na resposta imunológica 
- Na ANERGIA acontece a não responsividade funcional 
• A célula não morre, mas também não faz nada 
• A exposição de células T maduras a um antígeno, na ausência de co-estímulo, pode 
tornar essa célula incapaz de responder o antígeno 
• 2 mecanismos: 
o Bloqueio de sinalização: 
▪ A célula dendrítica se liga a célula T fazendo o 1º sinal, mas sem co-
estimulação mediada pelo CD28 -> bloqueio da sinalização 
• Esse bloqueio de sinalização pode se dar quando a proteína 
CBL-b que leva a ubitiquinação do complexo TCR -> endocitose 
e a degradação lisossomal do complexo TCR) 
• Também pode ser quando a ligação do CTLA-4 ao B7 o que 
ativa a fosfatase, removendo os fosfatos das moléculas de 
sinalização associadas ao TCR e ao CD28, inibindo a célula T 
o Redução da disponibilidade de B7: 
▪ O B7 é importantíssimo para a ativação do linfócito T 
▪ O CTLA-4 se liga às moléculas B7 das APCs, impedindo-as de se ligarem 
ao CD28 
▪ OU o CTLA-4 induz endocitose de B7, reduzindo a expressão destas nas 
APCs 
▪ Resultado final: redução de B7 nas APCs -> deficiência na 
coestimulação -> inibição da célula T 
- Na DELEÇÃO a célula entra em processo de apoptose e morre 
• 2 mecanismos: via intrínseca e extrínseca 
• Proteínas sensores (BH3) se ligam a proteínas efetoras no processo de morte celular 
• As proteínas efetoras tem a capacidade de levar a célula a apoptose (são chamadas de 
pró-apoptóticas) 
• Sinais fortes gerados por autoantígenos em linfócitos T imaturos e/ou privação de fator 
de crescimento ativam a BH3 
• No caso da via intrínseca a caspase 9 é a iniciadora 
• A via extrínseca é quando a célula que recebeu o sinal forte (Fas) se liga ao FasL e 
recruta a caspase-8 
- Na SUPRESSÃO as células T reguladoras promovem o bloqueio na ativação da célula T 
• A célula T reg é um subconjunto de células T CD4+ (auxiliar) cuja função é suprimir as 
respostas imunológicas e manter a autotolerância 
• As T reg podem ser geradas no timo ou em órgãos periféricos 
• Uma das coisas que elas fazem para bloquear a ativação de outras células é produzir 
citocinas imunossupressoras IL-10 e TGF-beta 
• Outro mecanismo é reduzir a habilidade das APCs em estimular as células T 
• E o ultimo mecanismo é o consumo de IL-2 (uma citocina que leva a proliferação de 
células T) pela T reg 
 
A TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFÓCITOS B 
- Acontece na medula óssea 
- Se há um receptor que reconhece o próprio então acontece a edição do receptor 
• RAG-1 e RAG-2 são responsáveis por isso 
- Se há uma falha nessa edição então a célula sofre apoptose e anergia (acontecem de maneira 
muito semelhante ao linfócito T) 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DOS LINFÓCITOS B 
- Acontece caso saia da medula óssea alguma célula com potencial para ser auto reativa 
- Na ausência de T auxiliar, ao encontrar o autoantígeno na periferia a célula torna-se anérgica 
• Não teve os sinais necessários para que a célula B evolua 
- Pode ser quea célula anérgica encontre outra célula T ativada 
• Nesse caso a B é eliminada pela interação entre Fas da célula B e FasL da célula T 
 
 
- Quando há uma falha nos mecanismos de autotolerância há a reação contra as células 
próprias levando a uma AUTOIMUNIDADE 
• As doenças autoimunes são crônicas e incuráveis 
- A autoimunidade está relacionada com fatores genéticos e infecções 
- As doenças autoimunes podem ser divididas em sistêmicas e órgão-especificas 
• Ex: lúpus é sistêmico -> autoanticorpos se ligam a autoantígenos formando os 
imunocomplexos -> esses imunocomplexos acabam sendo retiros nos glomérulos dos 
rins (no processo de filtração) -> outras células são recrutadas para o rim levando a 
uma inflamação renal 
- Mecanismos efetores da lesão tecidual: complexos imunológicos, autoanticorpos e linfócitos T 
autorreativos 
- Papel das infecções na autoimunidade: 
• 1) Expressão de coestimuladores nas APCs 
o A infecção por um vírus infecta a APC e faz com que ela passe a expressar um 
coestimulador -> o que leva a autoimunidade 
• 2) Mimetismo molecular 
o Alguns microrganismos tem moléculas muito parecidas com as nossas -> 
reação cruzada -> o corpo ao tentar combater esse microrganismo também 
combate os nossos antígenos próprios