Antiarritmicos

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Antiarrítmicos
	Antiarrítmicos são fármacos que retomam o ritmo cardíaco ao normal. 
	
	Alterações no ritmo cardíaco são relativas, pois algumas são fisiológicas. Por exemplo, para todas as raças de cães, “o normal é ser anormal”, pois eles tem arritmia sinusal (causada pela inspiração e expiração). No felino, o normal é a taquicardia. Então, nem toda a arritmia é tratada.
	
	Até mesmo no caso das arritmias patológicas deve-se pensar antes de tratá-las. Por causa de efeitos colaterais, custo-benefício, etc. Antiarrítmico deve ser a última das opções, pois se acontecer um erro, pode causar uma pró-arritmia ou parada cardíaca.
	
	O efeito colateral de TODOS os antiarrítmicos é induzir outra arritmia. Pode levar a parada cardíaca.
	Nesse gráfico, há duas curvas que representam eventos correlacionados. O vermelho representa o potencial de ação (PA). Um cardiomiócito tem a possibilidade de alterar a voltagem da membrana. A curva azul é a contração e o relaxamento cardíaco. 
	
	Só existe um efeito mecânico se houver um estímulo elétrico e a criação de um PA. 
	
	Todas as fases do PA dependem da abertura e fechamento de canais iônicos sincronizados, cronicamente e voltagem modulados. Portanto para o coração ter um efeito mecânico normal, tem que ter uma eletrofisiologia normal. 
O que é uma eletrofisiologia normal?
	Existem dois tipos de PA: 
Lento
Rápido → Cardiomiócitos fazem PA rápido (alteração da voltagem elétrica em função do tempo). No gráfico acima, está representado um PA rápido. A fase 4 é o potencial de membrana. Há uma depolarização da membrana (fase 0), em função da abertura de canais Na. A fase 1 é uma repolarização “prévia”, ocorre abertura decanis para K (Ito). A fase 2 é o platô, estabilização. Há a abertura de canais Ical, que é a primeira abertura para canais de cálcio no PA. Essa pequena entrada de cálcio vai ser responsável pela liberação de cálcio do retículo endoplásmatico e, portanto, para ativar o mecanismo de contração. A fase 3 é a retomada do potencial de membrana, e tem a participação de canais para K. 
O antiarrítmico atuará em uma dessas correntes, em alguns desses canais iônicos.
	
	No coração também tem o Pa lento, que não ocorre nos cardiomiócitos. Por isso, é importante diferenciar o PA lento do rápido.
	O PA de uma célula de um nodo é diferente de um cardiomiócito. A diferença mais importante: a fase 4 é instável, pois vai alterando em função do tempo até que atinja um limiar. Quando atinge o limiar, ocorre o PA. 
	A célula do nodo sinusal pode se despolarizar independente de qualquer outro estímulo. Isso depende da taxa de despolarização diastólica. Uma série de correntes, a corrente marca-passo causam a depolarização e a frequência cardíaca. Essas correntes irão fazer a síntese de PA. Se essas correntes tiverem frequências altas, vai causar taquicardia. Se forem baixas, bradicardia. 
	Essa corrente marca-passo é determinada por 3 correntes: uma para potássio; uma para cálcio (diferente da fase 3 do potencial de ação rápido) e a corrente “funny”(If) que é para sódio.
	O responsável pela depolarização em nodos são canais para cálcio tipo L (isso é muito importante, pois se ocorrer uma arritmia seria inadequado usar antiarrítmicos de classe I, por exemplo).
	Como a despolarização é lenta, a propagação pelo nodo também é lenta.
	O PA lento é basicamente composto pela fase 0 e 3. Na fase 3 tem abertura para canais K. Na fase 0, há abertura para canais Na.
Sequência da eletrofisiologia: nodo sinusal → átrios → nodo atrioventricular → feixes de Hiss → fibras de Purkinje → cardiomiócitos ventriculares.
*O potencial não vai direto do átrio para ventrículo pois existe um isolante eletromecânico entre os dois. 
*A frequência é de 60 batidas por minuto, pois as células do nodo sinusal fazem 60 PA por minuto. Se precisar aumentar, precisa do sistema autônomo.
	
	Essa sequência determina que os átrios contraiam primeiro e depois ventrículos.
	Receptores BETA1 estimulam adenilato ciclase para aumentar frequência, para que os canais acelerem o marca-passo. Portanto, o estímulo beta adrenérgico dá taquicardia. 
	O receptor muscarínico colinérgico media o SNP e diminui o marca-passo. 
O que determina uma eletrofisiologia normal:
O coração tem que ter um marca-passo e esse marca-passo tem que ser dominante único (no nodo sinusal).
 Velocidade de condução (é muito alta. Quem promove são as junções GAP, que permitem um rápido de influxo de sódio e cálcio). Todas as células do miocárdio contraem ao mesmo tempo.
 Período refratário. Só fará PA após o período refratário.
*O período refratário efetivo é onde não se consegue produzir PAs normais. Existem 3 estados para canais para Na: fechado (repouso), aberto (despolarização) e inativo (refratário).
Bradiarritmia = frequências baixas
Taquicardia = frequências altas
Supraventricular = acima do ventrículo
Ventricular = no ventrículo
*Foco ectópico = foco fora do nodo sinusal. Exemplo: qualquer marca-passo que queira comandar o ventrículo; então se algum marca-passo queira comandar o ventrículo, será um foco ectópico ventricular.
*Nodal= nodo atrioventricular
Reentrada: alteração anatômica ou funcional no coração. É caracterizada por 2 fenômenos:
 – Condução lenta na célula
– Bloqueio unidirecional.
	Uma das condições anatômicas frequentes é a síndrome de Wolf – Parkinson -White. A pessoa nasce com uma ponte de condução elétrica entre átrios e ventrículos (sendo que teria que seguir a sequência normal). Porém, aqui existe um feixe acessório de condução. Assim, terá 2 ritmos: um normal, e um feixe acessório entre átrio e ventrículo.
*O tratamento não é só farmacológico. Teria que fazer radiofrequência desse tecido.
	
	Por que esse feixe acessório promove reentrada? Nosso coração tem vários regiões em que a corrente se bifurca e se junta. Não tem problema pois quando se chocam (região 3 da imagem) elas se anulam. As correntes que vão para lados opostos se espalham normalmente pelo coração. 
No segundo caso, o segmento 2 está comprometido. Não permite mais a passagem do PA. É um bloqueio unidirecional pois somente não consegue passar de cima para baixo. Com muita dificuldade consegue passar de baixo para cima. Essa dificuldade de passar é o que causa a doença, pois se passasse rapidamente, encontraria a corrente acima no período refratário e sumiria. Mas quando passa com dificuldade, ao chegar na outra corrente, os canais para Na já estão fechado e prontos para novo estímulo. Então, a frequência se deve ao estímulo normal e ao reentrante.	Para aniquilar o estímulo reentrante, pode:
bloquear a condução*; 
acelerar a condução; 
aumentar período refratário*. 
 Bloquear a condução é bloquear o PA (bloquear canais para Na).
Aumentar período refratário = tornar mais lento, perdura por mais tempo.
* = mais usados.
A classificação se baseia no mecanismo de ação.
Lidocaína é intravenosa e para emergências. Quinidina e Flecainida são orais.
	Os antiarrítimicos da classe I irão levar a um aumento do período refratário. Esses antiarrítmicos tem afinidade pelo canal ativado ou inativado. Ou seja, exercem bloqueio uso dependente. 
	Quem promove a propagação de sinais elétricos são os canais para sódio.
	No gráfico, em vermelho, são os Pas normais para os cardiomiócito. 
	
	Se precisa de despolarização, e para isso precisa, de sódio, então é só bloquear o canal para sódio, vai aniquilar elevada frequência. 
	O que confere a especificidade dessas drogas para o tecido arrítmico? Não tem especificidade. Pode ter efeitos em outros tecidos, mas para isso não acontecer, muda-se a dose etc. O tecido que está causando o aumento da frequência cardíaca está usando mais canais para sódio. Então, quanto mais se usa os canais para sódio, maior a probabilidade do fármaco encontrar os canais no estado
aberto ou inativado. 
Classe Ia = prolongam o PA
Classe Ib = encurtam o PA
Classe Ic = Não alteram o PA (foram proibidas)
	A velocidade de dissociação é mais importante. 
	Classe Ic demoram a desbloquear os canis para sódio, por isso são muito eficientes .
*Quanto mais eficiente, mais próximo da pró-arritmia.
	Quanto maior a corrente vertical, maior a propagação da corrente horizontal. Ou seja, quanto mais sódio entra, mais rápido o PA irá se propagar. 
	No gráfico, há um prolongamento da fase 3 e 0.
São as drogas mais frequentes em indução de pró-arritmia, porque causam reentrada. 
Interferem na fase 0 do PA rápido. 
Os antiarrítmicos da classe I são indicados para taquicardias atriais e ventriculares, pois interferem no PA rápido, os quais existem nos cardiomiócitos, e utilizam canais de Na.
	Os beta bloqueadores serão utilizados quando os receptores beta adrenérgicos estejam sendo superestimulados. 
	No gráfico da figura, a linha cinza representa a frequência de PAs lentos gerados em uma célula (do nodo sinusal, por exemplo). A linha vermelha é o excesso de PAs.
	Ativação de BETA1, ativa adenilato ciclase, que converte ATP em AMPc. O AMPc ativa canal para sódio, aumentando a taxa de despolarização diastólicas, e o PKA ativa canais para cálcio, aumentado a velocidade da fase 0. Além disso, ativa canal para potássio, acelerando a despolarização. Então as fases 4, 0 e 3 são aceleradas.
	Então é só bloquear o receptor BETA.
	Porém receptor BETA 2 não está só no nodo. Existem arritmia cardíacas causadas por excesso de cálcio. Então se bloqueia receptor BETA, também bloqueia ativação de canal de Ca, e o excesso de cálcio que entra e sai da célula é impedido. 
	No primeiro gráfico, há o PA normal, e a linha reta preta representa o período refratário. Se houver muito aumento de cálcio, acontecerá um potencial diastólico cardíaco (curva vermelha). Se esse potencial atinge o limiar, cria um PA que não deveria existir. O BETA bloqueador pode impedir isso. 
Quando vai ter hiperatividade simpática? Insuficiência cardíaca, aumento das glândulas endócrinas, etc.
Evitar em pacientes que tem doença pulmonar obstrutiva crônica. Deve-se usar cardio-seletivos.
Irá dificultar fase 3. Irá retardar repolarização. (Ex: Ibutilida).
Amiodarona = Funciona como classe I, II, III e IV.*
Sotalol= bloqueia canal para K e beta bloqueador. Classes II e III.*
Puros = somente bloqueiam canais para K
* = mistos
Prolonga fase 3.
São usados em taquiarritmia gerados em cardiomiócitos, principalmente atrial e ventricular.
Ocorre um excesso de influxo de cálcio, então bloqueia os canais e impede o influxo.
No gráfico tem um PA lento normal do nodo. A linha pontilhada é o efeito da classe IV, com a fase 0 mais lenta. Na verdade, a condução fica mais lenta. 
Quem despolariza o nodo é o cálcio. 
	Não é somente o nodo que tem canal para cálcio. O cardiomiócito (PA rápido) também tem Ical, que contribui para a fase 2. Isso pode causar a diminuição de entrada de cálcio no cardiomiócito, evitando a saída do cálcio para o retículo e, portanto, enfraquecendo o coração. 
Portanto, a classe iv é ineficaz e até perigosa para taquicardias geradas no ventrículo. 
	São restritos a taquicardias de nodos.
*Não pode tratar taquicardia ventricular, só prevenir que ela ocorra.
Antiarrítmicos ímpares são indicados para taquicardia nos ventrículos e/ou átrios (cardiomiócitos que tem PA rápido, pois interferem na fase 0 ou 3).
Os pares são para taquiarritmias dos nodos, porque interferem no PA lento.