APOSTILA GERAL IMUNOLOGIA

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ESCOLA TÉCNICA ALVORADA
CURSO DE FARMÁCIA
PROFª IGOR MURHAN
IMUNOLOGIA
IMPERATRIZ – MA
2018
IMUNOLOGIA
Tema da aula: Introdução a imunologia, imunidade inata e adquirida
Imunologia é o estudo das defesas do organismo contra infecção. Sua procedência é comumente atribuída à Edward Jenner, que observou, no final do Século XVIII, que a doença da varíola bovina ou vacínia, relativamente branda, parecia conferir proteção contra a doença da varíola humana, geralmente fatal. Em 1796, ele demonstrou que a inoculação com varíola bovina poderia proteger contra a varíola humana. Jenner denominou esse procedimento de vacinação, termo que ainda hoje é usado para descrever a inoculação de amostras enfraquecidas ou atenuadas de agentes patológicos em indivíduos sadios, a fim de conferir proteção contra determinadas doenças.
No final do Século XIX Robert Koch conseguiu provar que as doenças infecciosas eram causadas por microrganismos patogênicos, cada um responsável por uma determinada enfermidade ou patologia. Hoje em dia, os microrganismo podem ser classificados em quatro grandes classes: os vírus, as bactérias, os fungos patogênicos e os parasitas. As descobertas de Koch e outros pesquisadores do século XIX permitiram o desenvolvimento da imunologia, estendendo a vacinação para outras doenças. Por volta de 1880, Louis Pasteur projetou com sucesso uma vacina contra a cólera aviária e desenvolveu uma vacina anti-rábica, também bem-sucedida na inoculação de uma criança mordida por um cão raivoso. Tantos triunfos práticos resultaram na busca pelos mecanismos de proteção imunológica.
No início da década de 1890, Emil von Behring e Shibasaburo Kitasato descobriram que o soro de animais imunes à difteria ou ao tétano continha uma “atividade antitóxica” específica que poderia conferir uma proteção a curto prazo contra os efeitos das toxinas de difteria ou tétano em pessoas. Esta atividade deve ao que agora chamamos de anticorpos, que se ligam especificamente a toxinas e neutralizam suas atividades.
Imunologia- Aspectos Gerais 
A palavra imunidade (do inglês immunity) é originada do termo em latim que significa “isento” ou “livre”, neste sentido refere-se aos mecanismos utilizados pelo organismo como proteção contra agentes do ambiente estranho ao corpo. 
O Sistema Imunológico 
• O que é: É o sistema responsável pelo reconhecimento e pela resposta contra antígenos potencialmente patogênicos. Mantem a homeostasia (equilíbrio), juntamente com os sistemas Nervoso e Endócrino. 
• Como atua: Reage a partículas por meio das reações imunes, as quais seriam, portanto, definidas como reações a substâncias estranhas e a pequenas substâncias químicas. É essa resposta imune que determina a aquisição ou não de uma determinada doença, e a duração da mesma. 
O Sistema Imune Inato 
A primeira linha de defesa é responsável por bloquear mais de 85% dos patógenos, sua ação é primordial para que os patógenos não atinjam a corrente sanguínea. Nesta linha estão inclusas moléculas de secreção, componentes celulares e barreiras anatômicas, como por exemplo a pele, mucosas, unhas e secreções (Lágrima, Saliva e Suco Gástrico), peristaltismo, oscilação dos cílios bronco-pulmonares, etc.
Caso a primeira linha de defesa não tenha sido suficiente para conter a entrada do patógeno, a segunda linha de defesa entra em ação. Esta linha de defesa consiste em combater os microrganismos que entram nas células, incidindo em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que já existiam antes do estabelecimento de uma infecção. Trata-se de um mecanismo inato, que não mudarão durante toda a vida. Esta linha de defesa elimina cerca de 12% dos antígenos. 
Componentes celulares: Fagócitos (Macrófagos e Neutrófilos) e Linfócitos NK ( Natural Killer)
O Sistema Imune Adaptativo 
O sistema imune adaptativo ou adquirido, como prórpio nome já diz é decorrente do contato com uma substância estranha. Ela é estimulada e desenvolvida somente após a exposição a patógenos. O primeiro contato com uma substância estranha ocasiona uma série de eventos que induzem uma resposta específica para aquela determinada substância. É uma imunidade mais especializada. 
Componentes Celulares: Linfócitos B e T Componentes Solúveis: Anticorpos
Imunidade Inata (natural ou nativa) significa que o indivíduo já nasce com ela; esse tipo de defesa está sempre presente nos indivíduos saudáveis, estando preparado para bloquear a entrada de microrganismo e para eliminar rapidamente aqueles que conseguem entrar nos tecidos do hospedeiro. Os elementos que conferem essa proteção estão sempre presentes e disponíveis no intuito de proteger o organismo de invasores externos. Os elementos podem ser externos (a peles, membranas mucosas, reflexos da tosse, o pH, etc) ou podem ser internos (febre, interferons, substancias secretadas pelos leucócitos, células fagocíticas, etc). 
Imunidade adquirida é mais especializada que a imunidade inata, e complementa a proteção proporcionada por essa última. A imunidade é adquirida por contato com o invasor e é específica somente àquele invasor. O contato inicial com determinado agente externo (imunização) desencadeia uma série de eventos que leva a ativação de determinadas células e à síntese de proteínas. Existem dois tipos de imunidade adquirida, a imunidade humoral (anticorpos) e a imunidade celular. 
Imunidade Ativa x Imunidade Passiva: Na imunidade ativa, o próprio organismo, após exposição a determinado microorganismo, encontra meios de eliminá-lo. Já a passiva, o organismo infectado recebe anticorpos ou linfócitos específicos para realizar o combate a infecção. A passiva é mais rápida; a ativa apresenta memória.
Imunização Ativa, Passiva e adotiva 
1. Imunização ativa: Refere-se à imunização de um indivíduo por meio da administração de um antígeno. 
a. Ativa natural: adquirida através de doença clínica ou subclínica; 
b. Ativa artificial: adquirida por meio de vacinas. 
2. Imunização passiva: Refere-se à imunização por meio da transferência de anticorpos específicos de um indivíduo imunizado para um não imunizado. 
a. Passiva natural: passagem de IgG por meio da placenta (congênita); 
b. Passiva artificial: passagem de anticorpos prontos (Ex. soro antitetânico). 
3. Transferência adotiva: Refere-se à transferência de imunidade por meio da transferência de células do sistema imune (transfusão sanguínea). 
A imunidade adquirida ainda pode ser dividida em dois grupos que interagem entre si, com o intuito de eliminar o antígeno. Um desses grupos é mediado essencialmente pelo linfócito B e os anticorpos circulantes, chamado de humoral. O outro grupo é mediado pelas células T, que atacam o antígeno através da liberação de citocinas, este grupo é chamado de imunidade celular.
Imunidade Humoral x Imunidade Celular 
Imunidade humoral é mediada por anticorpos, produzidos por Linfócitos B, e é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas. Já a imunidade celular é mediada por Linfócitos T, que promovem a destruição dos microrganismos presentas em fagócitos ou a destruição de células afetadas para eliminar os reservatórios da infecção. 
Tema da aula: Células do sistema imune e órgãos imunes
- Anticorpos 
A proteção da imunidade humoral é intercedida por um conjunto muito importante de glicoproteínas: os anticorpos (Ac). Essas substâncias conseguem se ligar de forma peculiar aos antígenos (Ag) na tentativa de inativá-los, diretamente ou por intermédio de outros componentes do sistema imune. Os anticorpos possuem maior variabilidade de reconhecimento antigênico, conseguem fazer maior distinção de antígenos, e conferem maior força de ligação com a molécula do antígeno.
As proteínas com atividade de anticorpo recebem o nome de imunoglobulina (Ig). Estas são cadeias de polipeptídios com resíduos de carboidratos (glicoproteínas). Existem cinco classes de imunoglobulina com função de anticorpo: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Os diferentes tiposse diferenciam pela suas propriedades biológicas, localizações funcionais e habilidade para lidar com diferentes antígenos. As principais ações dos anticorpos são a neutralização de toxinas, opsonização (recobrimento) de antígenos, destruição celular e fagocitose auxiliada pelo sistema complemento. 
- IgM é a primeira imunoglobulina a ser expressa na membrana do linfócito B durante seu desenvolvimento. Na membrana das células B, a IgM está na forma monomérica. É a principal imunoglobulina da resposta primária aos antígenos. É a primeira classe a elevar-se na fase aguda dos processos imunológicos. Trata-se de uma classe bastante ativa contra as bactérias. 
- IgD perfaz menos de 1% do total de imunoglobulinas plasmáticas e a função biológica precisa dessa classe de imunoglobulina é ainda incerta. A IgD é co-expressa com a IgM na superfície de quase todas as células B maduras. 
- IgG é a imunoglobulina mais abundante no soro e está distribuída uniformemente entre os espaços intra e extra vasculares. É o anticorpo mais importante da resposta imune secundária. Em humanos, as moléculas de IgG de todas as subclasses atravessam a barreira placentária e conferem um alto grau de imunidade passiva ao feto e ao recém-nascido. É a responsável pela “cicatriz sorológica”, isto é, permanece sempre em certo nível na circulação após um processo imunológico. 
- IgA é a imunoglobulina mais concentrada nas secreções exócrinas (saliva, lágrima, colostro, leite, esperma, secreção vaginal) protegendo pele, mucosa gastrintestinal, mucosa respiratória, mucosa urinária, mucosa ocular, etc. É o que confere a chamada imunidade local. Barreira contra vírus, micróbios e alérgenos. É a que confere a imunidade gastrintestinal passiva da mãe para o lactente, através da amamentação. 
- IgE é encontrada nas membranas superficiais dos mastócitos e basófilos em todos os indivíduos. Essa classe de imunoglobulina sensibiliza as células nas superfícies das mucosas conjuntiva, nasal e brônquica. Participa de fenômenos alérgicos e reações anafiláticas. Encontrada também no cordão umbilical, mucosas e colostro. Encontrada em níveis elevados na presença de infecções parasitárias.
Funções da resposta imune 
Para proteger o indivíduo de maneira eficaz contra uma doença, o sistema imune deve satisfazer quatro principais características. A primeira é o reconhecimento imunológico: a presença de uma infecção deve ser detectada. Esta tarefa é realizada pelas células sanguíneas brancas do sistema imune inato, as quais proporcionam uma resposta imediata, e pelos linfócitos do sistema imune adaptativo. 
A segunda tarefa é conter a infecção e, se possível, eliminá-la por completo, o que traz a ativa as funções imunes efetoras, assim como o sistema do complemento de proteínas sanguíneas, anticorpos, e a capacidade destrutiva dos linfócitos e outras células sanguíneas brancas. Ao mesmo tempo, a resposta imune deve ser mantida sob controle para que não cause nenhum prejuízo ao próprio organismo. 
A regulação imune, ou a capacidade do sistema imune de se autorregular é, portanto, um aspecto importante nas respostas imunes, e a falha de tal regulação contribui para o desenvolvimento de determinadas condições como as alergias e as doenças autoimunes. A quarta tarefa é proteger o indivíduo contra a recorrência de uma doença devida a um mesmo patógeno.
Uma característica particular do sistema imune adaptativo é capaz de produzir memória imunológica, de modo que, tendo sido exposta uma vez a um agente infeccioso, uma pessoa produzirá uma resposta forte e imediata contra qualquer exposição subsequente ao mesmo patógeno, isto é, ela terá uma imunidade protetora contra ele. Buscar maneiras de produzir imunidade de longa duração contra patógenos que não provocam essa imunidade naturalmente é um dos maiores desafios dos imunologistas hoje.
Conhecendo os componentes do sistema imune 
As células do sistema imune procedem de precursores da medula óssea. Ambas as respostas imunes, inata e adaptativa, dependem de atividades das células sanguíneas brancas ou de leucócitos. Todas estas células são originárias da medula óssea, e muitas delas também se desenvolvem e maturam neste ambiente. Elas então migram para os dos tecidos periféricos – algumas delas permanecem dentro dos tecidos, outras circulam na corrente sanguínea e em um sistema particularizado de vasos chamado de sistema linfático, que drena fluidos extracelulares e células livres dos tecidos, transportando-as pelo corpo como linfa e, posteriormente, as devolve ao sistema sanguíneo. 
As células tronco hematopoiéticas (hematopoiéticas pluripotentes) da medula óssea são precursoras de todos os elementos celulares do sangue, abrangendo as células sanguíneas vermelhas, que transportam oxigênio, as plaquetas (que deflagram a coagulação sanguínea em tecidos lesados) e as células sanguíneas brancas do sistema imune. Essas células também dão origem a células-tronco de potencial de desenvolvimento mais limitado, que são os progenitores imediatos das células sanguíneas vermelhas, plaquetas, e as duas principais categorias de células brancas, as linhagens linfoides e mieloide.
O progenitor mieloide comum é o precursor de macrófagos, granulócitos, mastócitos e células dendríticas do sistema imune inato, e de megacariócitos e células sanguíneas vermelhas, que não serão tratados aqui. 
Macrófagos: Resulta da diferenciação dos Monócitos. Possuem grande capacidade fagocítica. Estão ausentes no sangue. Intervêm na defesa do organismo contra infecções. Também são ativos no processo de involução fisiológica de alguns órgãos. Os macrófagos residem na maioria dos tecidos corporais e são a forma madura dos monócitos, que circulam no sangue e migram continuamente nos tecidos, onde se diferenciam. Juntos, os monócitos e macrófagos compõem um dos três tipos de fagócitos no sistema imune: os outros são os granulócitos (termo coletivo para células sanguíneas brancas chamadas neutrófilos, eosinófilos e basófilos) e as células dendríticas. Os macrófagos são células de vida relativamente longa e realizam muitas funções diferentes através da resposta imune inata e da resposta imune adaptativa subsequente. Uma de suas funções é a de engolfar e matar microrganismos invasores. 
Neste papel fagocítico eles são uma importante defesa de primeira linha na imunidade inata e descartam os patógenos e as células-alvo infectadas na resposta imune adaptativa. Os monócitos e macrófagos são fagocíticos, mas a maioria das infecções ocorre nos tecidos, de modo que são os macrófagos que primeiramente realizam esta importante função de proteção. 
Outro papel importante e crucial dos macrófagos é coordenar as respostas imunes. Eles auxiliam a induzir a inflamação, que, como veremos, é um pré-requisito a uma resposta imune bem-sucedida e secretam proteínas de sinalização que ativam outras células do sistema imune e as recrutam para a resposta imune. Tanto quanto seu papel especializado no sistema imune, os macrófagos atuam como células limpadoras do organismo, eliminando células mortas e restos celulares. 
Os granulócitos são assim chamados porque possuem grânulos densamente corados em seu citoplasma; são também chamados de leucócito polimorfonucleares devido ao seu núcleo de forma estranha. Existem três tipos de granulócitos: neutrófilos, eosinófilos e basófilos, os quais podem ser identificados pelas diferentes propriedades de coloração dos grânulos. Em comparação aos macrófagos, eles têm uma vida relativamente curta, sobrevivendo por apenas alguns dias, e são produzidos em maiores quantidades durante as respostas imunes, quando eles deixam o sangue e migram para os locais de infecção ou inflamação. 
Os neutrófilos fagocíticos são as células mais numerosas e importantes nas respostas imunes inatas. Eles capturam uma variedade de microrganismos por fagocitose e os destroem eficientemente em vesículas intracelulares usando enzimas de degradação e outras substâncias antimicrobianas armazenadas em seus grânulos citoplasmáticos. 
Neutrófilos:estão envolvidos na defesa contra infecção bacteriana e outros pequenos processos inflamatórios. Também são chamados Micrófagos e são o tipo mais abundante no sangue humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de vida médio de 6h no sangue e 1-3 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de inflamação, tendo uma grande capacidade de fagocitose. 
Eosinófilos: são responsáveis pelo combate às infecções no corpo por parte de parasitas. É classificado como granulócito por ter grânulos citoplasmáticos que podem ser visualizados através de microscopia de luz, seus grânulos são acidófilos (têm afinidade por corantes ácidos) e são corados pelo corante eosina. 
As funções de proteção dos eosinófilos e basófilos são menos entendidas. Seus grânulos contêm uma variedade de enzimas e proteínas tóxicas, que são liberadas quando a célula é ativada. Acredita-se que os eosinófilos e basófilos são importantes principalmente na defesa contra parasitas, os quais são muito grandes para serem ingeridos pelos macrófagos ou neutrófilos, mas sua principal importância clínica é seu envolvimento nas reações inflamatórias alérgicas, em que seus efeitos são mais prejudiciais do que protetores. 
Os mastócitos, cujo precursor sanguíneo ainda não está bem definido, diferenciam- se nos tecidos. Embora mais conhecido por seu papel em coordenar as respostas alérgicas, acredita-se que eles atuem na proteção das superfícies internas do organismo contra os patógenos e estão envolvidos na resposta contra vermes parasíticos. Eles possuem grandes grânulos em seu citoplasma, os quais são liberados quando os mastócitos são ativados; isso ajuda a induzir a inflamação. 
As células dendríticas são a terceira classe das células fagocíticas do sistema imune. As células dendríticas imaturas migram da medula óssea para a corrente sanguínea para entrar nos tecidos. Elas capturam substâncias particuladas por fagocitose e ingerem continuamente grandes quantidades de fluído extracelular e seu conteúdo, por um processo conhecido como macropinocitose. Estas células maturam-se em células capazes de ativar uma determinada classe de linfócito, os linfócitos T. 
Células que podem apresentar antígenos para inativar e ativar os linfócitos T pela primeira vez são conhecidas como células apresentadoras de antígenos (APCs) e estas células formam uma ligação crucial entre a resposta imune inata e a resposta imune adaptativa. Os macrófagos também podem atuar como células apresentadoras de antígeno, e são importantes em determinadas situações. As células dendríticas, contudo, são as células especializadas em apresentar o antígeno aos linfócitos e iniciar a resposta imune adaptativa. 
O progenitor linfoide comum na medula óssea dá origem aos linfócitos antígeno- específicos do sistema imune adaptativo e, também, a um tipo de linfócito que responde à presença de infecção, mas não é específico para antígeno, e, portanto, é considerado como parte do sistema imune inato. Este último é uma grande célula com um citoplasma granular distinto e é chamado de célula matadora natural (célula NK). Estas células são capazes de reconhecer e matar algumas células anormais, como, por exemplo, algumas células tumorais e células infectadas com o vírus herpes. 
Os linfócitos são as células que reconhecem, especificamente, os antígenos. A distinção mais fundamental consiste na classificação destas células em duas linhagens principais, conhecidas como linfócitos B e linfócitos T. Os linfócitos B, também chamados de células B (de bursa ou bolsa de Fabricius, nas aves, e derivadas da medula óssea, nos mamíferos), quando ativados, proliferam e se diferenciam em células plasmáticas ou plasmócitos, que são as células efetoras da linhagem B, cuja função principal é a secreção de anticorpos. 
Os linfócitos T, ou células T (derivados do timo), se apresentam em duas classes principais. Uma se diferencia, quando ativada, em células T CD8+ ou citotóxicas, que matam as células infectadas, ao passo que a outra classe de células T, chamadas de células T CD4+ ou auxiliares, atuam na ativação de outras células, como os linfócitos B e os macrófagos, além de coordenar a resposta imunitária.
Durante o desenvolvimento de uma resposta imune, algumas células B e T são ativadas pelo antígeno, diferenciando-se em células de memória. Estas são os linfócitos responsáveis pela imunidade de longa-duração, que produzidos após uma doença ou vacinação. As células de memória irão, prontamente, diferenciar-se em células efetoras numa segunda exposição a seu antígeno específico. 
Linfócitos: são mais comuns no sistema linfático. Os três tipos principais são: 
Linfócitos B: Células B produzem anticorpos que se ligam ao patógeno para sua posterior destruição. Células B também são responsáveis pelo sistema de memória ("guardam resposta contra um novo ataque do mesmo agente patógeno"). 
Linfócitos T Auxiliares ou (CD4+): coordena a resposta imune.
Linfócitos T citotóxicos (ou CD8+): Destroem as células infectadas.
Tecidos do sistema imunológico 
Os tecidos do sistema imunológicos são formados pelos órgãos linfoides geradores (também chamados de primários ou centrais), e os órgãos linfoides secundários (também chamados de periféricos).
Órgãos linfoides primários (centrais) - Timo e médula óssea 
Nestes órgãos ocorre a linfopoese (produção de linfócitos), ou seja, as células se diferenciam das células tronco, proliferam e amadurecem em linfócitos funcionais. 
- Linfócitos T amadurecem no timo. 
- Linfócitos B amadurecem no fígado fetal e na medula óssea. 
Nos órgãos primários os linfócitos adquirem seu repertório de receptores de antígenos-específicos e são selecionados de acordo com sua resposta aos auto antígenos (antígenos do próprio organismo). 
Timo: é um órgão linfoepitelial e consiste em células epiteliais organizadas nas áreas corticais (parte externa) e medulares (central) que são infiltradas com células linfoides. O córtex é densamente povoado por linfócitos de várias dimensões. Está localizado no mediastino anterior. É vital contra a autoimunidade. É o órgão linfático mais desenvolvido no período pré-natal. Ele evolui desde o nascimento até a puberdade. A função do timo é promover a maturação dos linfócitos T que vieram da medula óssea.
Medula Óssea: A medula óssea é um tecido gelatinoso presente na cavidade interna de diversos ossos do corpo humano. Sua função principal é fabricar os elementos figurados do sangue periférico: Hemácias, leucócitos e plaquetas. As células hemopoieticas do fígado fetal e medula óssea dos adultos originam diretamente os linfócitos B. Um microambiente de diferenciação é estabelecido e mantido por células estromais da medula óssea (rede de células epiteliais). Cada microambiente é destinado à produção de um tipo celular específico. 
As células estromais, além de fornecer moléculas de adesão e da matriz extracelular, sintetizam também numerosas citocinas essenciais da hematopoese. A medula óssea contém células T maduras (atuando assim também como órgão linfoide secundário).
Órgãos linfoides secundários (periféricos)- Baço e linfonodos 
Os linfócitos diferenciam-se a partir de células tronco, nos órgãos primários, mas migram para os secundários, locais que os linfócitos interagem entre si, com células acessórias e com antígenos. Assim, as respostas imunes celular e humoral ocorrem nos órgãos linfoides periféricos, onde são geradas células efetoras e de memória. Portanto, a função destes órgãos é maximizar o encontro entre linfócitos e substâncias estranhas, permitindo o surgimento das respostas imunológicas. 
Linfonodos: São agregados nodulares de tecido linfoide localizados ao longo dos canais linfáticos por todo o corpo. O líquido dos epitélios, tecido conjuntivo e da maioria dos órgãos parenquimatosos é drenado pelos vasos linfáticos que transportam esse líquido, chamado de linfa, dos tecidos para os linfonodos.
Baço: é um órgão abdominal que desempenham o mesmo papel que os linfonodos na resposta imunológica às infecções que ganhamacesso ao sangue. O sangue que entra no baço circula por uma rede de canais (sinusóides). Os antígenos presentes no sangue são aprisionados e concentrados pelas células dendríticas e macrófagos no baço. Este contém muitas células fagocitárias que ingerem e destroem os patógenos presentes no sangue.
Entende-se por imunobiológico, aquela substância preparada a partir de bioagentes ou de seus produtos para estimular o sistema imunológico a produzir e/ou ativar o sistema imune. Quando o produto tem como ação o estímulo ao sistema imunológico, define-se como vacina. Quando o produto já possui os anticorpos e atua como uma barreira, define-se como soro, que pode ser homólogo ou heterólogo.
Tema da aula: Antígenos; moléculas que reconhecem antígenos
Captura e Apresentação dos Antígenos aos Linfócitos
As respostas imunológicas adaptativas são iniciadas pelo reconhecimento dos antígenos pelos receptores de antígenos dos linfócitos. Os linfócitos B e T diferem em relação aos antígenos que reconhecem. Os receptores de antígenos dos linfócitos B – ou seja, os anticorpos ligados à membrana – podem reconhecer uma grande variedade de macromoléculas (proteínas, polissacarídeos, lipídios e ácidos nucleicos), na forma solúvel ou na forma associada à superfície celular, assim como pequenas substâncias químicas. Consequentemente, as respostas humorais mediadas pelas células B podem ser geradas contra vários tipos de antígenos da membrana celular dos microrganismos e antígenos solúveis.
 Os receptores de antígenos da maioria dos linfócitos T, por outro lado, só podem identificar fragmentos peptídicos de antígenos proteicos, e apenas quando estes são apresentados por moléculas especializadas nas células do hospedeiro. Consequentemente, as respostas imunológicas mediadas pelas células T só podem ser geradas contra os antígenos proteicos que são produzidos ou tomados pelas células do hospedeiro. A indução das respostas imunológicas pelos antígenos é um processo extraordinário que deve superar muitas barreiras aparentemente intransponíveis. A primeira é a baixa quantidade de linfócitos virgens específicos para qualquer antígeno, que pode ser menor do que um em cada 10^5 linfócitos.
Essa pequena fração de linfócitos deve localizar e reagir rapidamente ao antígeno, onde quer que seja introduzido. A segunda, diferentes tipos de respostas imunes adaptativas são necessários para defender-se contra diferentes tipos de microrganismos. De fato, o sistema imunológico precisa reagir de diversas maneiras até ao mesmo microrganismo em diferentes estágios de sua vida. Por exemplo, a defesa contra um microrganismo (p. ex., um vírus) que entrou na circulação e se encontra livre no sangue depende de anticorpos que liguem esse microrganismo, evitem que ele infecte as células do hospedeiro e ajudem a eliminá-lo. Após ele ter infectado as células do hospedeiro, no entanto, o microrganismo está livre de anticorpos, que não podem entrar nas células. Como resultado, a ativação dos linfócitos T citotóxicos (CTL, do inglês, cytotoxic T lymphocytes) pode ser necessária para eliminar as células infectadas e eliminar o reservatório da infecção. Assim, confrontamo-nos com duas questões importantes:
● Como os poucos linfócitos específicos para qualquer antígeno microbiano encontram o microrganismo, especialmente levando-se em consideração que os microrganismos podem entrar em qualquer lugar do corpo?
● Como as células do sistema imunológico produzem as células e moléculas efetoras mais indicadas para erradicar um determinado tipo de infecção, como os anticorpos que se ligam aos microrganismos extracelulares e os CTL que destroem as células infectadas com microrganismos em seu citoplasma?
A resposta a ambas as questões é que o sistema imunológico desenvolveu um sistema altamente especializado para capturar e apresentar antígenos aos linfócitos. As pesquisas realizadas por imunologistas, biólogos celulares e bioquímicos levou a uma profunda compreensão sobre como os antígenos proteicos são capturados, metabolizados e apresentados para serem reconhecidos pelos linfócitos T. 
ANTÍGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFÓCITOS T
A maioria dos linfócitos T reconhece antígenos peptídicos que estão ligados e são apresentados pelas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC, do inglês, major histocompability complex) das células apresentadoras de antígenos. O MHC é um locus genético cujos produtos proteicos principais desempenham o papel de moléculas apresentadoras de peptídeos no sistema imunológico. Os diferentes clones de células T CD4 + e CD8 + de todos os indivíduos só podem reconhecer os peptídeos quando eles são apresentados pelas moléculas do MHC. Essa propriedade das células T é chamada de restrição pelo MHC. O receptor da célula T (TCR, do inglês, T cell receptor ) reconhece alguns aminoácidos de antígenos peptídicos e, simultaneamente, também reconhece os resíduos da molécula do MHC que está apresentando o peptídeo. As propriedades das moléculas do MHC e o significado da restrição pelo MHC são descritos mais adiante neste capítulo. Da mesma maneira, algumas pequenas populações das células T reconhecem os antígenos lipídicos e outros antígenos não peptídicos apresentados pelas moléculas como as do MHC classe I não polimórfico ou sem qualquer exigência aparente para um sistema de exibição do antígeno especializado. As células especializadas que capturam os antígenos microbianos e os apresentam para serem reconhecidos pelos linfócitos T são chamadas de células apresentadoras de antígenos (APC, do inglês, antigen-presenting cells ). 
Os linfócitos T virgens precisam ver os antígenos proteicos apresentados pelas células dendríticas, as APC mais efetivas e especializadas, ou profissionais, para iniciar a expansão clonal das células T para as células efetoras e de memória. As células T efetoras diferenciadas precisam reconhecer outra vez os antígenos, que podem ser apresentados por diversas APC, para ativar as funções efetoras das células T nas respostas imunológicas humorais e mediadas para células.
Interação entre as células T e as células B
A resposta mediada por anticorpos é resultado de uma série de interações celulares que ocorrem em uma seqüência ordenada: 
- As células T são ativadas quando os antígenos são apresentados pelas APC, 
- As células B interagem com as APC, 
- Os linfócitos B ativados proliferam e se diferenciam em plasmócitos e células B de memória. 
Características dos linfócitos B 
Receptor de antígeno das células B (BCR) – formado por glicoproteínas transmembranares Ig-α e Ig-β juntamente com a imunoglobulina de membrana, onde se liga o antígeno. Com exceção dos antígenos T-independentes, o contato com o antígeno é insuficiente para ativar as células B, sendo necessário auxílio das células T para produzir resposta. 
 Linfócito B como célula apresentadora de antígeno – as células B são eficientes na captação de antígeno através do BCR (endocitose mediada por receptor) devido à imunoglobulina atuar como receptor de alta afinidade. São ineficazes na captação de antígenos por fagocitose ou pinocitose. O antígeno é processado e combina-se com moléculas recém-sintetizadas de MHC II. A sinalização do BCR também induz aumento na expressão de moléculas MHC II; estimula expressão de B7.1 e B7.2; aumenta a afinidade de ligação do LFA-1. 
Tema da aula: Sistema Complemento
Historicamente, o termo complemento (C) era usado para se referir a um componente termo lábil do soro que era capaz de lisar bactéria (atividade destruída (inativada) pelo aquecimento do soro a 56 graus C por 30 minutos). Entretanto, o complemento é hoje conhecido por contribuir para as defesas do hospedeiro também de outras maneiras. O complemento pode opsonizar bactéria para uma melhor fagocitose; pode recrutar e ativar várias células incluindo células polimorfonucleares (PMNs) e macrófagos; podeparticipar na regulação de respostas de anticorpos e pode auxiliar na eliminação de complexos imunológicos e células apoptóticas. Complemento também tem efeitos detrimentais para o hospedeiro; contribui para inflamação e danos tissulares e pode disparar anafilaxia.
O complemento compreende mais de 20 proteínas séricas diferentes que são produzidas por uma variedade de células incluindo, hepatócitos, macrófagos e células epiteliais do intestino. Algumas proteínas do complemento ligam-se a imunoglobulinas ou a componentes de membrana das células. Outras são proenzimas que, quando ativadas, clivam uma ou mais outras proteínas do complemento. Com a clivagem algumas das proteínas do complemento liberam fragmentos que ativam células, aumentam a permeabilidade vascular ou opsonizam bactéria.
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
A ativação do complemento pode ser dividida em quatro vias: a via clássica, a via da lectina, a via alternativa e a via do ataque à membrana (ou via lítica). Ambas as vias clássica e alternativa levam à ativação da C5 convertase e resulta na produção de C5b que é essencial para a ativação da via do ataque à membrana.
VIA CLÁSSICA 
Ativação de C1
C1, uma proteína multi-subunitária contendo três proteínas diferentes (C1q, C1r e C1s), liga à região Fc das moléculas de anticorpo IgG e IgM que interagiram com antígeno. A ligação de C1 não ocorre a anticorpos que não se complexaram com antígeno e a ligação requer íons cálcio e magnésio. (N.B. Em alguns casos C1 pode ligar a imunoglobulinas agregadas [ex. agregados de IgG] ou a certas superfícies em patógenos na ausência de anticorpo). A ligação de C1 a anticorpo é via C1q e esta proteína deve realizar ligação cruzada com pelo menos duas moléculas de anticorpo para ser firmemente fixada. A ligação de C1q leva à ativação de C1r que por sua vez ativa C1s. O resultado é a formação de uma “C1qrs” ativada, que é uma enzima que cliva C4 em dois fragmentos C4a e C4b.
Ativação de C4 e C2 (geração de C3 convertase)
O fragmento C4b liga-se à membrana e o fragmento C4a é liberado no microambiente. “C1qrs” ativada também cliva C2 em C2a e C2b. C2a liga-se à membrana em associação com C4b, e C2b é liberada no microambiente. O complexo resultante C4bC2a é uma C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b.
 
Ativação de C3 (geração de C5 convertase)
C3b liga-se à membrana em associação com C4b e C2a, e C3a é liberada no microambiente. O C4bC2aC3b resultante é uma C5 convertase. A geração de C5 convertase é o fim da via clássica. 
VIA DA LECTINA
A via da lectina é muito similar à via clássica. Ela é iniciada pela ligação da lectina ligada a manose (MBL) a superfícies bacterianas com polissacarídeos (mananas) contendo manose. A ligação de MBL a um patógeno resulta na associação de duas proteases de serina, MASP-1 e MASP-2 (MBL-proteases associadas a serina). MASP-1 e MASP-2 são similares a C1r e C1s, respectivamente e MBL é similar a C1q. A formação do complexo tri-molecular MBL/MASP-1/MASP-2 resulta na ativação das MASPs e subsequente clivagem de C4 em C4a e C4b. O fragmento C4b liga à membrana e o fragmento C4a é liberado no microambiente. MASPs ativadas também clivam C2 em C2a e C2b. C2a liga à membrana em associação com C4b e C2b é liberada no microambiente. O complexo C4bC2a resultante é a C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. C3b liga-se à membrana em associação com C4b e C2a e C3a é liberada no microambiente. O C4bC2aC3b resultante é a C5 convertase. A geração da C5 convertase é o fim da via da lectina.
VIA ALTERNATIVA
A via alternativa proporciona um meio de resistência não específica contra infecção sem a participação de anticorpos e, portanto fornece a primeira linha de defesa contra uma variedade de agentes infecciosos. Muitas bactérias gram negativas e algumas gram positivas, certos vírus, parasitas, células vermelhas heterólogas, agregados de imunoglobulinas (particularmente IgA) e algumas outras proteínas (ex. proteases, produtos da via de coagulação) pode ativar a via alternativa. Uma proteína, o fator do veneno da cobra (CVF), tem sido extensivamente estudada pela sua habilidade de ativar esta via.
VIA DO ATAQUE À MEMBRANA CELULAR (VIA LÍTICA) 
A C5 convertase das vias clássica (C4b2a3b), da lectina (C4b2a3b) ou alternativa (C3bBb3b) cliva C5 em C5a e C5b. C5a permanece na fase fluida e C5b se associa rapidamente com C6 e C7 e se insere na membrana. Subsequentemente C8 liga-se, seguido por algumas moléculas a C9. As moléculas C9 formam um poro na membrana através do qual os conteúdos celulares vazam e ocorre a lise. A lise não é um processo enzimático; acredita-se que seja devido ao dano físico à membrana. O complexo consistindo em C5bC6C7C8C9 é referido como complexo de ataque à membrana (MAC).
C5a gerado na via lítica tem várias e potentes atividades biológicas. É a mais potente anafilotoxina. Além disso, é um fator quimiotáctico para neutrófilos e estimula a queima respiratória neles e estimula a produção de citocina inflamatória pelos macrófagos. Sua atividade é controlada pela inativação pela carboxipeptidase B (C3- INA). Alguns dos complexos C5b67 formados podem se dissociar da membrana e entrar na fase fluida. Se for isso o que acontece então ele pode se ligar a outras células vizinhas e provocar sua lise. A lesão a células das vizinhanças é impedida pela Proteína S (vitronectina). Proteína S liga-se ao C5b67 solúvel e impede sua ligação a outras células.
PRODUTOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
Ativação do complemento resulta na produção de várias moléculas biologicamente ativas que contribuem para a resistência, anafilaxia e inflamação.
Produção de Cinina
C2b gerada durante a via clássica da ativação do C é uma procinina que torna se biologicamente ativa após alteração enzimática pela plasmina. A produção excessiva de C2b é impedida pela ativação limitada de C2 pelo inibidor C1 (C1-INH) também conhecido como serpina que desacopla C1rs do complexo C1qrs. Uma deficiência genética de C1-INH leva à superprodução de C2b e é a causa do edema angioneurótico. Esta condição pode ser tratada com Danazol que promove a produção de C1-INH ou com ácido _-amino capróico que diminui a atividade da plasmina.
Anafilotoxinas
C4a, C3a e C5a (em ordem crescente de atividade) são todas as anafilotoxinas que causam degranulação celular de basófilos/mastócitos e contração de células da musculatura lisa. Efeitos indesejáveis desses peptídios são controlados pela carboxipeptidase B (C3a-INA).
Fatores Quimiotácticos
C5a e MAC (C5b67) são ambos quimiotácticos. C5a é também um potente ativador de neutrófilos, basófilos e macrófagos e causam indução de moléculas de adesão nas células endoteliais vasculares.
Opsoninas
C3b e C4b na superfície de microrganismos se encaixam no receptor do C (CR1) em células fagocitárias e promovem fagocitose.
Outros produtos biologicamente ativos da ativação do C
Os produtos de degradação de C3 (iC3b, C3d e C3e) também se ligam a células diferentes através de receptores distintos e modulam suas funções.
Em resumo, o sistema do complemento toma parte na resistência específica e não específica e gera uma variedade de produtos de significância biológica e patofisiológica.
Há deficiências genéticas conhecidas para a maioria dos componentes individuais do complemento, mas a deficiência de C3 é mais séria e fatal. Deficiências do complemento podem ocorrer em doenças imunes complexas como o lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e infecções bacterianas, virais e parasitárias agudas e crônicas.
Tema da aula: Hipersensibilidade; tolerância
Hipersensibilidade se refere às reações excessivas, indesejáveis (danosas, desconfortáveis e às vezes fatais) produzidas pelo sistema imune normal. Reações de hipersensibilidade requerem um estado pré-sensibilizado (imune) do hospedeiro. Reações de hipersensibilidade podem ser divididas em quatro tipos: tipo I, tipo II, tipo III e tipo IV, baseados nos mecanismos envolvidos e tempo levado para a reação. Frequentemente, uma condiçãoclínica particular (doença) pode envolver mais de um tipo de reação.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I
Hipersensibilidade tipo I é também conhecida como imediata ou hipersensibilidade anafilática. A reação pode envolver pele (urticária e eczema), olhos (conjuntivite), nasofaringe (rinorréia, rinite), tecidos broncopulmonares (asma) e trato gastrointestinal (gastroenterite). A reação pode causar uma variedade de sintomas desde inconveniências mínimas até a morte. A reação normalmente leva 15 - 30 minutos para o período de exposição ao antígeno, embora às vezes possa ter início mais demorado (10 - 12 horas).
Hipersensibilidade imediata é mediada por IgE. O componente primário celular nessa hipersensibilidade é o mastócito ou basófilo. A reação é amplificada e/ou modificada pelos plaquetas, neutrófilos e eosinófilos. Uma biópsia do local da reação demonstra principalmente mastócitos e eosinófilos.
O mecanismo da reação envolve produção preferencial de IgE, em resposta a certos antígenos (alérgenos). IgE tem muito elevada afinidade por seu receptor em mastócitos e basófilos. Uma exposição subsequente ao mesmo alérgeno faz reação cruzada com IgE ligado a células e dispara a liberação de várias substâncias farmacologicamente ativas (figura 1). Ligação cruzada do receptor Fc de IgE é importante para a estimulação de mastócitos. A degranulação de mastócitos é precedida pelo aumento do influxo de Ca++, que é um processo crucial; ionóforos que aumentam Ca++ citoplasmático também promovem degranulação, enquanto agentes que depletam Ca++ citoplasmático suprimem degranulação.
Mastócitos podem ser iniciados por outros estímulos tais como exercício, stress emocional, agentes químicos (ex. meio de revelação fotográfica, ionóforos de cálcio, codeína, etc.), anafilotoxinass (ex. C4a, C3a, C5a, etc.). Essas reações, mediadas por agentes sem interação IgE-alérgeno, não são reações de hipersensibilidade embora elas produzam os mesmos sintomas.
A reação é amplificada por PAF (fator ativador de plaquetas) que causa agregação plaquetária e liberação de histamina, heparina e aminas vasoativas. Fator quimiotáctico eosinofílico de anafilaxia (ECF-A) e fatores quimiotácticos de neutrófilos atraem eosinófilos e neutrófilos, respectivamente, que liberam várias enzimas hidrolíticas que provocam necrose. Eosinófilos podem também controlar a reação local pela liberação de arilsulfatase, histaminase, fosfolipase-D e prostaglandina-E, embora este papel dos eosinófilos seja questionado. 
Nucleotídeos cíclicos parecem ter papel significante na modulação da reação de hipersensibilidade imediata, embora sua função exata ainda não seja compreendida. Substâncias que alteram os níveis de AMPc e GMPc alteram significantemente os sintomas alérgicos. Assim, substâncias que aumentam AMPc intracelular parecem aliviar os sintomas alérgicos, particularmente os bronco-pulmonares, e são usados terapeuticamente. Contrariamente, agentes que diminuem AMPc ou estimulam GMPc agravam essas condições alérgicas.
Testes diagnósticos para hipersensibilidade imediata incluem testes de pele (perfuração e intradérmico), medida de anticorpos IgE totais e anticorpos IgE específicos contra os suspeitos alérgenos. Anticorpos IgE totais e anticorpos IgE específicos são medidos por uma modificação do ensaio imunoenzimático (ELISA). Níveis aumentados de IgE são indicativos de uma condição atópica, embora IgE deva estar aumentado em algumas doenças não atópicas (ex., mielomas, infecções helmínticas, etc.).
Ao que parece há uma predisponsição genética a doenças atópicas e há evidências de associação a HLA (A2).
Tratamento sintomático é conseguido com anti-histamínicos que bloqueiam receptores de histamina. Cromolina sódica inibe a degranulação de mastócitos, provavelmente pela inibição do influxo de Ca++. O início tardio de sintomas alérgicos, particularmente bronco constrição que é mediada por leucotrienos, são tratados com bloqueadores de receptores de leucotrieno (Singulair, Accolate) ou inibidores de cicloxigenase (Zileuton). Alívio sintomático, embora de curta duração, da broncoconstrição é oferecido por broncodilatadores (inaladores) tais como derivados de isoproterenol (Terbutalina, Albuterol). Teofilina eleva AMPc pela inibição da AMPc-fosfodiesterase e inibe a liberação intracelular de Ca++ é também usada para aliviar sintomas broncopulmonares.
O uso de anticorpos IgG contra as porções Fc de IgE que se ligam a mastócitos tem sido aprovado no tratamento de certas alergias, visto que bloqueia a sensibilização de mastócitos.
Hiposensibilização (imunoterapia ou dessensibilização) é outra modalidade de tratamento que é bem sucedida em algumas alergias, particularmente a venenos de insetos e, até certo ponto, pólens. O mecanismo não é claro, mas existe uma correlação entre o aparecimento de anticorpos (bloqueadores) de IgG e o alívio de sintomas. Células T supressoras que inibem especificamente anticorpos IgE também participam.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO II
Hipersensibilidade tipo II também é conhecida como hipersensibilidade citotóxica e pode afetar uma variedade de órgãos e tecidos. Os antígenos são normalmente endógenos, embora agentes químicos exógenos (haptenos) que podem se ligar a membranas celulares podem também levar a hipersensibilidade tipo II. Anemia hemolítica induzida por drogas, granulocitopenia e trombocitopenia são exemplos. O tempo de reação é minutos a horas. A hipersensibilidade tipo II é primariamente mediada por anticorpos das classes IgM ou IgG e complemento. Fagócitos e células K também participam (ADCC).
A lesão contém anticorpos, complemento e neutrófilos. Testes diagnósticos incluem detecção de anticorpos circulantes contra tecidos envolvidos e a presença de anticorpos e complemento na lesão (biópsia) por imunofluorescência. O padrão de coloração é normalmente suave e linear, tal como visto na nefrite de Goodpasture (membrana basal renal e pulmonar) (figura 3A) e pênfigo (proteína intercelular da pele, desmossomo).
Tratamento envolve agentes anti-inflamatórios e imunosupressores.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO III
Hipersensibilidade tipo III é também conhecida como hipersensibilidade imune complexa. A reação pode ser geral (ex. doença do soro) ou envolve órgãos individuais incluindo pele (ex. lúpus eritematoso sistêmico, reação de Arthus), rins (ex. nefrite do lúpus), pulmões (ex. aspergilose), vasos sanguíneos (ex. poliarterite), juntas (ex. artrite reumatóide) ou outros órgãos. Esta reação pode ser o mecanismo patogênico de doenças causadas por muitos microrganismos.
A reação deve levar 3 - 10 horas após exposição ao antígeno (como na reação de Arthus). É mediada por complexos imunes solúveis. São na maioria de classe IgG, embora IgM possa estar também envolvida. O antígeno pode ser exógeno (bacteriano crônico, viral ou infecções parasitárias), ou endógeno (autoimunidade não órgão-específica: ex. lúpus eritematoso sistêmico, LES). O antígeno é solúvel e não ligado ao órgão envolvido. Componentes primários são complexos imunes solúveis e complementos (C3a, 4a e 5a). O dano é causado por plaquetas e neutrófilos. A lesão contém primariamente neutrófilos e depósitos de complexos imunes e complemento. Macrófagos infiltrantes em estágios avançados podem estar envolvidos no processo de recuperação.
A afinidade do anticorpo e tamanho dos complexos imunes são importantes na produção de doença e na determinação do tecido envolvido. O diagnóstico envolve exame de biópsias do tecido para depósitos de Ig e complemento por imunofluorescência. A coloração imunofluorescente na hipersensibilidade tipo III é granular (ao contrário da linear no tipo II como visto na síndrome de Goodpasture). A presença de complexos imunes no soro e diminuição do nível do complemento também são diagnosticadores. Turbidez mediada por polietileno-glicol (nefelometria), ligação de C1q e teste celular de Raji são utilizados para detectar complexos imunes. O tratamento inclui agentes anti-inflamatórios.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV
Hipersensibilidade tipo IV é também conhecidacomo mediada por células ou hipersensibilidade tardia. O exemplo clássico dessa hipersensibilidade é a reação (Mantoux) tuberculínica que atinge um pico em 48 horas após a injeção do antígeno (PPD ou antiga tuberculina). A lesão é caracterizada por calosidade e eritema.
A hipersensibilidade tipo IV está envolvida na patogênese de muitas doenças autoimunes e infecciosas (tuberculose, lepra, blastomicose, histoplasmose, toxoplasmose, leishmaniose, etc.) e granulomas devido a infecções e antígenos estranhos. Uma outra forma de hipersensibilidade tardia é a dermatite de contato (hera venenosa), agentes químicos, metais pesados, etc.) nos quais as lesões são mais papulares. Hipersensibilidade tipo IV pode ser classificada em três categorias dependendo do tempo de início e apresentação clínica e histológica.
Os mecanismos de dano na hipersensibilidade tardia incluem linfócitos T e monócitos e/ou macrófagos. Células T citotóxicas causam danos diretos enquanto que células auxiliares T (TH1) secretam citocinas que ativam células T citotóxicas e recrutam e ativam monócitos e macrófagos, que causam a maioria das lesões. As lesões da hipersensibilidade tardia contêm principalmente monócitos e algumas células T.
Linfocinas importantes envolvidas na reação da hipersensitividade tardia incluem fator quimiotáctico dos monócitos, interleucina-2, interferon-gama, TNF alpha/beta, etc.
Testes diagnósticos in vivo incluem reação cutânea tardia (ex. teste Mantoux e teste local (para dermatite de contato). Testes in vitro para hipersensibilidade tardia incluem resposta mitogênica, linfo-citotoxicidade e produção de IL-2.
Corticosteróides e outros agentes imunossupressores são usados no tratamento.
 
Tema da aula: Doenças auto-imunes
As doenças auto-imunes (DAI) são um grupo de mais de 100 doenças relacionadas entre si, que envolvem qualquer órgão ou sistema do nosso organismo. Inclui doenças que atingem simultaneamente ou sequencialmente esses órgãos ou sistemas e outras dirigidas especificamente contra alguns deles, como sejam o sistema nervoso, os aparelhos digestivo e respiratório, pele, sangue, olhos, articulações e glândulas endócrinas, entre outros exemplos. O problema é o mesmo em todas as doenças auto-imunes: o sistema imunitário fica desorientado, atacando o próprio corpo e os órgãos que deveria proteger.
Os cientistas não compreendem ainda totalmente o sistema imunitário e o que leva o nosso organismo a produzir um ataque contra si próprio.Normalmente o sistema imunitário protege o nosso corpo dos microorganismos externos. Fá-lo produzindo anticorpos que são proteínas especiais que reconhecem e destroem os invasores. As doenças auto-imunes ocorrem quando estes anticorpos atacam as células do próprio organismo, tecidos e órgãos. Sabemos que há alguns fatores desencadeantes que podem ter importância no desenvolvimento de uma doença auto-imune: as bactérias, os vírus, as toxinas, as hormonas, o stress e alguns fármacos podem desencadear uma resposta auto-imune em algumas pessoas que tenham uma predisposição hereditária (genética) para desenvolver uma DAI.
Os processos auto-imunes podem afetar o organismo de diversas maneiras. A autoimunidade pode resultar na destruição lenta de tipos específicos de células, tecidos, órgãos ou articulações, na estimulação do crescimento de um órgão ou interferir na sua função. Os órgãos e tecidos frequentemente afetados incluem as glândulas endócrinas (tais como a tireoide, pâncreas e suprarrenais), componentes do sangue (como os glóbulos vermelhos ou as plaquetas) e o tecido conjuntivo: pele, músculo e articulações.
As doenças auto-imunes são frequentemente classificadas como específicas de órgão e como não específicas de órgão.
Nas doenças auto-imunes específicas de órgão, o processo autoimune é dirigido contra um único órgão. São exemplos a tiroidite de Hashimoto (glândula tiróide), a anemia perniciosa (estômago), a doença de Addison (glândulas supra-renais) e a diabetes tipo 1 (pâncreas).
Nas doenças auto-imunes não específicas de órgão (ou sistémicas), a autoimunidade provoca lesões em vários órgãos ou tecidos. São exemplos destas doenças sistémicas o Lúpus Eritematoso Sistémico (LES), a Artrite Reumatóide (AR) e o Síndrome de Sjögren (SS).
As Doenças Auto-imunes podem afetar qualquer órgão ou tecido do organismo, podem provocar qualquer sintoma e podem ser confundidas com qualquer outra doença: essa é uma das dificuldades que as doenças auto-imunes apresentam. Como se trata de doenças que podem ser confundidas com qualquer outra doença, é muitas vezes difícil chegar a um diagnóstico só com um exame. A grande arma para orientar os exames é a história clínica (escutar as queixas dos doentes) e perante os antecedentes do doente e da família escolher cuidadosamente os exames a realizar. A atitude de realizar rapidamente todos os exames não produz um diagnóstico mais rápido, pelo contrário. Deve ser o seu médico assistente a orientar a realização desses exames.
Cerca de 20% da população tem algum fator hereditário que aumenta a hipótese de ter uma doença auto-imune. No entanto, o facto de haver algum familiar direto com uma destas doenças não quer dizer que vá desenvolver a doença, mas apenas que pode ter um risco acrescido de a ter, como acontece de resto em relação a muitas outras doenças.
Quando se desenvolve uma doença auto-imune, a probabilidade de desenvolver outra está aumentada, todavia, a predisposição genética não é uma causa só por si. Parece que devem existir outros fatores presentes para provocar a doença.
É importante que as famílias com Doença Auto-imune refiram este fato ao médico quando outro membro da família tem um problema de saúde de difícil esclarecimento.
ARTRITE REUMATÓIDE
A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica autoimune sistêmica caracterizada pela inflamação frequente das articulações, que pode provocar deformidades nas juntas e afetar também outros tecidos e órgãos. Não há cura, mas pode ser controlada com medicamentos antirreumáticos. 
A artrite reumatoide é uma doença autoimune, ou seja, acontece quando o sistema imunológico se confunde e começa a atacar o próprio organismo. No caso da AR, os anticorpos atacam a membrana sinovial, tecido que preenche os espaços intra-articulares e promove a lubrificação para o bom funcionamento das juntas. Quando esse tecido é lesado, ocorre uma inflamação.
Em geral, o tecido consegue se recuperar de uma inflamação sem maiores problemas. Porém, na AR, os anticorpos continuam a atacar essa membrana, podendo causar danos irreversíveis, como diminuição do espaço articular e erosões.
Outros fatores de risco
Embora pouco compreendidos, existem alguns fatores de risco associados ao desenvolvimento da AR. Alguns deles são:
Sexo: Para cada homem com artrite reumatoide, há 3 mulheres que sofrem do mesmo problema. Entretanto, os sintomas parecem ser mais intensos no sexo masculino.
Fumo: Acredita-se que o hábito de fumar pode desencadear a doença, principalmente em quem já possui predisposição genética. E não é apenas o fumante ativo que é afetado, aqueles que convivem com fumaça de cigarro (fumantes passivos) também apresentam risco maior.
Idade: A artrite reumatoide é mais comum em pessoas entre 40 e 60 anos.
Hormônios: Especialistas acreditam que fatores hormonais estão ligados à doença, o que explica a maior incidência em mulheres e o fato de que muitas gestantes apresentam melhoras clínicas sem demais explicações.
Histórico familiar: Caso alguém da família seja portador de AR, é possível que outros venham a desenvolver a condição.
Exposição à substâncias: Pessoas que passaram muito tempo expostas à substâncias como sílica e asbestos tem mais propensão a desenvolver doenças autoimunes, incluindo a artrite reumatoide.
Obesidade: Pessoas acima do peso ou obesas parecem ter mais chances de desenvolver AR, especialmente as mulheres antes dos 55 anos.
LÚPUS
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES ou apenas lúpus) é uma doença inflamatória crônica de origem autoimune, cujossintomas podem surgir em diversos órgãos de forma lenta e progressiva (em meses) ou mais rapidamente (em semanas) e variam com fases de atividade e de remissão. São reconhecidos dois tipos principais de lúpus: o cutâneo, que se manifesta apenas com manchas na pele (geralmente avermelhadas ou eritematosas e daí o nome lúpus eritematoso), principalmente nas áreas que ficam expostas à luz solar (rosto, orelhas, colo (“V” do decote) e nos braços) e o sistêmico, no qual um ou mais órgãos internos são acometidos. Por ser uma doença do sistema imunológico, que é responsável pela produção de anticorpos e organização dos mecanismos de inflamação em todos os órgãos, quando a pessoa tem LES ela pode ter diferentes tipos sintomas e vários locais do corpo. Alguns sintomas são gerais como a febre, emagrecimento, perda de apetite, fraqueza e desânimo. Outros, específicos de cada órgão como dor nas juntas, manchas na pele, inflamação da pleura, hipertensão e/ou problemas nos rins.
Embora a causa do LES não seja conhecida, sabe-se que fatores genéticos, hormonais e ambientais participam de seu desenvolvimento. Portanto, pessoas que nascem com susceptibilidade genética para desenvolver a doença, em algum momento, após uma interação com fatores ambientais (irradiação solar, infecções virais ou por outros micro-organismos), passam a apresentar alterações imunológicas. A principal delas é o desequilíbrio na produção de anticorpos que reagem com proteínas do próprio organismo e causam inflamação em diversos órgãos como na pele, mucosas, pleura e pulmões, articulações, rins etc.). Dessa forma, entendemos que o tipo de sintoma que a pessoa desenvolve, depende do tipo de auto anticorpo que a pessoa tem e, que como o desenvolvimento de cada anticorpo se relaciona às características genéticas de cada pessoa, cada pessoa com lúpus tende a ter manifestações clínicas (sintomas) específicas e muito pessoais.
DIABETES TIPO 1
O diabetes tipo 1 acontece quando a produção de insulina do pâncreas é insuficiente, pois suas células sofrem de destruição autoimune. O pâncreas perde a capacidade de produzir insulina em decorrência de um defeito do sistema imunológico, fazendo com que nossos anticorpos ataquem as células que produzem a esse hormônio. Nesse cenário, o corpo acaba atacando as células que produzem insulina por não reconhecerem mais elas como sendo da pessoa. O diabetes tipo 1 ocorre em cerca de 5 a 10% dos pacientes com diabetes. Os portadores de diabetes tipo 1 necessitam injeções diárias de insulina para manterem a glicose no sangue em valores normais e há risco de vida se as doses de insulina não são dadas diariamente. O diabetes tipo 1, embora ocorra em qualquer idade, é mais comum ser diagnosticado em crianças, adolescentes ou adultos jovens.
A diabetes tipo 1 se desenvolve porque o sistema imunológico do organismo destrói as células beta-pancreáticas, que são as responsáveis pela fabricação de insulina. Por isso, as pessoas com diabetes tipo 1 não pode fazer sua própria insulina em quantidades adequadas. O diabetes tipo 1 pode acontecer por uma herança genética em conjunto com fatores ambientais como infecções virais. A insulina é necessária para levar o açúcar do sangue às células, onde a glicose poderá ser estocada ou usada como fonte de energia. No diabetes tipo 1, as células beta produzem pouca ou nenhuma insulina. Isso faz com que a glicose não entre nas células, se acumulando no sangue e levando ao diabetes tipo 1.
SÍNDROME DE SJÖGREN
A Síndrome de Sjögren (SS) é uma doença auto-imune que se caracteriza principalmente pela manifestação de secura ocular e na boca associadas à presença de auto-anticorpos ou sinais de inflamação glandular. Algumas células brancas (chamadas de linfócitos) invadem vários órgãos e glândulas, principalmente as glândulas lacrimais e salivares, produzindo um processo inflamatório que acaba por prejudicá-los, impedindo suas funções normais.
Os pacientes com “SS” também podem apresentar secura na pele, nariz e vagina. Podem apresentar fadiga, artralgias e artrites. Além disso, outros órgãos do corpo, como os rins, pulmões, vasos, fígado, pâncreas e cérebro também podem ser afetados. Esta doença é mais comum em mulheres de meia idade, mas também pode ocorrer em homens e em qualquer idade.
Até o momento, os estudos não conseguiram esclarecer por que o sistema imune desencadeia uma resposta que agride as glândulas exócrinas do próprio organismo. Uma das hipóteses é que fatores genéticos e hereditários, hormônios sexuais e certas condições ambientais possam estar envolvidos nesse processo. A outra é que infecções por vírus e alguns tipos de bactérias funcionem como gatilho para desencadear a doença nas pessoas geneticamente predispostas.
ANEMIA PERNICIOSA
A causa mais frequente da deficiência de B12 é a perda desse fator intrínseco produzido pelas células parietais, associada a um tipo de gastrite (gastrite atrófica). A anemia resultante é denominada anemia perniciosa, nome inadequado, porque não leva em consideração as manifestações neurológicas.
A anemia perniciosa resulta de um mecanismo autoimune em que a própria resposta imunológica destrói as células parietais do estômago. Como consequência, ocorre perda do fator intrínseco necessário para a ligação com a vitamina B12 ingerida.
Doenças autoimunes, como diabetes do tipo 1, vitiligo e as que afetam a tireoide, aumentam o risco de anemia perniciosa.
A prevalência é de 50 a 4 mil casos em cada 100 mil habitantes. É mais comum em descendentes de africanos e europeus do que em asiáticos. É preciso estar atento às formas leves de gastrite atrófica que ocorrem em até 20% das pessoas mais velhas.
Se alimentados exclusivamente com leite materno, filhos de mães portadoras de deficiência de B12 podem apresentar a partir dos quatro meses de idade: anemia, hipotrofia cerebral, retardo de desenvolvimento, hipotonia muscular, perda de apetite, irritabilidade, tremores, letargia e coma.
Deficiência de vitamina B12 é causa de anemia acompanhada ou não por dificuldade para andar e parestesias ou formigamentos de distribuição simétrica, principalmente nas pernas, pés e mãos.
Pode haver ainda palidez, inchaço, hiperpigmentação da pele, icterícia e fraqueza muscular. Inflamações na língua, má absorção de nutrientes, infertilidade e tromboses são menos frequentes.
A vitamina B12 é essencial para a formação, integridade e maturação das hemácias. Em sua ausência, elas aumentam de volume. Na medula óssea — local em que são produzidas — o número de células chega a aumentar tanto que o aspecto simula o das leucemias.
A reposição de B12 provoca regressão rápida do quadro. Quanto mais prolongada a deficiência, mais lenta e incompleta a recuperação.
DOENÇA DE ADDISON
A doença de Addison pode começar em qualquer idade e afeta igualmente homens e mulheres. Em 70% das pessoas com a doença de Addison, a causa não é conhecida, mas suspeita-se que as glândulas adrenais possam ter sido afetadas por uma reação autoimune ( Doenças autoimunes), na qual o sistema imunológico do corpo ataca e destrói o córtex adrenal. Nos outros 30%, as glândulas adrenais são destruídas pelo câncer, por uma infecção, como a tuberculose, ou outra doença identificável. Em bebês e crianças, a doença de Addison pode ocorrer devido a uma anormalidade genética nas glândulas adrenais.
Insuficiência adrenal secundária é um termo dado a um distúrbio que se assemelha à doença de Addison. Neste distúrbio, as glândulas adrenais estão hipoativas porque a hipófise não as estimula, não porque as glândulas adrenais foram destruídas ou pararam de funcionar.
Quando as glândulas adrenais ficam hipoativas, elas tendem a produzir quantidades insuficientes de todos os hormônios adrenais. Desse modo, a doença de Addison afeta o equilíbrio de água, sódio e potássio no corpo, assim como a capacidade do corpo de controlar a pressão arterial e reagir ao estresse. Além disso, a perda de andrógenos, como a desidroepiandrosterona (DHEA), pode provocar a queda dos pelos corporais nas mulheres. Nos homens,a testosterona produzida nos testículos mais que compensa essa queda. A DHEA pode ter efeitos adicionais não relacionados aos andrógenos.
Quando as glândulas adrenais são destruídas por infecção ou câncer, a medula adrenal e, portanto, a fonte de adrenalina é perdida. Entretanto, essa perda não provoca sintomas.
Em particular, uma deficiência de aldosterona faz com que o corpo excrete grandes quantidades de sódio e retenha potássio, o que resulta em níveis baixos de sódio e níveis altos de potássio no sangue. Os rins são incapazes de reter sódio facilmente, de modo que, quando uma pessoa com doença de Addison bebe muita água ou perde muito sódio, o nível de sódio no sangue cai e a pessoa fica desidratada. A grave desidratação e o baixo nível de sódio reduzem o volume de sangue e podem levar ao choque.
A deficiência de corticosteroide causa uma sensibilidade extrema à insulina, de modo que o nível de açúcar no sangue pode cair para níveis perigosamente baixos (hipoglicemia). Essa deficiência impede que o corpo produza carboidratos a partir de proteínas, combata infecções adequadamente e controle inflamações. Os músculos enfraquecem e até mesmo o coração pode enfraquecer e se tornar incapaz de bombear o sangue adequadamente. Além disso, a pressão arterial pode ficar perigosamente baixa.
As pessoas com doença de Addison não conseguem produzir corticosteroides adicionais quando estão estressadas. Portanto, estão suscetíveis a graves sintomas e complicações quando enfrentam doenças, cansaço extremo, lesões graves, cirurgias ou, possivelmente, estresse psicológico grave.
Na doença de Addison, a hipófise produz mais corticotrofina na tentativa de estimular as glândulas adrenais. A corticotrofina também estimula a produção de melanina, de modo que a pele e a boca muitas vezes apresentam manchas escuras.