Eliminação e Excreção - Resumo Ciências Farmacológicas

Prévia do material em texto

Eliminaçã�
. A eliminação de medicamentos consiste na
remoção de medicamentos do corpo
. É a exclusão irreversível do organismo
. Conversão enzimática de um composto em
outro no interior do organismo
. Na maioria das vezes ocorre em etapas
sucessivas e por intermédio de várias enzimas
. Em toxicologia podem ocorrer:
➔ detoxificação (produção não-tóxica)
➔ bioativação (produto tóxico)
. Todos os medicamentos são eliminados do
corpo em algum momento. Eles podem ser
eliminados depois de serem modificados
quimicamente (metabolizados) ou eliminados
intactos
. A maioria dos medicamentos, especialmente
os medicamentos hidrossolúveis e seus
metabólitos, é eliminada principalmente pelos
rins na urina. Portanto, a dose do
medicamento depende amplamente da função
renal
. Alguns medicamentos são eliminados por
excreção na bile (um líquido amarelo
esverdeado secretado pelo fígado e
armazenado na vesícula biliar)
. O processo de eliminação ocorre em dois
processos, sendo eles o metabolismo e a
excreção
Metabolismo:
. Biotransformação (sendo o fígado o ponto
principal da biotransformação dos fármacos)
. Embora a biotransformação classicamente
efetue a inativação de fármacos, alguns
metabólitos são farmacologicamente ativos,
às vezes, muito mais que o composto original
. Uma substância inativa ou fracamente ativa
que tenha um metabólito ativo é denominada
profármaco, em especial se projetada para
liberar a porção ativa de modo mais efetivo
. Os fármacos passam pelo processo de
biotransformação para que a sua excreção
seja facilitada. Esse processo pode ocorrer
por:
➔ oxidação
➔ redução
➔ hidrólise
➔ hidratação
➔ conjugação
➔ condensação
➔ isomerização
. Os índices de biotransformação de fármacos
variam entre os pacientes. Alguns pacientes
metabolizam um fármaco tão rapidamente que
suas concentrações plasmáticas e teciduais
de eficácia terapêutica não são alcançadas;
em outros, o metabolismo pode ser tão lento
que as doses habituais têm efeitos tóxicos
. Os índices individuais de biotransformação
de fármacos são influenciados por fatores
genéticos, doenças coexistentes (em
particular, hepatopatias crônicas e
insuficiência cardíaca avançada) e interações
entre fármacos (em especial as que envolvem
indução ou inibição de biotransformação)
. Para muitos fármacos, a biotransformação
ocorre em 2 fases:
● Fase 1: as reações na primeira fase
englobam a formação de um novo
grupo funcional ou modificado ou,
ainda, em clivagem (pela oxidação,
redução e hidrólise). Todas essas
reações são não sintéticas, com
substâncias mais hidrossolúveis.
Essas reações geram produtos mais
reativos e introduzem grupamentos
para que possa haver a segunda fase
→ Sistema Monooxigenasa P450:
- o sistema enzimático mais importante da
fase I da biotransformação é o citocromo P450
(CYP450), uma superfamília microssômica de
isoenzimas que catalisam a oxidação de
muitos fármacos
- Os elétrons são supridos pela
NADPH-CYP450 redutase, uma flavoproteína
que transfere elétrons da NADPH (forma
reduzida do fosfato de dinucleótido de
nicotinamida e adenina) para o citocromo
P-450
- As enzimas do citocromo P-450 podem ser
induzidas ou inibidas por muitos fármacos e
substâncias, resultando em muitas interações
entre fármacos, em que um exacerba a
toxicidade ou reduz o efeito terapêutico do
outro fármaco
- Com o envelhecimento, a capacidade do
fígado para a biotransformação por meio do
sistema enzimático do citocromo P-450
reduz-se em ≥ 30%, em virtude da redução de
volume e fluxo hepático. Dessa maneira,
fármacos biotransformados por esse sistema
alcançam níveis mais elevados e possuem
meias-vidas prolongadas no idoso
- Como os neonatos têm sistemas enzimáticos
microssômicos hepáticos parcialmente
desenvolvidos, eles também têm dificuldade
para biotransformar muitos fármacos
- a enzima do CP450 é a CYP
- esse sistema se diferencia pela sequência
de Aa, pela sensibilidade a indutores e
inibidores e pela especificidade das reações
que catalisam
- na biotransformação, possuem um papel de
transferência de átomos de oxigênio para o
substrato Citocromo P450
- principais interferentes da CYP 450:
➔ variações interespécies e raças
➔ idade e sexo
➔ variações interindividuais, como o
poliformismo genético
➔ interferências ambientais, como a
indução e a inibição
➔ patologias
➔ inibições e induções enzimáticas
- Inibição do P450:
➔ ocorre a competição pelo sítio ativo da
enzima
→ Oxidação:
- é a reação de metabolismo mais importante
- faz a adição de oxigênio e a remoção de
hidrogênio
- envolve a CP450, a NADPH e Oxigênio
- a oxidação pode ser não microssômica,
sendo mitocondrial e citoplasmática
- o álcool age como um desidrogenase
- reação de oxidação de átomos de carbono
no anel benzênico:
➔ o álcool é frequentemente oxidado
para formar aldeídos e ácidos
carboxílicos
- reação de oxidação de átomos de carbono
dando origem a carbonilas e iminas:
➔ ocorre por meio de uma oxidase de
função mista, envolve átomos de
carbonos adjacente e agrupamentos
de carbonila e imina
- exemplos de fármacos que utilizam da
oxidação:
➔ barbitúricos
➔ fenotiazinas
➔ paracetamol
➔ esteróides
- a oxidação é a perda de elétrons, com o
consequente aumento do Nox
- a oxidação é o agente redutor
→ Redução:
- envolve CP450
- exemplos de fármacos que utilizam da
redução:
➔ cloranfenicol
➔ halotano
- essas reações são utilizadas para a
obtenção de álcoois ou aminas, a partir da
reação de compostos oxigenados ou
nitrogenados com hidrogênios nascentes
- a redução é o ganho de elétrons de uma
espécie química, com a consequente
diminuição do Nox
- a redução é o agente oxidante
→ Hidrólise:
- envolve a quebra da molécula pela retirada
de uma molécula de água
- ocorre no fígado, no intestino, no plasma e
nos tecidos
- as amidas são amidases e os
polipeptídeos são os polipeptidases
- exemplos de fármacos que utilizam da
hidrólise:
➔ ésteres da colina
➔ procaína
➔ ocitocina
→ Outros Locais de Biotransformação:
- plasma (ChE plasmática)
- pulmão
- intestino
- citoplasma
→ Observações:
- alguns medicamentos são eliminados na
urina na forma inalterada, como antibióticos
aminoglicosídeos e carbonatos de lítio
- alguns medicamento são ativados pelo
metabolismo, sendo pró-fármaco para
fármaco ativo
pró-fármaco - fármaco ativo
● Fase 2: as reações na segunda fase
englobam a conjugação com alguma
substância endógena, como o ácido
glucurônico e o sulfato, por exemplo.
Todas essas reações são sintéticas,
com complexos mais
hidrossolúveis. Essa fase exige uma
energia maior que a fase anterior, por
ser uma conjugação do fármaco ou
seu metabólito de fase 1 com um
substrato endógeno. Ocorre a
formação de compostos altamente
polares e ionizados que serão
excretados na urina ou na bile. Essas
reações geram produtos mais
inativos. Os fármacos que dão
origem a glicuronídeos, excretados
através da bile, podem ser
hidrolisados por bactérias presentes
no intestino e que produzem
beta-glicuronidase. A substância
liberada será absorvida e sofrerá
circulação enterohepática,
prolongando a sua ação
→ Grupos Químicos Inseridos na Fase 2:
- glicuronil (UDP glicuronil transferase)
- metila e acetila
- sulfato
- glutationa
→ Acetilação:
- conjugação com participação da acetilCoA
do fármaco ou seu metabólito de fase 1, com
um substrato endógeno
- polimorfismo genético com acetiladores
rápidos e lentos
- exemplos de fármacos que utilizam da
acetilação:
➔ sulfonamidas
➔ isoniazida
→ Sulfatação:
- os sulfocinases atuam em compostos
fenólicos e em esteróides
- exemplos de fármacos que utilizam da
sulfatação:
➔ cloranfenicol
➔ esteróides sexuais
→ Metilação:
- aminas e fenóis podem ser metilados
- a metionina e a cistina atuam como
doadores de metilas
→ Conjugação:
- a glucuronidação, a reação mais comum da
fase II, é a única que ocorre no sistema
enzimático microssômico hepático
- os glicuronídeos são secretados na bile e
eliminados na urina. Assim, a conjugação
torna a maioria dos fármacos mais solúvel e
facilmente excretada pelos rins
- a conjugação com aminoácidos, como
glutamina ou glicina, produz conjugadosque
são prontamente excretados na urina, mas
não extensivamente secretados na bile. O
envelhecimento não afeta a glucuronidação
- em recém-nascidos, a conversão em
glicuronídeos é lenta, resultando
potencialmente em efeitos graves, como o
cloranfenicol por exemplo
- A conjugação também pode ocorrer pela
acetilação ou sulfoconjugação. Os ésteres de
sulfato são polares e prontamente excretados
na urina. O envelhecimento não afeta esses
processos
→ Síntese de Ribonucleosídeos e Nucleotídeos:
- ativação de antimetabólitos de purina e
pirimidina
- são usados na quimioterapia para o
tratamento de câncer
→ Indução e Inibição:
- um fármaco pode induzir ou inibir enzimas
responsáveis pela metabolização de outra
substância
● Inibição Enzimática:
- o fenobarbital, por exemplo, acelera o
metabolismo de mais de 60 fármacos,
inclusive o seu próprio metabolismo
- um fármaco pode inibir o metabolismo de
outro fármaco, se ambos utilizam a mesma
enzima, ele também pode inibir uma
isoenzima e ser substrato de outra
isoenzima (como a quinidina por exemplo)
- exemplos de fármacos inibidores
enzimáticos:
➔ omeprazol
➔ metronidazol
➔ isoniazida
➔ ciprofloxacina
➔ sulfonamidas
● Indução de Enzimas Microssômicas:
- ocorre o aumento da atividade do sistema
microssomial após a administração repetida
- isso acontece devido a síntese aumentada
da enzima e/ou redução da destruição da
enzima
- principais consequências desse tipo de
indução:
➔ redução de efeito (ex. ACO)
➔ aumento do efeito (ex. intoxicação por
paracetamol)
➔ tolerância (ex. carbamazepina)
- CYP3A:
➔ rifampicina
➔ glicocorticóides
➔ anticonvulsivantes (ex. fenobarbital)
- CYP2E1:
➔ isoniazida
➔ tabagismo
➔ poluentes
➔ uso crônico de álcool
Meia-Vida (t1/2):
. A velocidade de eliminação de um
fármaco é dependente de sua meia-vida
. A meia-vida é o tempo necessário para que
a concentração plasmática de um fármaco no
organismo se reduza à metade
. Ela possibilita que se tenha uma estimativa
do tempo necessário para que o fármaco seja
removido do organismo
. É dada em unidade de tempo
. A meia-vida é extremamente importante para
definição da posologia de um fármaco
. Ela está relacionada ao intervalo das doses
→ Exemplo: se a quantidade que encontramos
de um certo fármaco no organismo é de 100
mg e que sejam necessários 45 minutos para
que esta quantidade chegue a 50 mg, temos
que a sua meia-vida é de 45 minutos
Cinética de Eliminação:
. Possui duas ordens, sendo elas:
● Primeira ordem: é exponencial; a taxa
de eliminação é diretamente
proporcional a concentração do
fármaco; a clearance permanece
constante; uma fração constante da
substância é eliminada; expressa em
unidade de tempo; uma fração
constante é eliminada por uma
unidade de tempo, ou seja, 50% são
sempre eliminados; este tipo de
eliminação depende da concentração
plasmática, pois com o aumento da
administração do medicamento, mais
fármaco será eliminado; a velocidade
do metabolismo da droga é
diretamente proporcional a
concentração da droga livre; é a
porcentagem constante de fármaco
que é metabolizada na unidade do
tempo, sem sofrer saturação
V = Vmax [C] / Km
● Ordem Zero: a taxa de eliminação é
constante, independente da
concentração da substância;
clearance diminui com o aumento da
concentração; significa que uma
fração constante da droga é
metabolizada por unidade de tempo. A
enzima é saturada pela alta
concentração de fármaco livre, e a
velocidade de metabolismo
permanece constante com o tempo; é
a quantidade constante de fármaco
que é metabolizada na unidade de
tempo, sofrendo alteração
V = Vmax [C] / [C] Vmax
Nível Terapêutico:
. Para atingir o nível terapêutico, fármacos
com pequena meia-vida (de 2 a 3 horas)
precisam ser administrados com intervalos
convencionais de 6 a 12 horas (flutuações são
aceitas terapêuticamente)
. Já para que fármacos que possuam uma
ação prolongada possam atingir o nível
terapêutico desejado, deve-se fazer o uso de
doses de ataque, sendo uma dose única ou
repetindo a dose até que o alvo seja atingido
(da forma mais rápida possível). Para que
haja uma manutenção da dose de maneira
efetiva, as doses devem ser repetidas com
intervalos específicos
. Em fármacos que possuam um pequeno
intervalo terapêutico, deve-se manter a
concentração no intervalo terapêutico
. A ação dos fármacos é prolongada quando:
➔ há a absorção prolongada no local de
ação
➔ há o aumento da ligação a proteínas
plasmáticas
➔ ocorre a redução da taxa de
metabolismo
➔ ocorre a redução da excreção renal
�creçã�
. É a saída do fármaco ou dos seus
metabólitos do organismo
. Os rins são os principais órgãos que
excretam as substâncias hidrossolúveis
. O sistema biliar contribui para a excreção até
o ponto em que o fármaco não é reabsorvido
do trato gastrintestinal
. Em geral, a contribuição de intestino, saliva,
suor, leite materno e pulmões à excreção é
pequena, com exceção à exalação de
anestésicos voláteis
. A excreção via leite materno pode afetar o
lactente
. O metabolismo hepático muitas vezes
aumenta a polaridade e a solubilidade em
água do fármaco. Os metabólitos resultantes,
assim, são mais prontamente excretados
. As principais vias de excreção são:
➔ rins
➔ sistema hepatobiliar
➔ pulmões
Excreção Renal:
. As principais características dos rins, na
excreção renal, são:
➔ Filtração Glomerular: onde apenas uma
fração livre do fármaco é eliminada;
sofre interferência da pressão arterial;
os capilares glomerulares possibilitam
que fármacos com peso molecular
abaixo de 20.000Da sejam filtrados; a
maioria dos fármacos são filtrados
livremente; se um fármaco se liga a
uma proteína plasmática (como a
albumina plasmática por exemplo),
apenas o fármaco livre é filtrado; a
lipossolubilidade e o pH não
influenciam a passagem dos fármacos
para o filtrado glomerular
➔ Secreção Tubular Ativa: transporte de
fármacos ácidos (OAT - organic
anion transporter) ou transporte de
fármacos básicos (OCT - organic
cation transporter), contra o
gradiente de concentração; é um
grande local de interações; possui um
consumo de energia muito grande;
as moléculas dos fármacos são
transferidas para o túbulo proximal por
sistemas de transportadores (OAT,
OCT e Glicoproteína P); a secreção
tubular pode efetuar a depuração
máxima do fármaco (como a
penicilina por exemplo), mesmo que
este esteja ligado a proteínas
plasmáticas, ao contrário da filtração
glomerular
→ OAT: transporta fármacos ácidos na forma
aniônica, funciona contra o gradiente
(ex. morfina, amilorida e quinina)
→ OCT: transporta fármacos na forma
catiônica, funciona a favor do gradiente
(ex. furosemida, indometacina, penicilina,
probenecida e metotrexato)
→ Fármaco Probenecida: foi desenhada
especialmente para aumentar a ação da
penicilina
➔ Difusão Passiva através do Epitélio Tubular: a
velocidade de excreção renal é o
principal determinante da duração de
ação; se o túbulo for livremente
permeável ao fármaco, cerca de 99%
dele será filtrado e reabsorvido
passivamente a favor do gradiente de
concentração; consequentemente, a
excreção de fármacos lipossolúveis é
mínima e a de polares é facilitada; a
água é reabsorvida no túbulo renal
distal, por isso o volume de urina
produzido é 1% do filtrado glomerular;
se o túbulo for livremente permeável
ao fármaco, cerca de 99% do fármaco
filtrado será reabsorvido passivamente
a favor do gradiente de concentração;
a eliminação renal de fármacos
lipossolúveis é mínima, enquanto a de
fármacos polares é facilitada; depende
do pH e do grau de ionização da
substância; deve-se ter atenção a
pacientes idosos ou com problemas
renais
→ Exemplos de Fármacos que são Eliminados de forma
Inalterada na Urina: digoxina, gentamicina,
penicilina, furosemida, atenolol, metotrexato,
cimetidina e oxitetraciclina
. A excreção renal é determinada por alguns
fatores, sendo eles:
➔ fluxo renal
➔ idade do paciente
➔ ligação a proteínas plasmáticas
➔ alteração no pH urinário
. É necessário que se faça um cálculo para
poder saber a função renal, sendo ele:
CICr = volume de plasma que contém a quantidade de
substância removidapelos rins na unidade de tempo
➔ pacientes sadios possuem CICr de
120 a 125ml/min
➔ pacientes com IR podem possuem
valores a 10ml/min
. A filtração renal responde pela maior parte
da excreção de fármacos. Cerca de um quinto
do plasma que alcança o glomérulo é filtrado
pelos poros no endotélio glomerular, assim
como, quase toda a água e a maioria dos
eletrólitos são reabsorvidas passiva ou
ativamente dos túbulos renais de volta à
circulação
. Entretanto, os compostos polares, que são
responsáveis pela maioria dos metabólitos de
fármacos, não podem ser difundidos de volta
à circulação e são excretados, a não ser que
exista mecanismo de transporte específico
para a reabsorção, como a glicose e o ácido
ascórbico por exemplo
. Os princípios da passagem transmembrana
governam o controle renal de fármacos
. Os fármacos ligados às proteínas
plasmáticas permanecem na circulação e
apenas os fármacos que não se ligam a
proteínas encontram-se no filtrado glomerular
. As formas não ionizadas de fármacos e seus
metabólitos tendem a ser reabsorvidos
imediatamente dos líquidos tubulares
. O pH urinário, que varia de 4,5 a 8,0, pode
afetar a reabsorção e a excreção do fármaco
porque o pH urinário determina o estado de
ionização de um ácido ou base fraco (por
difusão passiva)
. A acidificação da urina aumenta a
reabsorção e diminui a excreção de ácidos
fracos e, por outro lado, diminui a reabsorção
de bases fracas
. A alcalinização da urina tem efeito oposto.
Em alguns casos de dose excessiva, esses
princípios são utilizados para aumentar a
excreção de bases ou ácidos fracos
→ Exemplo: a alcalinização da urina pode
aumentar a excreção de ácido acetilsalicílico
. A magnitude em que essas modificações no
pH urinário alteram a taxa de eliminação do
fármaco depende da contribuição da via renal
para a eliminação total, da polaridade da
forma não ionizada e do grau de ionização da
molécula
. A secreção tubular ativa no túbulo proximal é
importante na eliminação de muitos fármacos.
Esse processo, dependente de energia, pode
ser bloqueado por inibidores metabólicos
. Quando a concentração do fármaco estiver
elevada, o transporte secretor pode alcançar o
limite superior (transporte máximo); toda
substância tem seu transporte máximo
característico
. Ânions e cátions são manuseados por
mecanismos de transportes separados.
Normalmente, o sistema secretor de ânion
elimina metabólitos conjugados com glicina,
sulfato ou ácido glicurônico
. Os ânions competem entre si pela secreção.
Essa competição pode ser usada
terapeuticamente
→ Exemplo: a probenecida bloqueia a secreção
tubular normalmente rápida da penicilina,
resultando em concentrações plasmáticas
mais elevadas de penicilina por período de
tempo mais longo
. No sistema de transporte de cátions, os
cátions ou bases orgânicas são secretados
pelos túbulos renais; esse processo pode ser
inibido por cimetidina, trimetoprima,
proclorperazina, megestrol ou cetoconazol
Excreção Biliar:
. Alguns fármacos e seus metabólitos são
extensivamente excretados na bile
. Como são transportados através do epitélio
biliar contra um gradiente de concentração, é
necessário transporte secretor ativo
. Quando as concentrações plasmáticas do
fármaco forem elevadas, o transporte secretor
pode aproximar-se do limite superior
(transporte máximo)
. As substâncias com propriedades
físico-químicas semelhantes podem competir
pela excreção
. Os fármacos com peso molecular de > 300
g/mol e que contêm tanto grupos polares
como lipofílicos têm maior probabilidade de
serem excretados na bile
. Moléculas menores são, em geral,
excretadas apenas em quantidades
negligenciáveis
. A conjugação, especialmente com ácido
glicurônico, facilita a excreção biliar
. No ciclo êntero-hepático, o fármaco
secretado na bile é reabsorvido do intestino
para a circulação
. A excreção biliar elimina substâncias do
corpo apenas até o ponto em que o ciclo
êntero-hepático é incompleto, quando alguma
parte do fármaco excretado não é absorvida
no intestino
. Hepatócitos transferem substâncias do
plasma para bile por meio de
sistemas de transporte
→ Exemplo: transportadores de cátions e ânions
orgânicos e glicoproteínas P
. Após as secreções os compostos polares
sofrem:
➔ hidrólise e reabsorção no intestino
(pela circulação enterohepática)
➔ excreção pelas fezes
Excreção pelo Ar Expirado:
. Gases e vapores inalados ou produzidos no
organismo são parcialmente eliminados,
dependendo da pressão de vapor da
substância e da interação com constituintes
do sangue
. Gases são eliminados pela difusão passiva e
líquidos voláteis pela pressão de vapor
. Essa via de excreção possui um ventilação
por minuto e uma solubilidade no sangue