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NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 1 Farmacologia Sebenta Teórica e Prática NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 2 Índice: Recomendações: Página 3. Agradecimentos: Página 4. Conteúdos: Página 4. Farmacologia Geral: Aulas 1 e 2: Farmacologia Geral. Conceitos Gerais Em Farmacologia. Da Origem Dos Fármacos À Sua Comercialização: O Ciclo De Vida Dos Medicamentos. – Páginas 6-9. Aulas 3 e 4: Farmacocinética Geral. Absorção. – Páginas 10-19. Aulas 5 e 6: Farmacocinética Geral. Distribuição. Metabolização. Excreção. – Páginas 20-24. Aulas 7 e 8: Farmacodinamia Geral I. – Páginas 25-31. Aulas 9 e 10: Farmacodinamia Geral II. – Páginas 32-34. Aulas 11 e 12: Fármacos Que São Proteínas: Propriedades Farmacodinâmicas E Farmacocinéticas. Genéricos E Biossimilares. – Páginas 35-45. Aulas 13 e 14: Farmacologia Geral Da Proliferação Celular. Antineoplásicos . – Páginas 46-51. Aulas 15 e 16: Farmacologia Geral Do Transporte Iónico. Anestésicos Locais. – Páginas 52-56. Aulas 17 e 18: Farmacologia Da Transmissão Gabaérgica E Glutamatérgica. Ansiolíticos E Antiepiléticos. – Páginas 57-64. Aulas 19 e 20: Farmacologia Geral Do Sistema Nervoso Vegetativo Adrenérgico E Colinérgico. – Páginas 65-75. Aulas 21 e 22: Farmacologia Geral Da Inflamação. Fármacos Anti-inflamatórios Não Esteroides. A Artrite Reumatoide. – Páginas 76-85. Aulas 23 e 24: Farmacologia Geral da Inflamação. Anti-inflamatórios Esteroides. Farmacologia Geral Da Histamina. Anti-histamínicos. – Páginas 86-99. Aulas 25 e 26: Farmacologia Da Transmissão Serotoninérgica. Antidepressivos e Ansiolíticos. – Páginas 100-107. Aulas 27 e 28: Anestésicos Gerais. Relaxantes Musculares. – Páginas 108-114. Aula 29: Bases Farmacológicas Da Medicina De Precisão. – Páginas 115-120. Aula 30: Mecanismos Gerais De Hepatotoxicidade E Nefrotoxicidade Induzida Por Fármacos. – Páginas 121-125. Testa-te: da página 126 à página 167. Resoluções: da página 168 à página 216. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 3 Recomendações: A Farmacologia Geral é uma cadeira do primeiro semestre do segundo ano e, apesar de valer apenas 4 créditos, considero que é bastante importante para entendermos vários mecanismos fisiopatológicos de diferentes doenças e como podemos intervir de forma a tratá-las da maneira mais eficaz, sendo bastante útil futuramente na prática clínica. É também muito útil para conhecermos os princípios básicos das ciências farmacêuticas e para conhecermos os grupos farmacológicos que temos ao nosso dispor, para melhorar a vida dos nossos doentes. É ainda de extrema importância para percebermos as reações adversas medicamentosas e as interações medicamentosas e alimentares que podem ocorrer, de modo a garantirmos a segurança dos nossos pacientes e prevenirmos a não adesão à terapêutica. No meu ano letivo, ao longo do semestre, foram lecionadas aulas teóricas uma vez por semana de duas horas, que na minha opinião são extremamente úteis na sistematização das matérias, facilitando o nosso estudo e contribuindo para a nossa aprendizagem. Cada turma, por semana, teve também uma aula de cariz teórico-prático, de apenas 50 minutos, mas onde eram revistos os vários temas lecionados nas aulas teóricas prévias, e onde eram realizadas questões individuais de forma a avaliar qualitativa e quantitativamente o desempenho de cada aluno na cadei ra de Farmacologia. As aulas práticas eram bastante úteis e simples, mas deviam ser previamente preparadas. Quando tal acontecia, podem acreditar em mim, o trabalho refletia-se na nota prática final. As presenças nas aulas práticas também contavam para a nota prática final, por isso não faltem! São apenas 50 minutos semanais! Estas são as dicas que tenho para vos ajudar! Não sei se no vosso ano vai ser igual, mas ficam as recomendações. Aqui fica uma pequena “sebenta” (se assim se pode chamar 😊) onde coloquei os apontamentos que fiz ao longo do ano nas aulas teóricas e nas aulas práticas, completado em alguns temas com referências dos livros recomendados na bibliografia (o Golan e o Godman). Os meus conselhos em termos de estudo: para as aulas práticas, se revirem bem as aulas teóricas é suficiente. Para o exame aconselho o estudo pelas aulas teóricas e relativamente à bibliografia recomendo o Golan, o Godman e o Rang. Pessoalmente não gostei do Katzung, mas há quem adore. Espero ajudar alguém e que o meu gosto pela Farmacologia contribua de alguma forma para o vosso estudo! Se precisarem de alguma coisa podem contar a 200% comigo. Para quem não sabe quem sou, chamo-me Marta Simões, basta procurarem! 😉 Boa sorte! Vocês conseguem! Beijocas enormes! NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 4 Agradecimentos: Tenho de vos confessar que não sou muito formal e não gosto muito destas coisas! Mas alguns agradecimentos particulares têm de ser feitos. Tenho de agradecer aos meus colegas e amigos Nuno Leiria, Inês Marques, Carolina Gavancho, Mélissa Carvalho, Cleida Brito e Inês Gonçalves que me apoiaram a 100% quando decidi realizar uma sebenta sobre Farmacologia, uma cadeira que adorei, e eles sabem que sim. Para além disso, fizeram o excelente trabalho de rever esta sebenta com atenção (embora possa conter alguns erros, e, por isso, desde já, desculpem-nos), após a ter terminado e relido, mas, inevitavelmente, escaparam-me alguns defeitos. E tenho de agradecer também aos meus afilhados, ou aos meus “rebentos”, como gosto de lhes chamar, Carlota Henriques, Catarina Marrucho, Lara Mendes, Telma Lopes e Urmik, pois assim que lhes contei o que estava a fazer agradeceram-me com todas as suas forças 😊! Mas acima de tudo agradeço a todos aqueles que marcam de alguma forma o meu dia, seja com um sorriso, com um abraço ou com um simples “bom dia”! Conteúdos: Esta sebenta contém, em primeiro lugar, uma explicação dos vários temas abordados ao longo do semestre na cadeira, quer nas aulas teóricas, quer nas aulas teórico-práticas. Os apontamentos foram feitos tendo em conta os conteúdos lecionados pelos vários docentes, os apontamentos por mim retirados durante as aulas e pequenos esclarecimentos retirados dos livros recomendados na bibliografia de base. A segunda parte é constituída por exercícios de escolha múltipla referentes apenas à matéria lecionada retirados de exames anteriores, seguidos da sua resolução e respetiva explicação. Nota: Os retângulos azuis contêm pequenas mensagens que acho que são importantes de reter. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 5 Farmacologia Geral NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 6 Aulas 1 e 2: Farmacologia Geral. Conceitos Gerais Em Farmacologia. Da Origem Dos Fármacos À Sua Comercialização: O Ciclo De Vida Dos Medicamentos. Farmacologia: é a ciência que tem como objeto de estudo o fármaco. Esta destina-se a entender como se pode mudar a normal fisiologia da doença e alterar os seus mecanismos de base. Esta conjuga-se posteriormente com a terapêutica, cujo o principal objeto é o doente. Farmacognosia: é a área da farmacologia que estuda a origem dos medicamentos. Farmáciaou Farmacotécnica: é a ciência que estuda a composição, as propriedades físicas e químicas, a preparação, etc., do medicamento. No fundo responsabiliza-se pela qualidade do medicamento. Farmacogenética: área da farmacologia que se ocupa das variações qualitativas e quantitativas das respostas a fármacos condicionadas por fatores genéticos. Farmacogenómica: é um conceito mais abrangente que inclui a Farmacogenética. Utiliza a informação codificada pelo genoma dos indivíduos para selecionar o melhor medicamento para cada situação. É base da medicina personalizada , que permite uma melhor eficácia terapêutica. Terapia génica: consiste na modificação e manipulação do genoma com fins terapêuticos , utilizando agentes exógenos (estranhos ao organismo), como os vírus (utilizados como vetores). Farmacodinamia: corresponde a tudo o que o fármaco faz ao organismo, no fundo consiste no seu mecanismo de ação. Farmacocinética: corresponde a tudo o que o organismo faz ao fármaco, todas as modificações que lhe impõe de modo a eliminá-lo. Fármaco: é um agente de natureza química ou biológica que é capaz de alterar a normal fisiologia ou fisiopatologia do individuo, podendo ser usado com ou sem fins terapêuticos. Os fármacos são usados não só na terapêutica, como também no diagnóstico, na investigação, na prevenção, etc. Os fármacos podem ser classificados quanto ao seu local de ação em dois grupos, os etiotrópicos e os organotrópicos. Os etiotrópicos atuam no agente etiológico, na causa da doença, afetam diretamente o microrganismo estranho (ex.: antifúngicos, antivirais, antibacterianos, anti-tumorais, etc.). Os organotrópicos atuam alterando um mecanismo fisiológico, biológico (ex.: anti-hipertensores, antipiréticos, analgésicos, etc.). Os fármacos podem ainda ser classificados quanto às suas características moleculares em químicos, proteínas/biológicos, minerais, células, etc. Medicamento: é um fármaco utilizado especificamente com fim terapêutico, destina-se a tratar uma dada patologia ou a minimizar uma dada sintomatologia. Medicamento Experimental: é um fármaco que se utiliza em ensaios clínicos como fármaco de referência. É a forma farmacêutica de uma substância ativa ou placebo, testada ou utilizada como referência num ensaio clínico, incluindo os medicamentos cuja introdução no mercado haja sido autorizada, mas sejam utilizados ou preparados, quanto à forma farmacêutica ou acondicionamento, de modo diverso da NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 7 forma autorizada, ou sejam utilizados para uma indicação não autorizada ou destinados a obter mais informações sobre a forma autorizada. Denominação Comum Internacional (DCI): designação adotada ou proposta pela Organização Mundial de Saúde (OMS) para substâncias ativas de medicamentos, de acordo com as regras definidas, que não pode ser objeto de registo de marca ou de nome, conforme lista publicada periodicamente por esta organização. Deve ser a nomenclatura utilizada para a prescrição de fármacos. A DCPt refere-se à denominação comum em português. Farmacovigilância: conjunto de atividades de deteção, registo e avaliação das reações adversas, com o objetivo de determinar a incidência, gravidade e nexo de causalidade com os medicamentos, baseadas no estudo sistemático e multidisciplinar dos defeitos dos medicamentos, que se prolonga ao longo de todo o ciclo de vida do medicamento, a partir da fase I, no momento em que o fármaco é usado em humanos. Ciclo de vida de um medicamento: após a descoberta e o desenvolvimento pré-clínico do fármaco iniciam-se os estudos clínicos com a fase I, e simultaneamente inicia-se também a farmacovigilância. Nos estudos clínicos de fase I avalia-se a farmacocinética, a tolerabilidade e os efeitos adversos do fármaco num número reduzido de voluntários saudáveis. Nos ensaios clínicos de fase II fazem-se estudos de eficácia e dosagem e ainda de toxicidade em pacientes num número reduzido. Nos estudos de fase III fazem-se estudos de controlo num número maior de indivíduos. Após a fase III é feito o pedido de AIM (Autorização de Introdução de Mercado). Na fase IV fazem-se estudos de vigilância após introdução no mercado. Os estudos não clínicos compreendem estudos de farmacodinamia (comprovam o efeito que motivou o estudo do novo medicamento, avaliam o mecanismo de ação), de toxicidade (avaliam a segurança do fármaco) e de farmacocinética (avaliam o ADME, isto é, a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção do fármaco). Os estudos de toxicidade não são realizados em humanos, apenas em animais. Por este motivo tem-se tentado reduzir ao máximo o uso de animais em ensaios experimentais, obtendo o maior número de informações com o menor número de animais possível, iniciando o estudo em humanos cada vez mais precocemente. IND (“Investigational New Drug”) é uma autorização dada ao medicamento experimental para que este possa ser experimentado em humanos, garantindo as mínimas condições de segurança para avançar. Cerca de 90% dos medicamentos não chegam a ser introduzidos no mercado devido à pobre farmacocinética. Os medicamentos novos são diferentes de medicamentos inovadores. Os novos são medicamentos que foram melhorados e que obtiveram AIM mais recentemente, ao passo que os inovadores são A reter: A principal razão pela qual os medicamentos não chegam ser introduzidos no mercado resulta do facto de estes não terem uma farmacocinética vantajosa, favorável. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 8 queles que têm um novo mecanismo de ação, mais vantajoso e eficaz. Em Portugal, a maioria dos medicamentos são novos e não inovadores. O Resumo das Características do Medicamento (RCM) é destinado aos profissionais de saúde, incluindo os médicos. O Folheto Informativo (FI) é destinado aos utentes e deve ser esclarecido pelos médicos e farmacêuticos (é um resumo do RCM). Este é aquele que vem junto com os medicamentos. O RCM é o documento autorizado onde se informa das condições de utilização aprovadas para o medicamento e apresenta a informação científica essencial para os médicos e outros profissionais de saúde. Este documento inclui a informação necessária para a sua aplicação terapêutica: indicações (em que doenças e circunstâncias está provada a sua eficácia e segurança), posologia, precauções, contra-indicações, reações adversas, uso em condições especiais (crianças, grávidas, lactantes,…) e também resume os dados clínic os, as propriedades farmacológicas ou os dados pré-clínicos sobre segurança, de forma a ajudar o médico a saber em que tipo de doentes pode ou não utilizar o medicamento e sobre como pode atuar o fármaco. O Folheto Informativo é a informação escrita que acompanha o medicamento, dirigida ao utente. Inclui a composição qualitativa e quantitativa das substâncias ativas e contém instruções para a sua administração, utilização e conservação; no folheto especificam-se também as reações adversas ao medicamento, as suas interações e contra-indicações, tudo isso com o objetivo de obter a sua correta utilização e para poder seguir o tratamento prescrito. Está escrito de forma clara e compreensível para permitir que os doentes e utentes atuem de forma adequada, com a ajuda dos profissionais de saúde se for necessário. O conteúdo dos textos e outras características da rotulagem e do folheto terão de ser aprovados pelo INFARMED. Os medicamentos obtêm AIM por possuírem uma razão beneficio/risco elevada. Para a obtenção de AIM os medicamentos são avaliados quanto à sua qualidade (que é avaliada através da composiçãoe das propriedade físico-químicas), segurança e eficácia. O sistema europeu compreende quatro procedimentos para a concessão de AIM de um medicamento em mais do que um estado membro. O procedimento nacional é feito pelo INFARMED. O procedimento de reconhecimento mútuo é feito pelo INFARMED e pelo EMR (Estado Membro de Referência). O procedimento descentralizado é feito pelo INFARMED e pelo EM (Estado Membro) em questão. O procedimento centralizado é realizado pela EMA (Agência Europeia do Medicamento), onde estão envolvidos todos os estados membros. O INFARMED tem como objetivo regular e supervisionar medicamentos, dispositivos médicos e produtos cosméticos e de higiene corporal, avaliando a qualidade, a eficácia e a segurança. Reações Adversas Medicamentosas (RAM): são todas as reações prejudiciais ou nocivas não procuradas e que aparecem fortuitamente nas doses normalmente utilizadas, nas doses terapêuticas. Eventos Adversos: é um conceito que inclui as RAM. São todas as reações indesejadas que resultem da utilização normal ou inapropriada do fármaco (por exemplo, em doses tóxicas). Esta pode resultar de erros na medicação, ou seja, erros iatrogénicos. (As designações efeitos laterais ou secundários não devem ser utlizados.) A reter: Os medicamentos têm sempre de ser avaliados quanto à sua qualidade, segurança e eficácia. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 9 Erros na medicação: todo o erro que decorre da prescrição, da transcrição, da dispensa, da administração, da aderência à terapêutica e da monitorização do fármaco. Cerca de 10% dos erros resultam dos medicamentos LASA (Look-Alike e Sound-Alike), isto é, que têm uma grafia e uma fonética semelhante. Reações Idiossincráticas: são imprevisíveis, ocorrem numa população muito restrita de indivíduos e estão dependentes de fatores genéticos. Reações Idiopáticas, Essenciais ou Primárias: são reações cujo o mecanismo é desconhecido. (Exemplo: alguns anti-histamínicos novos causam excitabilidade quando administrados a crianças, pois pensa-se que estes atuem sobre o recetor 5H3 expresso no cérebro.) Reações Iatrogénicas: são reações derivadas do próprio tratamento. (Do grego, iatros significa médico, curandeiro, e genia que significa origem, causa). Cada vez existe uma fronteira mais ténue entre medicamentos e dispositivos médicos. Alguns exemplos de dispositivos médicos são os stents coronários medicados, os preservativos com espermicida, os cateteres revestidos com heparina (anticoagulante), etc. Off label – utilização de um fármaco para uma doença para o qual este não foi aprovado, para o qual não está indicado. Fármaco órfão: é um fármaco que é indicado para o tratamento de uma doença rara, com muito baixa prevalência e incidência mundial. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 10 Aulas 3 e 4: Farmacocinética Geral. A Absorção. Farmacocinética (PK): refere-se à relação entre a dose de um fármaco e a sua concentração no organismo. Estuda-se através de gráficos concentração/tempo. Farmacodinamia (PD): refere-se à relação entre a concentração do fármaco no local de ação e a resposta observada. Estuda-se através de gráficos dose/efeito. Farmacocinética (Pharmacon + Kinesis = movimento do fármaco no organismo) dedica-se ao estudo do ciclo geral dos fármacos no organismo, um ciclo dinâmico, que compreende a absorção, a distribuição, a metabolização e a excreção (ADME). Absorção: O transporte através das membranas: A maioria dos fármacos sai do espaço intravascular por transporte paracelular, isto é, passa a favor do gradiente de concentração entre os espaços intercelulares, sendo assim a absorção limitada pelo fluxo sanguíneo. Contudo, no sistema nervoso central (SNC) e na maioria dos epitélios, as células estão justapostas e interligadas através de tight junctions e, por isso, o transporte paracelular é limitado. Por esta razão, a absorção está intimamente dependente do transporte membranar por intermédio de proteínas transmembranares. Existem vários tipos de transporte membranar, e estes podem ser divididos em dois grandes grupos, o transporte passivo e o transporte ativo. O transporte passivo ocorre sempre a favor do gradiente eletroquímico da substância e não requer o uso de energia. Contrariamente, o transporte ativo requer sempre o uso de energia e ocorre contra o gradiente de concentração da substância. Existem vários tipos de transporte passivo. A maioria das moléculas lipossolúveis, de baixo peso molecular, não carregadas (com menor grau de ionização), na sua forma livre (não associadas a proteínas) e de pequenas dimensões atravessa a membrana plasmática e/ou nuclear por difusão passiva, interagindo com os lípidos membranares. Na difusão passiva o transporte está dependente da intensidade do gradiente eletroquímico, da área da membrana exposta e das características do fármaco. Outro tipo de transporte passivo é a difusão mediada por proteínas transportadoras, onde o ligando se liga ao domínio específico da proteína e esta altera a sua conformação, permitindo a passagem do metabolito entre os dois compartimentos. Este tipo de transporte designa-se de transporte facilitado. A difusão de eletrólitos (substâncias que em solução originam iões) está dependente do pH dos dois compartimentos e da constante de dissociação do fármaco. Isto é importante, porque a maioria dos Aviso: não existem vias especiais para os fármacos no nosso organismo, estes seguem as mesmas vias que as substâncias endógenas. Os fármacos são, portanto, considerados substâncias estranhas ao organismo, xenobióticos. Nota: A forma livre do fármaco, isto é, não associada a proteínas, é a forma terapeuticamente ativa. A reter: A PK estuda-se por gráficos concentração/tempo. A PD estuda-se através de gráficos dose/efeito. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 11 fármacos são ácidos fracos ou bases fracas, assim, a sua absorção vai estar diretamente relacionada com pH do meio. Não esquecendo que a forma não ionizada/neutra é que atravessa mais facilmente as membranas por difusão passiva, necessitamos que esta exista em maior percentagem que a forma ionizada. Os fármacos que são ácidos fracos são melhor absorvidos em meios ácidos, porque o pH do meio é menor que o seu pKa, existindo maior quantidade de ácido não ionizado, que atravessa a membrana. Quando os ácidos fracos estão em meio alcalino tendem a doar os seus protões, ficando na sua forma ionizada, deixando de conseguir atravessar as membranas. De outro modo, os fármacos que são bases fracas são melhor absorvidos em meios básicos/alcalinos, pois o pH do meio é maior que o seu pKb, e assim a forma não ionizada da base existe em maior quantidade e atravessa a membrana. Quando os fármacos que são bases fracas estão em meios ácidos tendem a receber protões, ficando eletricamente carregados, o que não lhes permite que estes atravessem as membranas, acumulando-se. Este fenómeno é denominado de Ion-Trapping. Exemplos: o ácido acetilsalicílico (o principio ativo da aspirina) é um ácido fraco e que é melhor absorvido no estômago, logo não deve ser administrado com leite, pois o pH básico do leite vai alcalinizar o pH acídico gástrico e diminuir a taxa de absorção do fármaco. Por outro lado, se existir uma intoxicação por toma excessiva de ácido acetilsalicílico, de imediato deve aumentar-se o pH do organismo para que este seja rapidamente eliminado, bebendo-seleite ou no hospital por intermédio de uma injeção endovenosa de bicarbonato (HCO3-). Do mesmo modo, as anfetaminas são bases fracas e não devem ser administradas com soluções ácidas, como sumos de laranja ou sumos de limão, para que sejam mais eficazmente absorvidas. Contudo, se existir uma intoxicação devem ser administradas soluções ácidas ou administrar uma solução endovenosa de ácido ascórbico, para diminuir o pH do individuo, para que o fármaco seja eliminado do organismo o mais rapidamente possível. O duodeno é o órgão de eleição para a absorção da maioria dos fármacos, porque é o que tem maior gama de variação de pH, variando o seu pH entre os 4,8 e os 8,2. Quanto ao transporte ativo também são considerados vários tipos. O transporte ativo pode ser mediado por ATPases, isto é, proteínas transportadoras transmembranares que têm atividade enzimática incorporada e que através da hidrólise de uma molécula de ATP em ADP e fosfato (P), conseguem realizar o transporte de substâncias contra o seu gradiente de concentração, designando-se este tipo de transporte, transporte ativo primário. Equação de Henderson-Hasselbach: 10𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻 = 𝐻𝐴/𝐴− A reter: Os fármacos que sejam ácidos fracos são melhor absorvidos em meios ácidos, como o meio acídico do estômago. Os fármacos que são bases fracas são melhor absorvidos em meios alcalinos, como o duodeno. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 12 O transporte ativo secundário, é realizado também por proteínas transmembranares, mas não através da hidrólise de ATP, mas sim pela existência de um gradiente de difusão favorável ao transporte de outra substância, na maioria dos casos do sódio (Na+) ou do cálcio (Ca2+). Quando ambas as substâncias são transportadas na mesma direção, este designa-se de simporte, quando são transportadas em direções opostas designa-se de antiporte. Proteínas transportadoras transmembranares: existem dois tipos, as proteínas ABC (“ATP” Binding Protein) e as proteínas SLC (Solute Carrier). As proteínas ABC realizam transporte ativo primário, medeiam o efluxo (a saída das substâncias da célula) e a mais bem conhecida e mais importante é a glicoproteína-P (Pg-P) ou MDR1 (Multi Drug Resistence) codificada pelo gene ABCB1. As proteínas SLC realizam o transporte ativo primário e transporte facilitado, medeiam tanto o efluxo como o influxo de substâncias, são mais abundantes que as ABC e as mais importantes são a SLC6A4 ou SERT e a SLC6A3 ou DAT, que medeiam a recaptação da serotonina e da dopamina da fenda sináptica novamente para o interior dos neurónios, respetivamente. Todos estes transportadores têm como principal objetivo manter a homeostasia celular, mediando o efluxo e o influxo de substâncias endógenas e exógenas, evitando a toxicidade, funcionando como um mecanismo protetor, de defesa do organismo. Contudo, são o principal mecanismo de resistência a fármacos como os anti-tumorais, os antifúngicos, os antibacterianos, os antivirais, etc., o que constitui um grande desafio para a industria farmacêutica. Para além disso, possibilitam também a existência de interações medicamentosas e a existência de vários efeitos adversos (por exemplo, são este tipo de transportadores que medeiam o transporte da glucose e da bilirrubina, portanto, o uso de fármacos que usem os mesmos transportadores, pela competição pelo mesmo local de ligação, podem provocar hipoglicémia (diminuição dos níveis de glicose plasmática) ou icterícia (coloração amarelada da pele, das escleróticas e das mucosas)). Adicionalmente, cerca de 6% do nosso genoma codifica para proteínas transportadoras, estando sujeitas à existência de vários polimorfismos genéticos, o que contribui para a variabilidade interindividual na resposta aos fármacos. A glicoproteína-P (Pg- P) é expressa em grandes quantidades nos enterócitos intestinais (as principais células absortivas do intestino), nos hepatócitos, nos linfócitos, na placenta e nas células que fazem parte da barreira hematoencefálica (BHE). Este facto, permite a criação de santuários, ou seja, locais onde os fármacos não conseguem chegar em concentrações eficazes para exercer a sua ação, devido à existência de proteínas que medeiam o seu efluxo. Para evitar a falta de eficácia dos fármacos podem ser administrados concomitantemente inibidores da glicoproteína-P, contudo, isto pode trazer efeitos adversos, pois esta proteína também transporta produtos resultantes do metabolismo celular. Os transportadores podem ser o alvo terapêutico direto. Por exemplo, os antidepressivos inibem o SERT (o transportador que faz a recaptação de serotonina para o interior dos neurónios), os anticancerígenos inibem ABC: - MDR1 ou glicoproteína-P - SPGP - BCRP (Brest Cancer Resistence Protein) SLC: - OATP (Organic Anion Transporter Protein) - OCTP (Organic Cation Transporter Protein) Exemplo: A bilirrubina é transportada pelo transportador MRP2. Se o individuo tomar um fármaco que utilize este transportador, este vai competir com a bilirrubina pelo mesmo local de ligação, e esta última acumula-se preferencialmente em zonas ricas em fibras de elastina, causando a condição clínica conhecida como icterícia. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 13 os transportadores de nucleótidos, os fármacos usados no tratamento da síndrome metabólica inibem os GLUTs (os transportadores que fazem o transporte facilitado da glicose para o interior das células), etc. As interações: A grande maioria das interações medicamentosas pode ser dividida em dois grandes grupos, as interações de indução e as interações de inibição. Um fármaco pode induzir a metabolização do outro ao ativar vias de sinalização que vão culminar no aumento da transcrição dos genes que codificam para as enzimas responsáveis pela sua metabolização. Nas interações de inibição, um medicamento inibe a ação do outro interagindo com as proteínas da mesma via, saturando-as, por exemplo. O conhecimento da farmacocinética permite-nos realizar uma medicina personalizada , ajustando a dose individual de uma dada substância. Por exemplo, se o doente tiver uma enzima com uma atividade metabólica baixa (“low metabolic rate”) para a degradação de um dado fármaco, este vai ter tendência a acumular-se, desencadeando reações adversas medicamentosas (utilização da Farmacogenética para conhecer os polimorfismos). Outro exemplo, se um fármaco for muito metabolizado no fígado, este não pode ser administrado a um indivíduo com insuficiência hepática . Parâmetros Farmacocinéticos: Os parâmetros farmacocinéticos são obtidos a partir da curva concentração/tempo. Desta curva é possível obter a concentração máxima (Cmáx), ou seja, a concentração máxima plasmática que o fármaco atinge ao longo do tempo; o tempo máximo (Tmáx) ou lag time, ou seja, o tempo necessário para que se atinja a Cmáx do fármacos em circulação; a concentração mínima (Cmin), ou seja, a concentração mínima plasmática do fármaco atingida ao longo do tempo; a concentração vale (Cvale), ou seja, a concentração imediatamente antes da próxima administração que deve ser sempre superior à Cmin; a concentração eficaz mínima (Cef), ou seja, a concentração plasmática mínima necessária do fármaco, para que este produza um efeito. Desta curva é ainda possível obter o parâmetro AUC (Area Under the Curve), que avalia a biodisponibilidade (F), isto é, a velocidade e a quantidade de fármaco que é absorvida. Pode obter-se também a duração de ação, que corresponde ao tempoem que o fármaco se mantém numa concentração plasmática superior ou igual à concentração eficaz mínima. A reter: Os “azoles” são medicamentos inibidores do metabolismo. Efeito Booster - decorre da utilização de fármacos potenciadores do metabolismo, ou seja, ao inibirem certas enzimas inibem o metabolismo de certos fármacos, fazendo com que estes permaneçam mais tempo no organismo para exercerem a sua ação. Nota: - Cmáx está relacionada com a toxicidade. - Tmáx está relacionado com a velocidade de absorção. - Cmin está relacionada com a eficácia. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 14 Para avaliar a eficácia e a segurança do fármaco usamos a janela terapêutica , isto é, o intervalo compreendido entre a concentração eficaz mínima e a concentração tóxica mínima ou concentração segura máxima. Quanto maior for a janela terapêutica, maior é a segurança do fármaco. Sempre que as concentrações do fármaco são superiores à concentração tóxica mínima este está em concentrações tóxicas para o organismo, sempre que as concentrações são inferiores à concentração eficaz mínima o fármaco está em concentrações subterapêuticas. Avaliando as concentrações plasmáticas ao longo do tempo, tendo em conta a janela terapêutica de referência para um fármaco, é possível fazer a sua monitorização terapêutica (TDM). A monitorização terapêutica deve ser feita para fármacos cuja a janela terapêutica é muito estreita, para fármacos que tenham uma grande variabilidade de resposta interindividual e para fármacos em que haja uma alteração na correlação entre as concentrações e a toxicidade. A maioria dos fármacos não é administrado numa toma única diária, mas sim em doses mais pequenas em maior frequência para que as concentrações se mantenham estáveis e dentro da janela terapêutica durante um maior intervalo de tempo. Estado Estacionário ou “Stady State” (SS): é o ponto em que o perfil farmacocinético de um fármaco já não muda após a administração da dose seguinte. É o ponto em que se atinge um equilíbrio entre a quantidade de fármaco que entra no organismo e a quantidade que é eliminada (a concentração mantém-se estável no organismo). Tempo de semivida (t1/2): corresponde ao tempo necessário para que 50% do fármaco seja eliminado do organismo. O estado estacionário só é alcançado após terem passado 3 a 5 semividas do fármaco. Absorção: A absorção de um fármaco depende de vários fatores, depende da via de administração, da forma farmacêutica, das características do fármaco, da estrutura absorvente, de fatores fisiológicos (idade, sexo, raça, etc.), e de fatores patológicos (ex.: insuficiência hepática, insuficiência renal, febre, etc.) Muitos fármacos não podem ser administrados por via oral (ex.: fármacos que são proteínas), pois são inativados pelo pH acídico do estômago, são degradados por protéases e sofrem efeito de primeira passagem hepática e intestinal. Efeito de Primeira Passagem: mede a fração ou percentagem do fármaco administrado que é removida pela passagem através da parede gastrointestinal, do fígado ou de outros órgãos, antes de atingir a circulação sistémica. Assim, a circulação portal é um sistema capaz de nos proteger de forma natural de agentes externos, uma vez que leva tudo o que é absorvido exogenamente até ao fígado, o órgão capaz de biotransformar e modelar esses mesmos agentes para que sejam mais rápida e facilmente excretados. O efeito de primeira passagem vai diminuindo Doses: - od (once a day); qd (quite a day) = uma vez ao dia - bid = duas vezes o dia - tri = três vezes ao dia NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 15 consecutivamente da via oral, para a via inalatória, para a via subcutânea, para a via intramuscular, sendo nulo na via intravenosa. Para que os fármacos aumentem a sua eficácia deve-se evitar o efeito de primeira passagem, atingindo assim estes a circulação sistémica em maior quantidade. Contudo, nem sempre o efeito de primeira passagem é desvantajoso. Alguns fármacos que são administrados por via inalatória (via vantajosa que faz com que seja necessária uma menor quantidade de fármaco para o mesmo efeito, tem um inicio de ação mais rápido e tem menos efeitos tóxicos), se alcançarem a circulação sistémica podem ter reações adversas importantes. As partículas que ficam alojadas na orofaringe podem alcançar a circulação sistémica pela deglutição, o que é evitado pelo efeito de primeira passagem (ex.: acontece com os corticosteroides inalados usados no tratamento das crises asmáticas). Biodisponibilidade (F): corresponde à quantidade e à velocidade com as quais um composto ativo ou a sua porção terapeuticamente ativa são absorvidos, lançados na circulação sistémica e se tornam disponíveis no local de ação. No fundo mede a fração de fármaco que tem acesso à circulação sistémica na forma inalterada. As unidades da biodisponibilidade são mg/mL/h. 𝐵𝑖𝑜𝑑𝑖𝑠𝑝𝑜𝑛𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 (𝐹) = 𝐴𝑈𝐶𝑜𝑟𝑎𝑙 𝐴𝑈𝐶𝑖𝑣 Os estudos de biodisponibilidade devem ser feitos quando a quantidade de princípio ativo no medicamento é modificada, quando há uma nova formulação do princípio ativo, quando é modificada a via de administração, quando há uma nova forma farmacêutica, para o estudo das variabilidades do lote de fabrico, para o estudo da influência dos fatores fisiológicos e patológicos, para o estudo da interação entre dois ou vários princípios ativos, para a avaliação de bioequivalência entre duas formas farmacêuticas, ou seja, para o estudo e avaliação de genéricos, etc. Para a formulação de genéricos nunca se avalia a eficácia, mas sim a bioequivalência . Os genéricos são bioequivalentes ao fármaco de referência, se o ratio entre a AUC estiver compreendido entre 0,80 e 1,20. Ou seja, a variação da quantidade de princípio não pode ser inferior a 80% nem superior a 120% da existente no medicamento de referência. Para além disso, a Cmáx deve ser semelhante ou superior, desde que sejam verificadas as condições de segurança. O Tmáx apenas é avaliado quando há necessidade de um início de ação mais rápido. Formas Farmacêuticas: Formas farmacêuticas: estado final que as substâncias ativas apresentam depois de serem submetidas às operações farmacêuticas necessárias, a fim de facilitar a sua administração e obter o maior efeito terapêutico desejado. A substância ativa é administrada como uma formulação em conjunto com um ou mais agentes não medicamentosos, com diferentes funções, o expediente. A escolha da forma farmacêutica depende das características do princípio ativo, do mecanismo de ação, do local de ação, das características do doente, da dose, etc. Estas podem ser liquidas, sólidas, gasosas, etc. Nota: A biodisponibilidade é máxima (100%) quando o fármaco é administrado por via intravenosa/endovenosa. Esta via de administração tem um Tmáx igual a 0, uma vez que a concentração plasmática é máxima aquando da administração. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 16 Formas Líquidas: - Soluções: são formas liquidas homogéneas, em que a substância ativa está em dispersão uniforme num solvente aquoso ou não aquoso. Exemplo: soluções injetáveis, como a insulina. - Suspensões: são formas liquidas, em que a substância ativa se apresenta sob a forma de partículas sólidas não dissolvidas, total ou parcialmente, num meio liquido (quando o principio ativo tem baixa solubilidade). Estas normalmente têm maior duração de ação e é necessário agitá-las antes da administração,para que a dose seja uniformizada. - Emulsões: são formas liquidas, que resultam da mistura de dois líquidos não miscíveis. Exemplo: alimentação parentérica, administrada a doentes que não podem deglutir. - Xarope: princípio ativo em solução ou suspensão concentrada em açúcar. Ideal para a população pediátrica, porque é menos desagradável e é mais fácil adaptar a dose ao peso da criança. - Elixir: o princípio ativo está dissolvido num veiculo hidroalcóolico. - Colírios: são soluções aquosas estéreis para utilização oftálmica. Formas Sólidas: - Comprimidos: o princípio ativo é um pó medicamentoso que é preparado por compressão. Estes podem ser preparados de ação prolongada, retardada ou contínua, para uma absorção gradual do fármaco. Alguns são comprimidos com revestimento entérico que resistem à dissolução no pH acídico do estômago, mas dissolvem-se no pH alcalino intestinal (formas utilizadas para fármacos que são ativos em pH ácido). - Cápsulas: estas têm normalmente um involucro gelatinoso de forma oval que envolve a substância ativa em pó ou em grânulos. As cápsulas podem ser duras ou moles, sendo que estas últimas nunca devem ser abertas ou partidas. As cápsulas também podem conter preparados com ação prolongada. - Drageias: são comprimidos com um revestimento de cera ou açúcar, sendo geralmente coloridos. Este revestimento, para além de mascarar o odor e/ou sabor desagradável, ao ser colorido é vantajoso para a população mais idosa, que toma vários medicamentos diariamente, facilitando a posologia. - Pastilhas: pequenos discos que contém o fármaco numa base aromatizada. Devem ser completamente dissolvidos na cavidade oral para que o princípio ativo se liberte (Ex.: nitratos, para a vasodilatação coronária, no caso de angina de peito; pastilhas para a odinofagia, ou seja, para a dor de garganta, etc.). Formas Gasosas: - Inaladores Pressurizados de Dose Controlada (MDI): são vantajosos já que a formação do aerossol é assegurada pelo dispositivo e assegura a libertação de uma dose fixa através de uma válvula de dose controlada. Contudo, requer a sincronização e coordenação do doente para a ativação com a inalação. - Inaladores de Pó Seco (DPI): são vantajosos porque não requerem a sincronização, sendo mais fáceis para todas as idades. No entanto, a formação do aerossol está totalmente dependente do esforço inalatório do doente. Nota: nas gotas nasais, quanto maior é a viscosidade da solução, maior é o tempo de contacto com a superfície da mucosa nasal, logo maior é a eficácia. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 17 - Nebulizadores: a formação do aerossol é parte integrante do dispositivo, não necessitam de sincronização por parte do doente, são úteis para situações agudas de dispneia, o esforço inspiratório necessário é mínimo. São ideais para pacientes inconscientes. O único senão é a necessidade de adaptação e posição corretas da máscara. Outras Formas: - Supositórios, Óvulos: formas sólidas para administração anal ou vaginal. A substância dissolve à temperatura corporal. - Sistemas Transdérmicos: a substância ativa encontra-se sob a forma de pensos adesivos, sendo lentamente absorvida através da pele (patch). Estes têm de ser aplicados sobre zonas de pele fina, como na face lateral do braço ou na parede anterior do abdómen. É uma forma vantajosa sobretudo para o tratamento de dependências, como a dependência tabágica. Preparações semissólidas cutâneas: - Cremes: preparações multifásicas constituídas por uma fase lipofílica e por uma fase aquosa. - Pomadas: são constituídas por um excipiente monofásico no qual podem ser dispersas substâncias liquidas ou sólidas. São preparações semissólidas numa base gorda (ex.: vaselina). - Pastas: são preparações semissólidas, contendo grandes quantidades de pó finamente disperso no excipiente. - Pós: partículas sólidas finas de um princípio ativo. - Géis: são líquidos gelificados com agentes gelificantes apropriados. Bolus corresponde à administração faseada de um medicamento; refere-se à administração de uma medicação, com o objetivo de aumentar rapidamente a sua concentração no sangue para um nível eficaz (exemplo: bolus de insulina, pré-pandrial). Vias de Administração: As vias de administração podem ser tópicas ou sistémicas. As tópicas são aquelas em que o fármaco é colocado em contacto direto com o local de ação onde vai exercer o seu efeito terapêutico (ex.: anestésicos locais, descongestionantes nasais, colírios, etc.). As sistémicas são aquelas em que o fármaco tem que alcançar a circulação sistémica, para que depois seja distribuído aos seus órgãos alvo. As vias de administração sistémicas podem ser classificadas em entéricas ou parentéricas. As entéricas são aquelas em que a absorção se processa através do epitélio do tubo digestivo. As parentéricas são aquelas em que a absorção se processa fora do trato gastrointestinal. Importante: A via de administração não é igual ao efeito. Por exemplo, a via inalatória é uma via tópica, contudo os broncodilatadores administrados por esta via têm um efeito tópico, ao passo que os anestésicos gerais, também administrados por esta via, têm um efeito sistémico. A via retal é uma via sis témica entérica, mas os anti hemorroidários administrados por esta via têm um efeito tópico, ao passo que os antipiréticos têm um efeito sistémico. Ou seja, a mesma via de administração pode ser utilizada tanto para ter um efeito tópico, como um efeito sis témico. Nota: A formação do aerossol é muito importante, as partículas formadas devem ter entre 1 a 5 micrómetros, pois se forem muito pequenas podem ser facilmente expelidas, não exercendo o seu efeito, e se forem muito grandes podem ficar retidas nas vias respiratórias. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 18 Vias tópicas: cutânea (cremes, pomadas, geles), inalatória (aerossóis), bucal (pastilhas, cremes), ocular (gotas, pomadas), nasal (gotas, sprays), vaginal (óvulos, cremes). Vias sistémicas parentéricas: subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica e implante. Vias sistémicas entéricas: oral e retal. Existem vários fatores que influenciam a escolha da via de administração , desde o mecanismo de ação do fármaco, da integridade do local de administração, do estado do paciente, da rapidez do inicio de ação, da natureza do medicamento, etc. Por exemplo, os fármacos que são absorvidos pela superfíc ie cutânea, dependem da sua integridade; os fármacos administrados por via oral não podem ser usados em doentes inconscientes, etc. Estrutura absorvente: a vascularização do local, o tempo de contacto e a superfície de absorção são muito importantes. Quanto mais vascularizado for o local, maior é absorção, por exemplo, na via subcutânea a absorção é menor que por via intramuscular, uma vez que os músculos são bem irrigados. Quanto maior for a área de superfície e menor a sua espessura, maior é a taxa de absorção, e por estes motivos a via sublingual pela sua mínima espessura e o epitélio intestinal pelas suas inúmeras microvilosidades são vantajosos. O tempo de contacto é também crucial, já que alterações do tempo de trânsito intestinal condicionam a absorção pelas vias entéricas (ex.: diarreia). Vantagens e desvantagens das vias de administração: - Vias entéricas: mais convenientes e confortáveis para o doente; apropriadas para o tratamento crónico. - Vias parentéricas: ideias para fármacos de difícil absorção; a dose é mais facilmente controlável. São úteis em contexto hospitalar nas terapêuticas agudas.- Via inalatória: rápida absorção; menos tóxica; efeito local mais eficaz; menos efeito de primeira passagem; possibilidade de efeitos sistémicos se o fármaco alcançar a circulação; pode não ser vanta josa para doentes inconscientes. - Via oral: mais segura; mais cómoda; mais económica; permite a automedicação; maior adesão à terapêutica; absorção favorecida pelo elevado numero de vilosidades e microvilosidades intestinais (grande área de superfície); sofre um grande efeito de primeira passagem, há possibilidade de irritação da mucosa (náuseas, vómitos, diarreia); há variação no grau de absorção (pH gástrico, enzimas, motilidade); há possibilidade de interações com alimentos; tem um tempo de latência considerável. O fármaco tomado por via oral precisa de uma maior dose . - Via endovenosa: muito rápida; permite a administração de grandes volumes; controlo eficaz das doses; prevenção de efeitos tóxicos; só podem ser administradas soluções; há risco de embolia, de infeções e de irritação; pode haver sobredosagem relativa em injeções rápidas. - Via sublingual: absorção rápida de substâncias lipossolúveis; não sofre efeito de primeira passagem; pode irritar a mucosa da cavidade oral; pode ter um sabor desagradável. Tempo de latência: corresponde ao tempo que decorre entre a administração do fármaco e o seu inicio de ação. Nota: Os fármacos são distribuídos primeiramente para os órgãos melhor irrigados e de menor massa. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 19 - Via retal: vantajosa para crianças, idosos, doentes com vómitos e náuseas e para doentes inconscientes; menor efeito de primeira passagem; a absorção pode ser irregular e incompleta; pode haver irritação da mucosa retal. - Via transdérmica: a absorção é muito lenta, tendo uma duração de ação prolongada; é cómoda; não dolorosa; ideal para doentes com dificuldade na deglutição; tem menor efeito de primeira passagem; pode haver irritação local; a absorção está dependente das características da pele (espessura, integridade, pilosidade, hidratação, fluxo sanguíneo); há um menor controlo da dose. - Via subcutânea: a absorção é rápida, sobretudo para soluções; a absorção é lenta para comprimidos e suspensões; pode provocar dor e necrose dos tecidos; é muito suscetível à sensibilização do doente; a aplicação local de calor, a massagem e o exercício aumentam a velocidade de absorção. - Via intramuscular: a absorção é rápida; a administração pode ser feita em doentes inconscientes; pode provocar dor; não suporta grandes volumes como a intravenosa; pode lesar o tecido muscular; requer a administração por parte de profissionais de saúde treinados; pode provocar inflamação, embolia e infeções. - Via intratecal/intraraquídea (nos ventrículos cerebrais ou no espaço subaracnoide): usada para administração de substâncias que devem atuar no SNC, mas que não atravessam a BHE; requer pessoal especializado; pode levar a lesões do tecido nervoso e infeções graves. Posologia de um medicamento: indicação de como, quando e qual dose do medicamento deve ser tomada (instruções do tratamento). NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 20 Aulas 5 e 6: Farmacocinética Geral. Distribuição. Metabolização. Excreção. Distribuição: Após os fármacos alcançarem a circulação sistémica, depois de terem sido absorvidos, são distribuídos pelo organismo e pelos seus locais de ação, sendo que esta distribuição é feita maioritariamente pela via sanguínea, mas também pela via linfática, de forma não homogénea. A distribuição é medida através do volume de distribuição (Vd) e através do seu valor conseguimos perceber, no geral, onde o fármaco está no organismo. Num individuo estereotipado do sexo masculino com cerca de 70kg, existem cerca de 42L de água corporal, sendo que 5L estão no compartimento intravascular. No geral, um terço da água está no compartimento extracelular e os restantes dois terços estão no compartimento intracelular. Tendo em conta este facto, se um fármaco apresentar um Vd pequeno de cerca de 5L, significa que este fica confinado ao espaço vascular. Se um fármaco apresentar um Vd de 40L é porque este se distribui por toda a água corporal. Contudo, um fármaco pode ter um Vd bastante elevado na ordem dos 400L, isto significa que este se distribui para o espaço intracelular, onde fica acumulado. Quanto mais lipossolúvel for um fármaco, maior é o seu Vd. 𝑉𝑑 = 𝑑𝑜𝑠𝑒 𝐶𝑝 (𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚á𝑡𝑖𝑐𝑎 ) Sendo o Vd um parâmetro quantificável, obtido por um cálculo, assume que o fármaco se distribui de forma homogénea no organismo, o que na verdade não acontece. Os santuários correspondem a locais onde o fármaco não chega nas concentrações ideais para exercer a sua função e ocorrem nos fármacos de ação intracelular, graças à existência de transportadores de efluxo que não permitem a permanência do princípio ativo no espaço intracelular. Exemplo: os dois fármacos, A e B, são administrados na mesma dose (500mg). No entanto, o fármaco B tem um maior volume de distribuição e por isso não fica retido no compartimento intravascular porque atravessa para o espaço intracelular, tendo menor concentração plasmática. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 21 A ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas influencia o seu Vd. A maioria dos fármacos liga- se à albumina (a principal proteína plasmática que determina a pressão oncótica e que é produzida maioritariamente no fígado), mas a α1-glicoproteina ácida , as lipoproteínas e as globulinas também são importantes proteínas de ligação aos fármacos. As hormonas esteroides, como as hormonas sexuais (estrogénios e progesterona) ligam-se principalmente às globulinas. Os fármacos que se ligam pouco às proteínas (ex.: paracetamol, aciclovir, nicotina e ranitidina) têm menor potencial para interações medicamentosas, ou para alterações da distribuição em situações patológicas (ex.: insuficiência renal ou hepática). Os fármacos interagem entre si e competem pela ligação às proteínas. Alguns fármacos ligam-se em muita extensão às proteínas plasmáticas, mas também às proteínas tecidulares, contribuindo para a sua acumulação. A interação entre as proteínas e os fármacos é na maioria das vezes reversível, instável e não seletiva. Apenas a fração livre é a ativa , a fração ligada às proteínas é inativa e contribui para prolongar o efeito do fármaco. Fármacos que se ligam muito a proteínas têm, geralmente, um Vd menor. No entanto, parâmetros como a irrigação sanguínea, a lipossolubilidade e o grau de metabolização, também afetam o Vd. Por exemplo, os anticorpos monoclonais têm um Vd baixo porque são proteínas de grandes dimensões que têm uma ação extracelular e não atravessam facilmente as membranas. O mais comum e normal é que a distribuição não seja uniforme/homogénea – ocorre redistribuição. Os fármacos chegam mais rápido aos órgãos mais irrigados e de menor massa, mas ficam muitas vezes retidos nos tecidos em que chegam em último, como no tecido adiposo (acontece nos fármacos muito lipofílicos, como as benzodiazepinas). A perda de peso leva por vezes à libertação de fármacos armazenados na corrente sanguínea, o que pode gerar reações adversas. Exemplo do tiopental (barbitúrico): o tiopental é um fármaco utilizado como indutor da anestesia. Este tem como local de ação o SNC, e por isso, como os fármacos são distribuídos para os órgãos melhor irrigados, este vai chegarrapidamente ao seu local de ação e exercer a sua função e por isso a sua duração de ação é muito curta. Contudo, este Nota: os edemas também têm impacto na distribuição dos fármacos hidrofílicos, como a gentamicina, pois estes passam a ter um Vd maior, por terem muita afinidade pelos solventes como a água. A reter: Os fármacos que são ácidos fracos ligam-se maioritariamente à albumina, ao passo que os fármacos que são bases fracas se ligam sobretudo à α1-glicoproteina ácida. A albumina é facilmente saturável porque esta apresenta poucos locais de ligação para os fármacos e por isso existe maior probabilidade de interações medicamentosas. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 22 depois é redistribuído para os outros tecidos, e como é muito lipossolúvel vai -se acumulando no tecido adiposo, o que lhe dá um longo tempo de semivida. Barreira Hematoencefálica (BHE): na BHE não ocorre transporte paracelular, pois as células encontram-se justapostas e unidas por tight junctions, o que dificulta a travessia das várias substâncias, sendo que apenas atravessam aquelas para as quais existem transportadores. A existência da BHE permite que os neurónios sejam santuários e por isso grande parte dos fármacos não atravessa esta barreira ou então rapidamente é exportado por transportadores de efluxo, o que dificulta o tratamento de doenças do SNC, como tumores. Em certas situações patológicas, como inflamação das meninges (meningite), esta barreira pode estar alterada, estando a sua permeabilidade aumentada. Exemplo: os anti-histamínicos de 1ª geração são muito lipofílicos e atravessam a barreira hematoencefálica com grande facilidade, sendo um dos seus efeitos adversos a sedação. Os anti- histamínicos de 2ª geração não dão sono, porque foram modificados, para se tornarem substrato da glicoproteína P, o principal transportador de efluxo do SNC, para serem mais hidrofílicos e para terem maiore s dimensões e pesos moleculares, tendo um menor efeito sobre o SNC. Barreira placentária: esta é uma barreira muito pouco seletiva, o que contribui para o risco de toxicidade para o feto. Por exemplo, a nicotina é uma base fraca e tende a acumular-se no sangue do bebé, porque o plasma fetal é um meio acídico. Metabolização: Biotransformação: corresponde ao processo através do qual as substâncias mais lipossolúveis são convertidas em substâncias mais hidrossolúveis para facilitar a sua eliminação. Esta reação permite que substâncias estranhas e tóxicas ao organismo, se tornem mais hidrofílicas e sejam expulsas e eliminadas. A biotransformação ocorre maioritariamente no fígado, o principal órgão do metabolismo, mas também pode ocorrer no intestino, nos rins, nos pulmões, etc. O processo de biotransformação ocorre por dois tipos de reações, as reações de fase I e as reações de fase II. As reações de fase I ocorrem no retículo endoplasmático e são reações de oxidação, redução e hidrólise , que são catalisadas por enzimas, como o citocromo P450. O CYP450 é responsável pela metabolização de cerca de 50% dos medicamentos, e por esta razão, atualmente, tentam fabricar-se fármacos que não sejam metabolizados por este sistema, para evitar a existência de interações medicamentosas e reações adversas. As reações de fase II ocorrem maioritariamente no citosol, sendo estas reações de conjugação com vários tipos de moléculas. Estas reações são catalisadas por transferases, como a UDPGT (transferase do ácido glucorónico); NAT (N-acetil-transferase); SULT (sulfato transferase); GST (glutatião transferase), etc. A biotransformação pode converter os fármacos em diferentes metabolitos. O fármaco ativo após metabolizado pode dar origem a outro metabolito ativo, pode dar origem a um metabolito tóxico, ou pode NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 23 dar origem a um metabolito inativo, sendo esta última via a mais comum. Existem fármacos que são administrados na sua forma inativa e são apenas ativos por metabolização hepática, sendo estes designados de pró-fármacos. Eliminação/Excreção: A excreção não é sinónimo de eliminação. A excreção corresponde à saída dos fármacos do interior das células, ao passo que a eliminação se refere à saída do fármaco do organismo. Existem várias vias de eliminação do organismo, sendo a principal a urina, no entanto, os fármacos também podem ser eliminados pelas fezes, pela expiração, pelas lágrimas, pelo suor, pelo leite materno, pela saliva, pelo cabelo, pelas unhas, pela pele e pela descamação das mucosas. A excreção dos fármacos pela urina é assegurada pelo rim. Primeiramente, ocorre a filtração glomerular, sendo este processo determinado pela barreira de filtração e pelas forças de Starling (os fármacos de grandes dimensões ou associados a proteínas não são filtrados). Seguidamente, ocorre a reabsorção, sendo que a grande maioria do filtrado é reabsorvido. As substâncias que são tóxicas para o organismo, como os fármacos, podem ser secretadas para dentro do sistema tubular renal, através de transportadores ou por difusão passiva. O que resta do filtrado, após a reabsorção, juntamente com a porção secretada, é eliminado. A manipulação do pH da urina pode influenciar a taxa de eliminação dos medicamentos. A excreção hepática ocorre por biotransformação e por inserção dos metabolitos na bílis, sendo esta depois segregada na segunda porção do duodeno, juntamente com o suco pancreático. Circulação Enterohepática: os fármacos absorvidos pelo trato gastrointestinal são levados até ao fígado pela veia porta, e aqui são conjugados para se tornarem mais lipossolúveis e eliminados nas fezes pela libertação da bílis no duodeno. Contudo, no intestino, os fármacos podem voltar a ser desconjugados pelas bactérias intestinais, sendo novamente reabsorvidos. Assim, este circuito permite prolongar o efeito terapêuticos dos fármacos. Exemplo: os estrogénios das pílulas usadas como terapêutica hormonal de substituição no sexo feminino sofrem a ação das bactérias intestinais, no ciclo enterohepático. A administração concomitante de um antibacteriano, como um antibiótico durante um intervalo de tempo prolongado, pode comprometer a correta funcionalidade da flora intestinal, o que faz com que as bactérias deixem de desconjugar as hormonas, reduzindo a sua duração de ação e aumentando a sua excreção, o que reduz a eficácia da terapêutica. Fármaco Ativo Fármaco Inativo Fármaco Ativo Fármaco Inativo Fármaco Tóxico Fármaco Ativo Pró- Fármaco NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 24 O parâmetro da clearance, ou seja, o volume de plasma do qual é removido o fármaco por unidade de tempo, permite avaliar tanto a metabolização, como a eliminação. A clearance não é constante e varia com a idade, com o sexo, com a etnia, etc. 𝐶𝑙 = 𝑑𝑜𝑠𝑒 𝐴𝑈𝐶 × 𝐹 Parâmetros Farmacocinéticos: Tempo de semivida: corresponde ao tempo necessário para que 50% do fármaco seja eliminado do organismo, para que se atinga metade da Cmáx. Quanto maior for o tempo de semivida, menor é a clearance (a taxa de eliminação), e vice-versa. Na generalidade, o tempo de semivida é semelhante ao tempo de duração de ação, mas existem exceções. 𝑇1 2 = 0,693𝑉𝑑 𝐶𝑙 O estado estacionário atinge-se após 3 a 5 semividas. O tempo para atingir o estado estacionário depende do tempo de semivida do fármaco. Um fármaco pode apresentar mais que um tempo de semivida. As semividas α e β podem ser alteradas por fatores que afetem a distribuição oupela formação de metabolitos que prologuem a ação. A maioria dos fármacos não apresenta um modelo de distribuição e de eliminação monocompartimental, mas sim bicompartimental. O aumento da concentração plasmática de um fármaco, leva ao aumento da atividade enzimática e da atividade dos transportadores, o que, consequentemente, aumenta a clearance do fármaco, segundo um mecanismo de feedback positivo. A este fenómeno designa-se de cinética de 1ª ordem. Os fármacos de cinética saturável tendem a acumular-se. Css: corresponde á concentração em “steady-state”, e esta é diretamente proporcional à biodisponibilidade e à dose e inversamente proporcional ao intervalo entre as duas doses e à clearance. 𝐶𝑠𝑠 = 𝐹 × 𝐷 𝑇 × 𝐶𝑙 Dose de manutenção: dose de rotina; dose que, dada de um modo repetido, originará um valor de Css. Dose de carga (DL): dose administrada em situações de emergência, antes de se atingir o estado estacionário; dose dada uma única vez antes da dose de manutenção. 𝐶𝑖𝑛𝑖𝑐𝑖𝑎𝑙 = 𝐷𝑙 𝑉𝑑 A farmacocinética está então dependente de três grandes moléculas: as proteínas transportadores, sobretudo para a absorção e para a eliminação, as enzimas, sobretudo para a metabolização, e os recetores transmembranares, nucleares ou citoplasmáticos para o próprio mecanismo de ação dos fármacos. Portanto, polimorfismos nos genes que codifiquem para estas proteínas têm impacto significativo. Nota: A monitorização terapêutica (TDM) só pode ser realizada após se ter atingido o estado estacionário. Nota: A dose de manutenção está altamente dependente da Cl a dose de carga altamente dependente de VD. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 25 Aulas 7 e 8: Farmacodinamia Geral I. Farmacodinamia (PD): corresponde à interação do fármaco com o corpo e inclui a interação do medicamento com as proteínas, o fenómeno de dose/efeito, os efeitos terapêuticos (mecanismo de ação) e os efeitos adversos. No organismo o fármaco interage com recetores, com canais iónicos, com enzimas, com bombas ATPases, com transportadores, etc. Exemplo de fármacos que interagem com canais iónicos: a noradrenalina/norepinefrina atua sobre os seus recetores adrenérgicos, que são recetores metabotrópicos acoplados a proteínas Gs . Após ativadas, estas proteínas vão promover a estimulação da adenilato ciclase (AC), a enzima transmembranar responsável por catalisar a reação que converte o ATP em cAMP. Seguidamente, o cAMP vai fosforilar várias proteínas pertencentes a diferentes vias de sinalização, como a proteína cinase dependente do cAMP, que vai desencadear uma cascata de fosforilação que culmina na ativação de mais proteínas, como a SERCA, que vai promover a libertação do Ca2+ das reservas do reticulo endoplasmático, e canais iónicos que vão promover a entrada do catião nas células. O aumento da concentração de Ca2+ intracelular vai promover a interação entre os filamentos de actina e miosina, o que por sua vez, vai possibilitar a contração do músculo liso. A norepinefrina também pode atuar em recetores metabotrópicos transmembranares acoplados a proteínas Gq. Esta proteína vai promover a ativação da fosfolipase C (PLC) que catalisa a clivagem do PIP2 em IP3 e DAG. O IP3 vai promover a libertação do Ca2+ das reservas e o DAG vai promover a fosforilação de proteínas como a proteína cinase C (PKC), contribuindo também para o aumento da concentração intracelular do catião culminando da mesma forma na contração. Os fármacos que são vasodilatadores, antiarrítmicos, anti- convulsionantes, anestésicos locais, etc., atuam sobre os canais iónicos de Ca2+, inibindo a sua ação. Exemplo de fármacos que interagem com ATPases: o omeprazol é um pró-fármaco (é administrado na forma inativa) inibidor da bomba de protões. Este fármaco, ao chegar à mucosa do estômago atravessa por difusão simples as membranas plasmáticas das células parietais (as células que sintetizam e libertam o HCl e o Fator Intrínseco) e no seu interior é convertido na sua forma ativa, uma sulfonamida. Depois, o omeprazol interage covalentemente com as bombas ATPases H+/K+, impedindo a libertação de H+, aumentando o pH do estômago. Exemplo de fármacos que interagem com enzimas: o ácido araquidónico (AA) é o lípido percursor para a formação dos prostanoides, ou seja, as moléculas envolvidas na resposta inflamatória. Este, após ser obtido pela ação da fosfolipase A2, pode seguir várias vias e ser catalisado por diferentes enzimas. Os AINEs (Anti-Inflamatórios Não Esteroides) inibem as cicloxigenases (COXs), as enzimas que sintetizam as prostaglandinas e as prostaciclinas a partir do ácido araquidónico, limitando, assim, a resposta inflamatória. A ECA (Enzima Conversora da Angiotensina) é uma enzima muito importante na regulação da pressão arterial. Quando o rim deteta uma descida da pressão arterial, promove a libertação de renina por parte das células do aparelho justaglomerular. Seguidamente, a renina converte o angiotensinogénio, existente em circulação e previamente sintetizado pelo fígado, em angiotensina I. A angiotensina I é convertida em angiotensina II pela ACE maioritariamente nos capilares pulmonares. A angiotensina II vai ter várias ações: é Exceção: Os anti-ácidos fazem a neutralização química do pH, não interagindo com outras proteínas. Existem fármacos, como o ergosterol, que interagem com os lípidos membranares. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 26 uma molécula vasoconstritora e para além disso promove a libertação de aldosterona a partir do córtex da glândula suprarrenal. Por sua vez, a aldosterona vai promover a retenção de água e sódio a nível renal. Os fármacos inibidores da ACE (IECA) são assim utilizados como anti-hipertensores. Exemplos de fármacos que interagem com transportadores: o dipiridamol é um fármaco utilizado como antiagregante plaquetário, e este inibe o transportador da adenosina, uma molécula vasoconstritora, que promove a ativação e agregação das plaquetas. Nos terminais nervosos, os neurotransmissores, após serem libertados na fenda sináptica, são degradados pelas enzimas, atuam nos seus recetores pós sinápticos ou são recaptados de novo para o interior dos neurónios e das células da glia, como os astrócitos. A cocaína inibe o transportador NET (norepinefrine transporter), a proteína que faz o uptake da norepinefrina de novo para os terminais nervosos, sendo esta co-transportada com o Na+. Ao ser inibida a recaptação, o neurotransmissor fica mais tempo na fenda, hiperestimulando o neurónio pós-sináptico. O VMAT (Vesicular Monoamine Transporter) é o transportador responsável por introduzir todo o tipo de monoaminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina) no interior das vesículas sinápticas. A reserpina inibe o VMAT, impedindo a recuperação das monoaminas, ficando as vesículas vazias. Este fármaco era utilizado como antihipertensor. Recetores: Os recetores são proteínas (macromoléculas) que interagem com moléculas endógenas ou exógenas, ligando-se a estas de forma reversível e com determinada afinidade, sendo responsáveis por desencadear um determinado tipo de resposta celular. Estes são regulados pelo sistema neuroendócrino. Afinidade: corresponde à habilidade que uma dada substância tem para se ligar ao seu recetor. A afinidade é geralmente superior para as moléculas endógenas, do que para as moléculas exógenas. 𝐴𝑓𝑖𝑛𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 = 𝐾1 𝐾 − 1 A afinidade é medida em Kd, sendo o Kd o inverso da afinidade. O Kd diz-nos a quantidade de substância que necessitamos para produziruma resposta. A afinidade é tanto maior, quanto menor for o valor de Kd, e depende tanto da concentração de ligando como da concentração de recetores. Atividade Intrínseca: corresponde à habilidade que uma substância tem de provocar uma resposta celular ao ligar-se ao seu recetor, ou seja, a sua capacidade de desencadear um determinado efeito. Agonismo vs Antagonismo: Agonista: é uma substância que se liga ao recetor e provoca uma resposta celular para ter um determinado efeito fisiológico (gera sempre uma resposta). Antagonista: é uma substância que se liga ao seu recetor e não induz uma resposta, não apresenta atividade intrínseca. Nota: K1 representa a constante de associação do fármaco ao seu recetor. K-1 representa a constante de dissociação do fármaco do seu recetor. Aviso: uma substância pode ter afinidade e não ter atividade intrínseca. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 27 Tanto os agonistas como os antagonistas apresentam afinidade para o seu recetor, competindo pelo local de ligação, mas apenas os agonistas apresentam atividade intrínseca. Relação Dose/Efeito: A partir do gráfico dose/resposta podem obter-se diferentes parâmetros. No eixo do x estão representadas as diferentes concentrações/doses, ao passo que no eixo dos y estão os vários efeitos obtidos. A partir deste gráfico podemos obter o efeito máximo, isto é, a resposta máxima obtida quando os recetores estão saturados; e a EC50, isto é, a concentração de fármaco necessária para que se produza 50% do efeito máximo possível. Eficácia: é a resposta máxima alcançável pela ação da substância endógena ou do fármaco e por isso está diretamente relacionada com o efeito máximo. Potência: corresponde à dose de fármaco necessária para que se obtenha um efeito específico e, por isso, está inversamente relacionada com a EC50. Ou seja, quanto maior a potência, menor é a EC50, porque é necessária uma menor dose para obter o mesmo efeito. O conceito de afinidade está diretamente relacionado com a potência, porque quanto maior é a potência, menor é a EC50, menor é o Kd e maior é a afinidade . Tipos de Antagonismo e Agonismo: Existem vários tipos de antagonistas e estes podem ser divididos em dois grandes grupos, os antagonistas de recetores e os antagonistas que não atuam diretamente nos mesmos recetores. Os antagonistas que atuam em recetores podem ligar-se ao sítio ativo ou a um sítio alostérico. Os que se ligam ao sítio ativo de forma reversível dizem-se de antagonistas competitivos, ao passo que os que se ligam de Exemplo: O fármaco A é mais potente que o fármaco B, porque o seu EC50 é menor, mas têm igual eficácia, porque o seu efeito máximo é o mesmo. O fármaco B é menos potente que o fármaco C, porque o seu EC50 é maior, mas é mais eficaz, porque o seu efeito máximo é maior. O fármaco A tem a mesma potência que o fármaco C, porque os seus EC50 são iguais, mas é mais eficaz, porque o seu efeito máximo é maior. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 28 forma irreversível se dizem de antagonistas não competitivos. Os que se ligam ao local alostérico, também se podem de ligar de forma reversível e irreversível, mas são sempre não competitivos. Quanto aos antagonistas que não se ligam diretamente aos recetores existem dois tipos, os antagonistas químicos e os fisiológicos. Antagonismo Competitivo: os antagonistas competem pelo local de ligação do agonista e, assim, no gráfico dose/resposta, a curva desloca-se para direita. Portanto, pode concluir-se que os antagonistas competitivos diminuem a potência do agonista , passa a ser preciso uma maior quantidade de agonista para se obter o mesmo efeito. Mantém-se a eficácia, o efeito máximo, mas aumenta o EC50. Antagonismo Não Competitivo: os antagonistas ligam-se a um local alostérico, alterando a conformação do recetor, reduzindo a quantidade de recetores funcionais. Assim, este tipo de antagonismo faz com que o efeito máximo, ou seja, a eficácia diminua, mas não altera a potência, isto é, o EC50. IC50: corresponde à quantidade de antagonis ta necessário para que se reduza a resposta máxima do agonista a 50%. Agonista Parcial: os agonistas parciais são moléculas que se ligam ao mesmo local que o agonista total; têm normalmente maior afinidade que o agonista total para o recetor; e têm atividade intrínseca, contudo produzem uma resposta inferior à resposta máxima que o agonista total produz. Exemplo: a nicotina é um agonista total dos seus recetores, produzindo o efeito máximo. A vareniclina é um medicamento utilizado para a sessação tabágica. Esta atua nos recetores colinérgicos α4β2, mas como é um agonista parcial dos recetores não produz o efeito máximo igual ao da nicotina, diminuindo a dependência e ao mesmo tempo diminui os sintomas da síndrome de abstinência, porque ao produzir algum efeito mimetiza parcialmente a ação da nicotina no organismo. Os agonistas parciais têm um perfil agonista/antagonista porque em termos terapêuticos podem atuar tanto como agonistas como antagonistas, dependendo da concentração de ligando endógeno presente. Por exemplo, se existisse grande quantidade de acetilcolina (Ach), a vareniclina ia competir com a Ach para o local de ligação, diminuindo o seu efeito. Agonistas Inversos: estes quando se ligam ao seu recetor produzem o efeito totalmente oposto ao do agonista total. Estes são considerados agonistas, porque apresentam atividade intrínseca , apesar de esta ser negativa, pois estes diminuem a atividade do recetor, ao passo que os antagonistas, por não apresentarem atividade intrínseca, não alteram a atividade do recetor. Estes apenas atuam em recetores com atividade constitutiva, com atividade basal no nosso organismo. Os agonistas inversos quando se ligam ao seu recetor diminuem a quantidade de A reter: Os antagonistas competitivos diminuem a potência do agonista fisiológico. Os antagonistas não competitivos diminuem a eficácia dos agonistas fisiológicos. NOVA Medical School Mestrado Integrado em Medicina, 2º Ano Marta Simões, 2016/2017 29 recetores no estado ativo. Por exemplo, o propanolol é um agonista inverso dos recetores β, diminuindo a atividade da AC, e, portanto, a quantidade de cAMP intracelular. Antagonistas Fisiológicos: um antagonista fisiológico é um agonista total que atua noutro recetor, provocando uma resposta celular biológica que anula a resposta induzida pela ação de outro agonista noutro recetor. Exemplo: os leucotrienos e a histamina ao atuarem nos seus recetores provocam broncoconstrição, contrariamente o salbutamol (usado no tratamento da asma) que ao atuar nos recetores β adrenérgicos, provoca broncodilatação. O mesmo acontece entre a prostaciclina (PGI2) e o tromboxano A2 (TXA2): a primeira é um mediador vasodilatador e que inibe a agregação plaquetária, ao passo que o segundo mediador é vasoconstritor e promove a agregação plaquetária. Recetores Spare: os recetores são considerados Spare sempre que a resposta máxima é obtida pela ação do agonista numa concentração em que não ocorre a ocupação total dos recetores disponíveis. Este mecanismo está na base no aumento da sensibilidade do sistema . Pensa-se que isto aconteça por existir um maior número de recetores do que de ligandos, ou porque os recetores continuam temporariamente ativos mesmo após o ligando se desligar do seu local de ligação. Classificação dos Recetores: Existem 5 grandes tipos de recetores: os recetores acoplados a proteínas G, os canais iónicos
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