Eixo HPA

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EIXO HPA
Neurônios parvocelulares – estão localizados no PVN – produzem CRH e, em menor quantidade, vasopressina, que vai potencializar a ação do CRH nos corticotrofos.
CRH é secretado no sistema porta hipotalâmico hipofisário; hipofisiotrófico. Estimula a síntese do gene da POMC – precursor polipeptídico que, quando clivado, dá origem ao ACTH, entre outros hormônios. – O ACTH vai agir na zona cortical da adrenal a qual, mediante a este estímulo, vai produzir mais cortisol/corticosterona (roedores).
Há receptores de glicocorticoides na membrana dos neurônios parvocelulares (para fazer feedback negativo) e no citoplasma das células.
Eixo HPA é regulado por diversas vias hipotalâmicas; p.ex.: o hipocampo participa na modulação da secreção de CRH – O hipocampo apresenta grande densidade de receptores para glicocorticóides que, quando ativados, inibem a atividade do eixo HPA, ou seja, envia projeções inibitórias para ‘frear’ o eixo HPA ativado depois que um evento estressante deixa de existir.
Glicocorticoides – função:
Embora os glicocorticoides regulem a função de quase todos os tecidos do corpo, o efeito fisiológico mais conhecido desses hormônios é a regulação do metabolismo energético. Os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores dos glicocorticóides são evidentes em doses farmacológicas, ao passo que, fisiologicamente, esses hormônios possuem um importante papel regulatório no sistema imunológico.
Informações osmóticas, estresse fisiológico tais como inflamações, produção de citocinas, hipoxia = ativam eixo
Adrenal
Dividida em porção cortical e porção medular. Formada na 4ª semana do embrião: Mesoderma (mesmo tipo celular de rins, bexiga... mas diferem por causa dos fatores de diferenciação) = zona cortical. Crista neural = medular. A maturação do córtex da adrenal ocorre no período pós-natal (2, 3 anos). 7,8 anos = produção de andrógenos pela adrenal
Zona glomerulosa = mineralocorticoides (aldosterona é o principal);
Zona fasciculada – chega a 75% do córtex = produz glicocorticóides (cortisol/corticosterona);
Zona reticulada – não é muito bem delimitada – produção de andrógenos.
Guyton
A presença de enzimas diferentes em cada zona permite que não haja uma produção hormonal generalizada de todas as zonas mediante a um estimulo. A secreção de aldosterona e a de cortisol são reguladas por mecanismos independentes. Fatores como angiotensina II, que aumentam especificamente a liberação de aldosterona e causam hipertrofia da zona glomerulosa, não exercem efeito sobre as outras zonas. Da mesma forma, fatores como o ACTH, que aumentam a secreção de cortisol e androgênios adrenais e provocam hipertrofia da zona fasciculada e zona reticular, exercem efeito pequeno, ou nulo, sobre a zona glomerulosa.
Irrigação Sanguínea
Parte arterial = ocorre da cápsula para o interior – o ACTH chega primeiro na cortical e depois na medular (logo, chega a estimular também a produção de adrenalina depois de estimular a produção de cortisol);
Parte venosa = parte da medula para a cortical
Cortisol/corticosterona = bem como todos os outros hormônios do córtex, são hormônios esteroides, derivados do colesterol (CHO) = são hormônios lipofílicos, que têm receptores citoplasmáticos e agem na expressão gênica.
Fonte do colesterol = LDL, HDL, síntese de novo.
O ACTH aumenta a expressão e inserção na membrana de receptor de LDL (LDL-R).
Enzimas = 
StAR – promove a entrada do CHO na mitocôndria;
P450scc – catalisa a clivagem do CHO, gerando a pregnenolona;
17-alfa-hidroxilase – conversão da pregnenolona em cortisol. Na zona glomerulosa não tem essa enzima, logo a via vai levar à aldosterona. Na zona reticulada há a conversão de pregnenolona até chegar a testosterona. TEM QUE VER O SLIDE!!! MAS KD?
O ACTH vai fazer com que o CHO entre na célula (aumenta a inserção de receptor de LDL na membrana) e seja clivado. O ACTH regula a atividade de duas enzimas: esterificação do CHO e a conversão do CHO esterificado em não esterificado – uma via inibe a outra
O ACTH estimula a secreção hormonal de todas as zonas.
CHO esterificado deve entrar na mitocôndria – só assim é convertido em pregnenolona, pois a forma não esterificada é mais instável.
Enzimas-chave: Star, 17alfa-hidroxilase, aldosterona sintase (B2)
B1 B2 – diferença apenas na região promotora do gene – essa região muda o tipo de estimulo e, logo, muda a função da enzima. PRECISAMOS VER O SLIDE TAMBÉM!
Mecanismo de ação da aldosterona
É um minerolocorticoide. Produzida na zona glomerulosa. Lipofílico, ou seja, também tem como precursor o CHO e, depois, a pregnenolona. Logo, por sua característica hidrofóbica, tem o receptor intracelular MR– forma-se o complexo hormônio-receptor, o qual migra para o núcleo da célula e vai agir na expressão genica.
Uma vez que a aldosterona está ligada ao seu receptor e se transloca para o núcleo, se liga a regiões promotoras do DNA, estimulando o aumento da produção de proteínas estruturais (bomba Na+/K+ ATPase, ENaC). Aumenta também a expressão de proteínas regulatórias – produz uma proteína que inibe uma outra proteína que degradaria ENaC que já estão na membrana = esta célula do DC vai ter um monte de canal para Na+ - leva a uma maior retenção de Na+ (mais reabsorvido). A aldosterona também atua no hipotálamo, estimulando a secreção de vasopressina, hormônio que atua no ducto coletor, aumentando a permeabilidade e, portanto, a reabsorção de agua. De forma secundaria, estimula a maior liberação de K+ e íons H+ (acidifica a urina).
A bomba de Na+/K+ ATPase cria um déficit de Na+ no interior da célula, por isso é importante manter essa proteína, para que entre mais Na+ na célula de forma facilitada.
Regulação da secreção da aldosterona:
Estímulos:
-Desidratação, hipovolemia = diminui a pressão arterial renal
-Aumento da ação beta adrenérgica = hipovolemia também
-Aumento de prostaglandinas
Células justaglomerulares = produzem renina, que cliva o angiotensinogênio (proteína circulante) em angiotensina I (não é muito ativa) a qual é convertida em angiotensina II pela ECA (presente no endotélio vascular – nos alvéolos têm muitos capilares)
Angiotensina II = potente vasoconstritor; numa situação de hipovolemia – contrai para aumentar a pressão e retém Na+, retendo agua (passivamente) = aumento de volume extracelular. Aumenta produção arterial renal (e no organismo como um todo).
Aumenta sede = mantém homeostase
A angiotensina II estimula a produção de aldosterona: há receptores de angiotensina II na zona glomerulosa do córtex da adrenal.
O fato de haver um aumento na pressão arterial, retenção de Na+ e aumento de volume – leva a feedback negativo. O aumento da angiotensina II leva à inibição de uma enzima da via da aldosterona: uma das alças de feedback.
Glicorticóides
Receptor = citoplasmático GR – o qual é constantemente inibido por proteínas inibitórias que impedem que ele migre para o núcleo.
Quando o glicocorticoide se liga a ele, há uma mudança conformacional e as proteínas inibitórias perdem a afinidade. O complexo hormônio-receptor migra para o núcleo, atuando na transcrição de genes de determinadas proteínas.
Isoformas:
GRalfa = efeitos biológicos = ex.: hiperglicemia
GRbeta = inibe GRalfa
Ações dos glicocorticoides
No SNC, os receptores GR e MR modulam respostas relacionadas a humor, comportamento e memória (hipocampo).
No fígado = glicocorticoide é hiperglicemiante – estimula a gliconeogênese (conversão de derivados não-glicídicos em carboidratos). Estimula a inibição de receptores de insulina nas células – leva a uma resistência à insulina= Ex. numa situação de estresse, precisamos de glicose nos músculos, no coração (fuga). Logo, por aumentar a glicemia, diz-se que o cortisol é um hormônio diabetogênico.
No TGI diminui a “necessidade” de glicose
Estimula proteólise e degradação de colágeno
Grande quantidade de glicocorticóides :
-Diminui a formação óssea, inibe a absorção de CA++
-Inibem a conversão de vitamina D = diminui o estimulo de absorção de Ca++ - a longo prazo, levaa um aumento do paratormônio (leva a um aumento de osteoclastos)
-Reduz liberação de gonadotrofinas, TSH e GH = queda da reprodução/infertilidade, hipotireoidismo
-Estresse crônico leva à infertilidade
-Liberação de angiotensina II e epinefrina = aumenta retenção de Na+ e agua (aldosterona) e vasoconstrição e inibe eNOS (vasodilatação de vasos) = AUMENTA PRESSÃO ARTERIAL = hipertensão
Ação principal inibitória em grandes quantidades = ANTIINFLAMATORIAS E IMUNOSSUPRESSORAS
*em condições normais, apenas imunorregulação
Complexo coativador: resposta anti-inflamatória
1- aumento da expressão de uma proteína que se liga ao NFkapabeta (se liga à citocinas, que estimulam a resposta inflamatória)
2- o receptor se liga ao NFKB (impede a inflamação)
3 – GR ligado ao DNA inibe a ação do NFKB -------- VER SLIDE TAMBÉM
Regulação da secreção de cortisol
1 - Agentes estressores endógenos ou exógenos = agem principalmente a nível central, na liberação de ACTH;
- Estresse neurogênico (medo, p.ex.) levam à inibição dos neurônios hipocampais que mandam aferências inibitórias para os neurônios hipotalâmicos = ATIVAÇÃO DO EIXO HPA;
- Em estresse crônico, o setpoint do neurônio produtor de CRH pode aumentar. O neurônio CRH se projeta para outras regiões e, sua estimulação, pode levar à depressão;
- NTS (núcleo do trato solitário) manda projeções catecolaminérgicas para neurônio CRH – aumenta ACTH – aumenta glicocorticóides e mineralocorticoides; **NTS tem a ver com o SNS
- Mudanças osmóticas (alta ingestão de sal, retenção de agua ou situações de desidratação) também estimulam o neurônio CRH;
- Inputs excitatórios do PVN
Os múltiplos inputs superam o feedback negativo que seria feito pelo cortisol, por isso o eixo desregula.
2 - Ritmo circadiano = a secreção de cortisol segue um ritmo circadiano:
- NSQ (Núcleo Supraquiasmático) percebe luminosidade e aferencias vindas da visão. Estimula o núcleo paraventricular a produzir CRH. Pico de cortisol no início da manhã (cerca de meia hora antes de despertar) = ciclo sono/vigília altera produção de cortisol.
- Ritmo circadiano dos glicocorticóides circulantes – individuo mais ativo/menos ativo, relacionado à aprendizagem e memória...
- Em roedores, o pico de corticosterona ocorre à noite.
Projeções do NSQ para o SNA = o neurônio pré-ganglionar que inerva a medular da adrenal
Também existe um mecanismo clock-dependent da adrenal**** - dois genes ativadores da proteína StAR (faz com que o CHO entre na mitocôndria) ‘dependendo da hora’ do dia.
Indivíduos saudáveis = ACTH – níveis baixos na circulação.
Cortisol também é regulado por ingestão alimentar 
Indivíduos com distúrbios no eixo – a produção de ACTH é extremamente alta, assim como cortisol. Perde ritmo circadiano. ver doença de Cushing
Pessoas que viajam e pegam fusos horários – interfere na flutuação hormonal (pode levar duas semanas para regular novamente) e pode levar a distúrbios endócrinos.
Hormônios hipotalâmicos (CRH/ vasopressina)
Estudo = a produção de ACTH fisiologicamente é um produto de CRH + potencializado pela presença da vasopressina = agem de forma conjunta nos corticotrofos
CRH-R1 =receptores de membrana ligados a Gs
AVP-3 = ligado à Gq
CRH estimula a síntese do gene POMC (uns 200 aa) e sua clivagem = + ACTH
ACTH
Hormônio proteico. 40 aa. Receptor acoplado à Gs - AC – AMPc – PKA – CREB(fator de transcrição) – estimulação da síntese de diversas enzimas (StAR, p.ex.) – CHO - cortisol
Cortisol - Feedback negativo = inibição a nível hipotalâmico e hipofisário. Também diminui a afinidade dos receptores no corticotrofo ao CRH.
Distúrbios no feedback do eixo: terapia crônica por GC , síndrome de Cushing
Síndrome de Cushing 
- Acúmulo de tecido adiposo em braços e pernas
- Obesidade central (abdominal)
- Hiperglicemia
- Retenção de líquidos – hipertensão (os GC geralmente não agem nos MR por causa de uma enzima que o degrada. A não ser que haja um excesso, pois ocorre uma desregulação enzimática);
- Visão turva, glaucoma
- Face em lua cheia, acne, hiperpigmentação da pele, pele fina e com estrias arroxeadas, - ------- Infecções cutâneas
- Irregularidades menstruais
- Depressão severa, dificuldades cognitivas, instabilidade emocional, distúrbios do sono (insônia), fadiga
Hiperadrenocorticismo –
Causada por terapia prolongada com GC
Sintomas: polifagia, Polidipsia, resistência à insulina, diabetes, alopecia
Ela falou de aumento de debito cardíaco (por causa de aumento de volemia), aumento da gliconeogênese, proteólise como ação dos glicocorticoides (tá no slide)