Estudo Dirigido RESPONDIDO de Bioquímica - Bloco 2 (P2) - Glicogênese, Glicogenólise, Glicólise, Gliconeogênese e Ciclo de Krebs

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Defina glicólise, a sua importância e explique suas duas fases.
Glicólise é a sequência metabólica de 10 reações dividas em 2 fases onde ocorre a degradação da glicose ou outros carboidratos para gerar a produção de 2 ATPs, 2 Piruvatos e 2NadH. A glicólise é importante porque por meio dela ocorre a produção de energia. As fases da Glicólise são: 
Fase Preparatória:
1° etapa: Ocorre a fosforilação da glicose pela enzima hexoquinase para que a glicose permaneça na célula. O fosfato é adicionado ao carbono 6 da molécula de glicose, formando glicose 6 fosfato. Para a adição do fosfato a glicose, há o primeiro gasto de energia.
2° etapa: Há a isomerização da glicose-6-fosfato formando frutose-6-fostato. A enzima que catalisa esta reação é a glicose fosfato isomerase. Novamente há apenas um rearranjo, sem perca de carbono.
3° etapa: A frutose 6 fosfato é fosforilada produzindo frutose-1,6-bisfosfato. Esta reação é acoplada a hidrolise de ATP, constituindo então o segundo gasto de energia. A glicose-6-fosfato e a frutose-6-fosfato podem desempenhar papeis em outras vias, mas a frutose-1,6-bisfosfato não, por isso, este é um ponto irreversível da glicólise. A enzima que catalisa esta reação é a fosfofrutoquinase.
4° etapa: Ocorre a divisão da frutose-1,6-bisfosfato em dois fragmentos de 3 carbonos formando diidroxiacetona fosfato e gliceraldeído 3 fosfato. A enzima que catalisa esta reação é a aldolase.
5° etapa: A diidroxiacetona fosfato é convertida em Gliceraldeido-3-fosfato. A enzima que catalisa esta reação é a Triose fosfato isomerase.
Fase de Pagamento:
6° etapa: Ocorre a oxidação do Gliceraldeido-3-fosfato em 1,3-bisfosfoglicerato, pela enzima Gliceraldeido 3 fosfato desidrogenase. Esta é a reação característica da glicólise, porque envolve a adição de fosfato ao gliceraldeído-3-fosfato e transferência de elétrons para o Nad+. O Nad+ é um transportador de energia e é reduzido a NadH ao receber 2 eletrons e 1 proton.
7° etapa: Há a produção de ATP pela fosforilação do ADP, pela enzima fosfogliceratoquinase e o 1,3 bisfosfoglicerato se converte em 3 fosfoglicerato. Temos então o pagamento do ATP gasto. Diferentemente da etapa 6, a fosforilação não é oxidativa (pois não há transferência de elétrons) e sim de fosfato. Vale ressaltar que 2 ATP foram produzidos já que temos essa reação em dobro.
8° etapa: Há um rearranjo do 3 fosfoglicerato e o fosfato passa do carbono 3 para o carbono 2. Isso acontece pela enzima fosfogliceromutase. Forma-se então 2 fosfoglicerato
9° etapa: Ocorre a desidratação do 2-fosfoglicerato, formando fosfoenolpiruvato pela enzima enolase.
10° etapa: O fosfoenolpiruvato transfere fosfato ao ADP, pela enzima piruvato quinase, produzindo então 2 moleculas de piruvado e 2 ATP.
 Quais vias podem ser seguidas pela Glicose-6-P? Explique
Na Glicogenólise: a Glicose-6-fosfato pode voltar para a forma de glicose (no fígado - Gliconeogênese) ou pode seguir a via da glicólise (no músculo - Glicólise) que no caso é a respiração celular.
Na Glicogênese: a Glisoce-6-fosfato pode seguir essa via e gerar o glicogênio no final para ser armazenado como reserva. 
Além disso, a Glicose-6-fosfato pode seguir a via das pentoses.
Quais os possíveis destinos do piruvato?
O Piruvato vai ter um possível destino dependendo da condição da célula: se o houver oxigênio, o piruvato vai seguir a via da respiração celular e vai ser transformado em 2 acetil-coA e em seguida formar 4CO2 e 4H2O; se não houver oxigênio, o piruvato pode seguir 2 caminhos possíveis: o da fermentação alcoólica (onde o piruvato vai ser transformado em etanol + 2CO2) ou o da fermentação lática (onde o piruvato vai ser transformado em lactato – Importante lembrar que o lactato faz com que o pH da célula diminua e pode gerar câimbra.)
 Por que a via da Gliconeogênse não é o inverso da via glicolítica? Explique este fato e relacione-o aos chamados “ciclos fúteis”
Porque tem 3 reações da Glicólise que são irreversíveis. As fases irreversíveis são: 
1° etapa (enzima hexoquinase): a hexoquinase é inibida por níveis elevados do seu produto (glicose-6-fosfato). Quando a glicólise é inibida pela fosfofrutoquinase hpa um acumulo de glicose-6-fosfato, desativando a hexoquinase.
3° etapa (enzima fosfofrutoquinase): a frutose 2,6 bisfosfato ativa a fosfofrutoquinase. Em alta concentração de frutose 2,6 bisfosfato estimula a glicólise (porque ativa a fosfofrutoquinase) mas se em baixa concentração estimula a gliconeogênese.
10° etapa (enzima piruvato quinase): a piruvato quinase é inibida por ATP (pois se já tem ATP, não faz sentido gerar mais piruvato para formar mais ATP), não faz sentido utilizar glicose (glicólise) para gerar mais energia. 
Ciclo fútil são ciclos que se estivessem ativos simultaneamente em uma célula, gastaria energia. Como no caso da glicólise e da gliconeogênese, que são processos espontâneos. 
 Explique como ocorre a primeira reação de contorno da gliconeogênese nas duas situações: na presença de lactato e na ausência de lactato no citosol.
A primeira reação de contorno da gliconeogênese é a conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato (PEP)
Sem lactato: A piruvato-carboxilase é a primeira enzima de regulação na via gliconeogênica; No citosol, oxaloacetato é convertido a fosfoenolpiruvato pela PEP-carboxilase. Como a membrana mitocondrial não tem transportador para o oxaloacetato, antes de ser exportado para o citosol o oxaloacetato formado a partir do piruvato deve ser reduzido a malato pela malatodesidrogenase mitocondrial, com o consumo de NADH
Com lactato: Uma segunda possibilidade para a conversão de piruvato em PEP predomina quando o lactato é o precursor glicogênico; Esta via faz uso do lactato produzido pela glicólise nos eritrócitos ou no músculo em anaerobiose.
 Por que apenas o fígado e os rins são capazes de contribuir para o aumento da glicemia?
Porque a Gliconeogênese (Ciclo de Cori) ocorre principalmente no fígado e em menor extensão no rim. Essa via é importante em jejum prolongado e em consumo inadequado de carboidrato, já que a pessoa não tem glicose entrando, logo, não vai fazer a glicogênese (transformando glicose em glicogênio) e nem a glicogenólise (transformando glicogênio em glicose). Então o corpo tem que tomar outra atitude para se manter e gerar ATP. O corpo começa a estimular a gliconeogênese, que é a formação de glicose a partir do piruvato gerado na glicólise. Porém, a glicólise ocorre no músculo, logo, esse piruvato que esta no musculo vai migrar para o fígado, gerando glicose. 
 A degradação da glicose para obtenção de energia se inicia com a seguinte reação enzimática: 
 glicose + ATP ----> glicose-6-fosfato (G-6-P) + ADP
Esta reação pode ser catalizada por duas enzimas diferentes, a glicoquinase e a hexoquinase, que diferem em várias propriedades, inclusive quanto à distribuição tecidual. 
	Glicoquinase :	Km = 10 mM não é inibida por G-6-P 	
	Hexoquinase: Km = 0.1 mM é inibida por G-6-P 
A glicemia (nível de glicose no sangue) de jejum em indivíduos normais é cerca de 5 mM. O cérebro utiliza exclusivamente glicose para suprir suas necessidades energéticas e consome cerca de120 g diariamente, ou seja, 60 % do consumo total de glicose do organ​ismo. Se a glicose sanguínea cair significativamente abaixo de um certo nível crítico, mesmo que seja por um curto período, alterações graves e algumas vezes irreversíveis podem ocorrer nas funções cerebrais (que incluem a criação e manutenção de um potencial elétrico na membrana plasmática dos neurônios para a transmissão dos impulsos nervosos). Agora responda: qual das enzimas deve estar presente no tecido cerebral? Por quê?
A Glicoquinase, porque essa é uma enzima específica para glicose e ela não é inibida pelo produto porque tem mais afinidade, já que tem baixo KM. Então se a concentração de glicose não pode cair muito senão ocorre danos no cérebro, essaé a que deve estar presente. A glicoquinase atua em alta de glicose e a hexoquinase atua em baixa de glicose. 
 Observe os gráficos abaixo. A Frutose-2,6-bisfosfato (F26BP) é um importante regulador, tanto da via glicolítica (a) quanto da gliconeogênse (b). Segundo o gráfico, o que ocorre na presença e na ausência desse composto?
Na presença: ativa a fosfofrutoquinase, estimulando a glicólise.
Na ausência: estimula a gliconeogênese. 
 O que acontece no fígado em resposta a uma hipoglicemia? E em resposta a uma hiperglicemia? Explique. 
Em resposta a uma hipoglicemia ocorre uma maior concentração de glucagon que é um hormônio produzido pelo corpo (pelas células alfa do pâncreas) que tem um efeito de aumenta o açúcar no sangue, diminuindo a glicemia com o auxílio da enzima PP1. Ele age no fígado, quebrando o glicogênio (estoque de glicose do fígado) em moléculas de glicose, e essa glicose é levada para o sangue para normalizar a taxa de açúcar no sangue.
Já em resposta a uma hiperglicemia ocorre uma maior concentração de insulina que é um hormônio produzido pelas células beta do pâncreas que tem um efeito de diminuir o açúcar no sangue, aumentando a glicemia com o auxílio da enzima PKA.
 O hormônio epinefrina induz a glicogenólise hepática e muscular, numa via de sinalização celular que envolve o c-AMP. Entretanto, a glicose gerada no fígado terá destino diferente daquela gerada na célula muscular. Discuta os destinos da glicose gerada nos dois tipos celulares
A Glicose gerada no músculo vai seguir a via da glicólise; já a glicose gerada no fígado vai seguir a vida da glicogênese. 
 O gráfico ao lado demonstra a variação da concentração de glicose no sangue e de glicogênio no fígado ao longo de jejum prolongado. A partir da análise do gráfico: 
Indique, no gráfico, qual curva corresponde à concentração de glicose e qual representa a quantidade de glicogênio. Justifique sua resposta. 
A linha que está caindo é referente a glicose no sangue em jejum. A linha que se mantem reta é referente ao glicogênio no fígado ao longo do jejum.
Explique o que acontece com a glicemia ao longo dos dias em jejum.
A glicemia aumenta no jejum. Ocorre uma queda da glicose e o corpo vai estimular a gliconeogênese, pois tem que arrumar um outro meio de se manter e gerar ATP.
Em uma situação de jejum, a baixa disponibilidade de glicose faz com que seja muito importante, em células de músculo por exemplo, que as células garantam que a glicose por elas absorvida seja utilizada para a produção de energia. Que reação é responsável por garantir que a glicose captada não seja perdida? 
Gliconeogênese.
Muitos diabéticos não respondem à insulina por uma deficiência de receptores de insulina em suas células. De que forma isso afeta:
os níveis de glicose circulante logo após uma refeição
A Glicose vai acumular.
a síntese do glicogênio no músculo.
Não vai acontecer. 
Nos músculos da perna do coelho o ATP é produzido quase exclusivamente por fermentação láctica. Suponha que o músculo esquelético do animal seja desprovido da lactato desidrogenase. Agora responda:
O animal poderia sair pulando rapidamente quando percebesse a aproximação de uma jaguatirica? Justifique.
Não, porque ia gerar câimbra já que o ph da célula ia diminuir por causa do lactato.
 
Dê pelo menos uma explicação para não se considerar o lactato um vilão do metabolismo. 
Porque o lactato se transforma em piruvato e depois em glicose na gliconeogênese para gerar ATP.
 O nome Fermentação foi dado a essa via metabólica devido à liberação de bolhas que lembrava a fervura da água. Sabendo isso:
 Indique as diferenças entre a fermentação lática e alcoólica. Qual desses dois processos foi responsável pelo nome fermentação? Por quê? 
A fermentação lática tem como produto final 2 lactatos. Ja a fermentação alcoolica tem como produto final 2 etanol e 2 CO2. 
Comente a seguinte frase: A fermentação é uma importante via de produção de ATP!
Na fermentação a glicose é transformada em 2 piruvatos, que dependendo do tipo de fermentação, vai ter os seus produtos. No caso da fermentação lática, para se formar ATP a gliconeogênese é estimulada para que o lactato se transforme em piruvato e em seguida se transforme em glicose. Ou seja, o produto da fermentação lática pode estimular a gliconeogênese, estimulando a sua transformação em piruvato e logo após em glicose para gerar ATP.
 Fale sobre o ciclo de Krebs, enfocando sua regulação, vias anapleróticas e caráter anfibólico.
O ciclo de Krebs tem a função de redução de coenzimas (NadH e FadH2) e produzir compostos que possam ser utilizados em vias biosintéticas. 
Regulação: O ciclo de Krebs é regulado pelo ATP, ADP, NADH e NAD+. Se a concentração de NADH estiver alta, a citrato sintase vai ser inibida e ela vai inibir o acetil-CoA. O ATP inibe a isocitrato desidrogenase e há acúmulo de citrato que sai do ciclo de Krebs e vai para a síntese de ácidos graxos. 
Vias Anapleróticas: O primeiro oxaloacetato tem que ser feito de outro jeito para poder começar o ciclo de Krebs (então ele pode ser gerado pelo piruvato [Glicose – piruvato – AcetilCoa – Oxaloacetato]) ou pelo malato (Krebs)). Existem 4 vias anapleroticas: piruvatocarboxilase (fígado e rim), PEP carboxiquinase (coração), PEP carboxilase e enzima málica.
Caráter Anfibólico: O ciclo de Krebs atende processos catab2ólicos e anabólicos, no catabólico é quando segue o ciclo de Krebs, o anabólico é quando não segue o ciclo de Krebs (Ex.: lipogênese – o ATP inibe a isocitrato desidrogenase e há acúmulo de citrato que sai do ciclo de Krebs e vai para a síntese de ácidos graxos, esse processo ocorre no estado bem alimentado). 
Explique o gráfico abaixo de acordo com os seus conhecimentos de Bioquímica.
Analisa o gasto de energia em função do tempo. Na origem é zero. Mesmo no repouso há um gasto de energia, mantem o tônus, coração pulsando, diafragma, impulso nervoso, sódio e potássio. Pois está ocorrendo a respiração celular, que produz ATP, que está sendo consumido. Quando tem atividade, aumenta o gasto de energia, o consumo de ATP. A carga energética baixa vai ativar os processos de produção de ATP. Vai aumentar o consumo de O2 para a produção de ATP pela fosforilação.
A glicólise produz 2 ATP através de uma série de 10 reações enzimáticas. Por que alguns processos metabólicos precisam ser longos para produzir energia?
Porque reações rápidas gastariam muito ATP. O objetivo é encurtar a molécula e retirar energia dessa molécula com um saldo energético positivo. 
 Qual a importância da fermentação lática nos animais?
A fermentação lática ocorre quando o suprimento de oxigênio nos músculos é insuficiente. Isso ocorre quando se exerce uma atividade intensa e os músculos necessitam de mais energia. A energia é fornecida pela quebra da glicose e liberação de ATP (energia celular) na presença de O2. Na falta de O2 ocorre a fermentação (com menor rendimento de ATP) para tentar suprir a necessidade de energia. Uma consequência é a dor causada pelo acúmulo de ácido lático nos músculos.
Comente a frase. “A cadeia respiratória pode operar independente da fosforilação oxidativa”.
A cadeia transportadora de elétrons pode funcionar independentemente da fosforilação oxidativa, o exemplo mais comum é com a proteína termogenina. Presentes em mamíferos hibernantes. Em humanos é expressa no tecido adiposo marrom, existente apenas nos recém nascidos, essa proteína corresponde a uma via alternativa a fosforilação oxidativa (que gera ATP) para o gradiente eletroquímico de prótons no espaço intermebrana gerado durante o transporte de elétrons pela membrana mitocondrial interna, nesse caso, o fluxo de prótons volta para a matriz e fera apenas liberação de energia calorifica, por isso sua importância é mais notável em animais hibernantes.
A função é poupar o uso da glicose para que ela seja usada prioritariamente pelas células glicosedependentes.Explique o ciclo de Cori e sua função no metabolismo.
Ciclo de Cori consiste na conversão de glicose em lactato no musculo durante a privação de oxigênio durante a fermentação, e na conversão do lactato em glicose no fígado por meio da gliconeogênese. O lactato formado durante a fermentação devido a anaerobiose no musculo (durante o esforço físico) é então difundido para o sangue e transportado para o fígado aonde será transformado em glicose através da gliconeogênese (após o fim do exercício). O ciclo de cori é importante pois evita o acumulo de lactato no sangue, que provocaria acidose lática acidificando o ph sanguíneo, podendo ocorrer a desnaturação proteica. O ciclo de cori também é importante pois ajuda a manter a glicemia no período de elevada atividade física. 
 Qual o papel do dinitrofenol (substância usada antigamente para emagrecimento)? E por que, ele é considerado uma substância tóxica?
O DNF se liga a porção fo da enzima, fazendo com que não haja a fosforilação. A cadeia acontece, o hidrogênio é bombeado para fora da membrana pela transferência de elétrons e depois volta pelos canais de vazamento para dentro, gerando calor. Isso deixa a carga energética baixa, pois a concentração de ATP esta baixa, pois parou de ser formado pela enzima. ATP baixo vai ativar o catabolismo para a produção de ATP. Com esse calor, a pessoa vai suar, vai desidratar, perder eletrólitos, problemas cardíacos, perder contração muscular a até morrer. É tóxica porque mata.
 Em que situação você acha que o consumo de glicose é maior, em uma atividade física com ou sem oxigênio. Justifique.
Sem oxigênio. Pois na atividade sem oxigênio haverá uma maior quebra de glicose para gerar mais piruvato, para gerar mais ATP. Em uma atividade física com oxigênio, as duas moléculas de piruvato formado na glicólise vão entrar no ciclo de Krebs e gerar 38 moléculas de ATP, já na atividade física sem oxigênio o piruvato vai gerar apenas 2 moléculas de ATP ao gerar o lactato. Portanto, para gerar a mesma quantidade de ATP que no meio com oxigênio, o meio sem oxigênio terá que consumir mais glicose. 
Qual a diferença em relação a função do glicogênio hepático e muscular.
A glicogenólise no fígado é usada para a manutenção da glicemia. O fígado transforma o glicogênio em glicose quando a mesma esta baixa, pois o mesmo possui a enzima glicose-6-fosfatase que converte a glicose-6-fosfato em glicose, fazendo então com que a mesma saia do hepatócito para a corrente sanguínea. Já nos músculos, o glicogênio é transformado em glicose para que haja a formação de ATP. Sem a glicose-6-fosfatase, toda a glicose-6-fosfato gerada na glicogenólise segue então para a glicólise e para a formação de ATP.
 Explique a regulação pelos hormônios glucagon e insulina na glicogênese e glicogenólise. Explique a situação metabólica em que cada hormônio é secretado pelo pâncreas.
Em resposta a uma hipoglicemia ocorre uma maior concentração de glucagon que é um hormônio produzido pelo corpo (pelas células alfa do pâncreas) que tem um efeito de aumenta o açúcar no sangue, diminuindo a glicemia com o auxílio da enzima PP1. Ele age no fígado, quebrando o glicogênio (estoque de glicose do fígado) em moléculas de glicose, e essa glicose é levada para o sangue para normalizar a taxa de açúcar no sangue. Já em resposta a uma hiperglicemia ocorre uma maior concentração de insulina que é um hormônio produzido pelas células beta do pâncreas que tem um efeito de diminuir o açúcar no sangue, aumentando a glicemia com o auxílio da enzima PKA.
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