EXERCÍCIO DE IMUNOLOGIA

Prévia do material em texto

VÍRUS
Microbiologia Médica, Jawetz 26ª Ed. (2014); Abbas 8ª Ed. e Tortora 10ª Ed.
Propriedades gerais dos vírus
. É ácido nucleico (DNA ou RNA) circundado pelo capsídeo, e, às vezes, um envelope.
. São parasitas intracelulares obrigatórios.
	- capsídeo: envelope proteico;
	- capsômeros: aglomerados de polipeptídeos em partículas 	icosaédricas (A);
	- envelope: membrana lipídica que vem da membrana do 	hospedeiro;
	- plepômeros: glicoproteínas codificadas pelo vírus que fica 	na superfície do envelope;
	- nucleocapsídeo: complexo proteína-ácido nucleico;
	- subunidade: cadeia polipeptídea viral dobrada;
 	- protômero: unidade estrutural proteica básica do 
	envelope;
	- virion: unidade infecciosa completa.
. A origem dos vírus ainda não é conhecida, as teorias plausíveis são:
Podem vir do DNA ou RNA de células hospedeiras, adquirindo a capacidade de replicação autônoma e evoluíram independentemente.
Podem ser formas degeneradas de parasitos intracelulares.
. Critérios para classificação dos vírus: morfologia do virion, propriedades do genoma do virion (tipo de ácido nucleico), organização genômica e de replicação, propriedades das proteínas virais, propriedades antigênicas, propriedades físico-químicas do virion e propriedades biológicas.
Vírus que contêm DNA
Parvovírus: ex.: parvovírus humano -> sofre replicação em células eritroides imaturas, podendo gerar crise aplástica (produção insuficiente de células sanguíneas), quinta doença (eritema infeccioso) e morte fetal.
Anellovírus: nenhuma doença ainda foi associada a esse vírus. Ex.: torque teno vírus.
Poliomavírus: produzem infecções crônicas em seus hospedeiros naturais e todos podem induzir tumores. Exs.: vírus JC -> leucoencefalopatia multifocal progressiva; vírus BK -> nefropatias em pacientes transplantados; vírus da célula de Merkel -> carcinoma das células de Merkel.
Papilomavírus: conhecidos como vírus das “verrugas”, podem causar cânceres cervical e genital no homem.
Adenovírus: pelo menos 51 tipos infectam o homem, particularmente as mucosas, podendo gerar doenças respiratórias agudas, conjuntivite e gastrenterite.
Hepdnavírus: se reproduz no fígado, e o excesso de proteínas de superfície produzido é liberado no sangue. Ele causa hepatite aguda e crônica, e infecções persistentes aumentam risco de câncer hepático.
Herpes-vírus: as infecções latentes podem persistir por toda a vida do hospedeiro, geralmente em células ganglionares e linfoblastoides. Os humanos são: herpes-vírus simples tipos 1 e 2 -> lesões orais e genitais; vírus varicela-zóster -> herpes-zóster e varicela; citomegalovírus; vírus Epstein-Barr -> mononucleose infecciosa e associação com neoplasias humanas; herpes-vírus humanos 6 e 7 -> linfotrópico T; herpes-vírus humano 8 -> sarcoma de Kaposi.
Poxvírus: todos tendem a provocar lesões cutâneas. Ex.: varíola, vacínia, molusco contagioso.
Vírus que contêm RNA
Picornavírus: exs.: enterovírus (poliovírus, vírus Coxackie, vírus Echo e o rinovírus [resfriado comum]); hepatovírus (vírus da hepatite A).
Astrovírus: associado à gastrenterite.
Calicivírus: ex.: norovírus -> gastrenterite aguda epidêmica [Norwalk vírus].
Herpes-vírus: ex.: vírus da hepatite E humana.
Picobirnavírus
Reovírus: ex.: rotavírus -> gastrenterite; 
Arbovírus e os Vírus transmitidos por roedores: não constituem famílias de vírus verdadeiras. Ex.: vírus da dengue, da febre amarela, da encefalite e o vírus do Oeste do Nilo. Os vírus transmitidos por roedores provocam infecções persistentes em roedores e não são transmitidos por artrópodes. Ex.: infecções por hantavírus e a febre de Lassa.
Togavírus: muitos arbovírus (alfavírus) são desse grupo, como o vírus da rubéola.
Flavivírus: composto por arbovírus como vírus da febre amarela, da dengue e da hepatite C.
Arenavírus: ex.: vírus da febre de Lassa na África.
Coronavírus: a maioria causa doenças moderadas a agudas do trato respiratório superior (“resfriados”), mas podem causar Síndrome Respiratória Aguda Grave.
Retrovírus: vírus da Aids -> envelopado; RNA+ de 2 fitas simples lineares; possui enzima transcriptase reversa, que produz uma cópia de DNA a partir do RNA. Esse DNA incorpora-se ao DNA do hospedeiro, e o vírus replica a partir da cópia de DNA “pró-viral” integrada. O indivíduo fica cronicamente infectado. Eles podem ser transmitidos como genes hereditários na maioria das espécies e permitem a identificação de oncogenes celulares. Outros exemplos: vírus da leucemia e do sarcoma de animais e seres humanos e vírus espumosos dos primatas e os lentivírus (vírus da imunodeficiência humana; visna de ovinos).
Ortomixovírus: todos são vírus influenza que infectam seres humanos ou animais.
Buniavírus: ex.: hantavírus -> causa febre hemorrágica e nefropatia, bem como síndrome pulmonar grave.
Bornavírus: vírus da doença de Borna -> neurotrópico e pode estar associado a transtornos neuropsiquiátricos em seres humanos.
Rabdovírus: ex.: vírus da raiva.
Paramixovírus: ex.: vírus da caxumba, sarampo, parainfluenza, metapneumovírus e o sincicial respiratório. Diferente do influenza, apresentam estabilidade genética.
Filovírus: ex.: vírus Marburg e Ebola -> febre hemorrágica grave.
Outros vírus: informações insuficientes para classificar, ex.: alguns vírus da gastrenterite.
Viroides: pequenos agentes infecciosos que causam doenças em plantas. Não são tidos como vírus clássicos, porque só têm ácido nucleico, não tem revestimento proteico.
Príons: são partículas infecciosas compostas só por proteínas, sem ácido nucleico e são altamente resistentes à inativação por calor, formaldeído e radiação UV, que inativam vírus. As doenças causadas por príons são chamadas "encefalopatias espongiformes transmissíveis", ex.: scrapie em ovelhas; doença da vaca louca no gado; kuru e doença de Creutzfeldt-Jakob em seres humanos.
. Estrutura viral -> a arquitetura do vírus pode ser agrupada em:
	- Simetria cúbica: exibe padrão icosaédrico (20 faces...). O ácido nucleico viral é condensado no interior das partículas isométricas. É possível haver formação de partículas “virais” vazias. Podem ter DNA ou RNA. Ex.: adenovírus.
	- Simetria helicoidal: as subunidades proteicas estão ligadas de forma periódica ao ácido nucleico viral, girando até formar uma hélice. Logo depois, o nucleocapsídeo é envelopado, não sendo possível formar partículas helicoidais “vazias”. Só tem RNA. Ex.: ortomixovírus.
	- Estruturas complexas: ex.: poxvírus.
. Composição química dos vírus: 
Proteína: facilita a transferência do ácido nucleico viral de uma célula hospedeira para outra; protege o genoma contra inativação por nucleases; participa da fixação do vírus à célula hospedeira e dá simetria estrutural à partícula.
. É responsável pela característica antigênica do vírus, sendo que a resposta imune é dirigida contra ela.
. Algumas de superfície podem exercer características específicas. Ex.: hemaglutinina (influenza) -> aglutina eritrócitos.
. Alguns vírus transportam enzimas como RNA polimerase e transcriptase reversa.
Ácido nucleico: somente um tipo (DNA ou RNA), fita simples ou dupla, circular ou linear, segmentada ou não segmentada.
Envelope lipídico: a composição específica de fosfolipídeos do envelope está ligada ao tipo de membrana celular envolvida no processo de brotamento. Ex.: herpes-vírus brotam através da membrana nuclear, de modo que a composição de fosfolipídeos reflete os lipídeos dessa membrana. Há proteínas fora e dentro do envelope. Vírus envelopados são mais sensíveis ao éter e outros solventes orgânicos de fora que, quando perdem o envelope, perdem o poder infeccioso.
Glicoproteínas: estão no envelope e são codificadas (com exceção do açúcar) pelo vírus, ao contrário dos lipídios, que vêm da célula hospedeira.
. Servem para fixação.
. Estão envolvidas na infecção (fusão da membrana).
. Funcionam como antígenos.
. Relacionam-se com o anticorpo neutralizante.
. Efeitos citopáticos são alterações que os vírus geram nas células e facilitam sua identificação-> lise ou necrose celular, formação de inclusões, formação de células gigantes e vacuolização citoplasmática. Ex.: inclusões intracitoplasmáticas nas células nervosas (corpúsculos de Negri) -> patognomônica para raiva.
. Reação a agentes físico e químico: 
	- calor e frio: vírus icosaédricos tendem a ser mais estáveis com variação de T°, ao contrário dos encapsulados, que perdem sua infecciosidade.
	- estabilização por sais: ela é importante na preparação das vacinas.
	- pH: são estáveis entre valores de pH de 5 a 9, sendo que todos são destruídos por condições alcalinas.
	- radiação: a luz UV, os raios X e as partículas de alta energia inativam os vírus.
Replicação do vírus
. Só se multiplicam em células vivas, sendo que é necessária a síntese de proteínas virais pela célula hospedeira a partir do RNAm viral.
. Período de eclipse: interação com célula hosp. -> virion se rompe -> perde infecciosidade detectável -> aumento da progênie viral -> aumento metabólico celular para produção de proteínas virais
. A duração para replicação varia. Ex.: picornavírus (6-8h); herpes-vírus (+40h).
. A infecção pode ser:
	- produtiva: em células permissivas, em que há produção de vírus infecciosos;
	- abortiva: em células não permissivas -> incapacidade de sustentar a produção de todos os genes virais ou o 	vírus pode ser defeituoso;
	- latente: expressão de nenhum ou de alguns genes virais com sobrevida da célula infectada.
. Etapas gerais:
Fixação, penetração e desnudamento
. Os receptores virais são, em geral, glicoproteínas, podendo ser só proteínas (picornavírus) ou só oligossacarídeos (ortomixovírus e paramixovírus).
. Há vírus com ligantes específicos (o que interfere na patogenicidade). Exs.: HIV -> receptor CD4 das células imunes; rinovírus -> molécula de adesão intracelular 1 [ICAM 1]; vírus Epstein-Barr -> receptor CD21 das células B.
Observação: a etapa de fixação pode iniciar alterações estruturais irreversíveis no virion.
. A penetração ou engolfamento, em geral, se dá pela endocitose mediada por receptores em que a partícula viral vai para o endossomo. Há penetração direta pela membrana e, às vezes, o envelope pode se fundir com a membrana; o que envolve uma proteína de fusão do vírus e um segundo receptor ou “correceptor” celular ex.: receptores de quimiocinas para HIV. 
. O desnudamento é concomitante à penetração ou pouco depois dela. É a separação do ácido nucleico do resto, podendo ser liberado de forma livre (picornavírus) ou como nucleocapsídeo (reovírus).
. Ele pode exigir a presença de pH ácido no endossomo.
Observação: no desnudamento, ocorre a perda obrigatória da infecciosidade original do vírus.
Expressão de genomas virais e síntese dos componentes virais
. Aqui há transcrição do RNAm específico a partir do genoma viral para expressão e duplicação da informação genética.
. Após isso, os vírus utilizam componentes celulares para a tradução do RNAm.
- RNA - : precisam de RNA polimerase para sintetizar RNAm na ausência de um	modelo de RNA. ex.: rabdovírus.
	- RNA + : o RNA de fita simples é complementar ao RNAm.
. Geralmente, em vírus com DNA de fita dupla, há um controle “temporal” de replicação, sendo que as proteínas virais iniciais são sintetizadas logo após a infecção, enquanto as tardias formam-se apenas depois da síntese de DNA viral. Em vírus com RNA, a informação genética é expressa ao mesmo tempo.
. Além do controle “temporal”, há o quantitativo, visto que nem todas as proteínas virais são sintetizadas na mesma quantidade. Há uma regulação da transcrição e tradução pelo próprio vírus.
. Splicing* -> excisão das sequencias interpostas não codificadas na transcrição.
. De forma geral, a proteína viral é sintetizada no citoplasma em polirribossomos constituídos de RNAm específico do vírus e ribossomos da célula hospedeira; o DNA é replicado no núcleo, e o RNA no citoplasma, embora haja exceções.
Morfogênese e liberação
. Em geral, os vírus sem envelope acumulam-se em células infectadas, as quais eventualmente sofrem um processo de lise e liberação de partículas virais.
. Os vírus com envelope amadurecem por um processo de brotamento e, geralmente, não se acumulam no interior da célula.
. A apoptose pode ser regulada por mecanismos induzidos por vírus. Algumas infecções virais retardam a apoptose precoce, dando tempo suficiente para a produção de grande quantidade de progênie viral. Além disso, alguns vírus induzem ativamente a apoptose em estágios tardios, facilitando a propagação dos vírus para novas células.
. Quando 2 diferentes vírus infectam a mesma célula, pode haver:
Recombinação: ex.: vírus Influenza.
Complementação: um vírus fornece um produto gênico para o qual o segundo é defeituoso, permitindo o crescimento desse segundo vírus, sendo que os genótipos de ambos permanecem inalterados.
Mistura fenotípica: é um caso especial de complementação, em que o genoma de um vírus se torna incorporado aleatoriamente a proteínas dos capsídeos especificadas por um vírus diferente ou por um capsídeo, consistindo em componentes de ambos os vírus. Se o genoma estiver envolto por um envelope proteico totalmente heterólogo, isso poderá ser denominado "mascaramento fenotípico" ou "transcapsidação".
Interferência: é quando a presença de um vírus inibe a multiplicação do outro.
Patogênese e controle das doenças virais
. É importante saber que: muitas infecções são subclínicas [sem doença], a mesma doença pode ser causada por vários vírus, um único vírus pode causar várias doenças, a doença não tem relação com a morfologia viral e a evolução de qualquer caso é influenciada por ambos [vírus e hospedeiro].
. Etapas da patogênese viral:
Penetração e replicação primária
A maioria penetra pelos tratos respiratório e gastrintestinal e, geralmente, replicam no local primário de entrada sem necessidade de disseminação sistêmica. Ex.: influenza (resp.) e norovírus (gast.).
Propagação viral e tropismo celular
. A via mais comum é a corrente sanguínea e vasos linfáticos. Ex.: enterovírus; herpes-vírus simples.
. Viremia -> presença de vírus no sangue.
. Tropismo -> geralmente, os vírus tendem a exibir especificidades de órgãos e células que têm receptores específicos para eles. Ex.: vírus da hepatite B -> apresenta tropismo por hepatócitos.
. Alguns fatores afetam o tropismo como a expressão dos genes virais e a presença de enzimas proteolíticas em alguns tecidos.
Dano celular e doença clínica
. Doença -> gerada pela destruição das células infectadas no tecido alvo e pelas alterações fisiológicas induzidas no hospedeiro pela lesão tecidual.
. Muitos dos fatores que determinam a gravidade da doença ficam desconhecidos, e as citocinas geram sintomas generalizados como mal estar e anorexia, ou seja, a doença clínica é insensível ao diagnóstico.
Recuperação da infecção
Envolve as imunidades inata e adaptativa.
Disseminação do vírus
. Em geral, ocorre através de superfícies corporais envolvidas na penetração do vírus.
Resposta imunológica do hospedeiro
. Resposta inata -> produção de IFN -> inibe crescimento viral quando o vírus induz a resposta humoral e mediada por células.
. Resposta adaptativa -> caracterizada pela infiltração de células mononucleares (monócitos) e linfócitos [ao contrário das bactérias que predomina polimorfonucleares -> basófilo, neutrófilo e eosinófilo].
. A resposta imune tem como alvo as proteínas virais.
. IgA secretor -> importante na proteção contra infecções dos tratos resp. e gast.
. O HIV infecta o linfócito T e destrói sua capacidade funcional
. Mecanismos de evasão da resposta imune:
	- infectar e inibir função de leucócitos, ex.: HIV;
	- infectar neurônios que quase não expressam MHC 1, ex.: herpes-vírus;
	- codificar proteínas imunomodulatórias que inibem a função dos MHC, ex.: adenovírus, herpes-vírus;
	- inibir atividade das citocinas, ex.: sarampo, varíola;
	- sofrer mutações, modificando seus locais antigênicos ou proteínas do virion, ex.: influenza, HIV;
	- atenuar nível deexpressão de proteínas da superfície viral, ex.: herpes-vírus;
	- direcionar transcrições celulares específicas, reprimindo diferentes proteínas integrais importantes na 	resposta imune inata;
	- usar estratégias anti-IFN.
Comparação entre a patogênese de uma doença viral cutânea e a de uma doença do SNC
Persistência viral: infecções crônicas e latentes
. Infecções crônicas -> o vírus replicante pode ser continuamente detectado, quase sempre em níveis baixos, podendo haver ou não sintomas clínicos leves.
. Infecções latentes -> o vírus persiste em uma forma oculta (escondida ou críptica) na maior parte do tempo quando não são produzidas novas partículas virais.
. Infecções inaparentes ou subclínicas -> são aquelas que não produzem sinais manifestos da presença do vírus.
. Ex.: vírus da hepatite B em lactentes -> infecção crônica; herpes-vírus (herpes-vírus simples, varicela-zóster, citomegalovírus, Epstein-Barr) -> infecções latentes.
. As infecções virais persistentes estão associadas a certos tipos de câncer nos seres humanos, bem como a doenças degenerativas progressivas do SNC de seres humanos. Ex.: encefalopatia espongiforme -> infecção crônica, progressiva e fatal do SNC.
Resumo das infecções virais
Respiratórias agudas:
Gastrintestinais: rotavírus, norovírus e calicivírus -> gastrenterite aguda [vômito, diarreia, prostração, febre]; enterovírus, coronavírus e adenovírus -> infecções assintomáticas.
Cutâneas: penetram por pequenas escoriações -> poxvírus, papilomavírus, herpes-vírus simples; por picada -> arbovírus; hospedeiro vertebrado infectado -> vírus da raiva, vírus da hepatite B; via parenteral -> vírus da hepatite B, HIV. Com frequência, as lesões cutâneas não desempenham papel algum na transmissão dos vírus.
- máculas -> causadas por dilatação local de vasos sanguíneos da derme;
- pápulas -> mácula + edema e infiltração celular na área; 
- vesículas -> quando a epiderme é afetada;
- pústulas -> vesículas + atração de leucócitos PMN para a lesão. 
Em seguida, verifica-se a formação de úlceras e crostas. Ocorrem erupções hemorrágicas e petéquias quando há o comprometimento mais grave dos vasos da derme.
SNC: disseminação hematogênica (pela corrente sanguínea) ou neuronal (pelas fibras periféricas). Ex.: herpes-vírus -> são transportados por axônios e liberados no gânglio dorsal espinhal; togavírus, flavivírus, enterovírus, rabdovírus, paramixovírus e buniavírus -> podem infectar o SNC e provocar meningite, encefalite ou ambas; poliomavírus JC -> leucoencefalopatia multifocal progressiva; vírus do sarampo -> panencefalite esclerosante subaguda.
Congênitas: ex.: rubéola, citomegalovírus, herpes-vírus simples, vírus varicela-zóster, vírus da hepatite B, vírus do sarampo, vírus da caxumba e HIV, parvovírus e alguns enterovírus. As infecções in utero podem resultar em morte fetal, nascimento prematuro, atraso do crescimento intrauterino ou infecção pós-natal persistente. Em consequência, podem ocorrer malformações de desenvolvimento, como defeitos cardíacos congênitos, catarata, surdez, microcefalia e hipoplasia dos membros.
Prevenção e tratamento das infecções virais
Quimioterapia antiviral
Análogos dos nucleosídeos
. Maioria dos antivirais disponíveis.
. Inibem a replicação das polimerases essenciais à replicação do ácido nucleico.
. Alguns análogos podem ser incorporados ao ácido nucleico e bloquear sua síntese e função.
. Podem inibir enzimas celulares e virais, sendo que, quanto mais específico, melhor.
. Ex.: aciclovir (acicloguanosina), lamivudina (3TC), ribavirina, vidarabina (adenina arabinosídeo) e zidovudina (azidotimidina; AZT).
Inibidores da transcriptase reversa
. Ex.: nevirapina.
Inibidores da protease
. Produz partículas virais não infecciosas. Ex.: saquinavir, indinavir e ritonavir.
Outros 
- fuzeon: bloqueia a etapa de fusão da membrana celular com o vírus envolvido na entrada do HIV-1 nas células;
- amantadina e rimantadina: inibem especificamente os vírus influenza A, ao bloquear o desnudamento viral, devem ser administradas de modo profilático para exercer um efeito protetor significativo;
- foscarnete: inibe seletivamente as DNA-polimerases e as transcriptases reversas virais;
- metisazona: inibidor dos poxvírus, bloqueia um estágio avançado da replicação viral, resultando na formação de partículas virais imaturas não infecciosas.
Interferons
São citocinas que inibem a replicação viral.
Propriedade dos IFN
Existem IFN alfa, beta e gama. Os alfa e beta são do tipo I ou interferons virais, enquanto o gama é do tipo II ou imune.
Síntese dos IFNs
É induzida, principalmente, por RNA viral, além de endotoxina bacteriana e pequenas moléculas como a tilorona. O gama não é produzido em resposta a maioria dos vírus, mas é induzido por mitógenos [estimulam mitose]. Os IFNs alfa e gama são sintetizados por diferentes tipos celulares, já o gama, pelos linfócitos (LT e NK). 
Atividade antiviral e outros efeitos biológicos
É a primeira defesa do hospedeiro, ele estimula a síntese de proteínas que inibem a replicação viral e não é específico para vírus, somente para espécie em que é produzido.
Mecanismos virais para anular a ação do IFN
- proteínas virais específicas que bloqueiam a indução da expressão dos IFNs, ex.: herpes-vírus, papilomavírus, ftlovírus, vírus da hepatite, rotavírus;
- bloqueio da ativação da proteinoquinase PKR essencial, ex.: adenovírus, herpes-vírus;
- ativação de um inibidor celular da PKR, ex.: vírus influenza, poliovírus;
- bloqueio da transdução de sinais induzidos pelos IFNs, ex.: adenovírus, herpes-vírus, vírus da hepatite B;
- neutralização do IFN gama ao atuar como receptor da IFN solúvel, ex.: vírus do mixoma.
Estudos clínicos
Para ser útil na profilaxia, é necessário que se administrem altas doses antes da exposição ao vírus ou no início da infecção, antes do aparecimento dos sinais clínicos da doença. Ex.: IFN alfa -> benéfico no controle das infecções virais do fígado pelas hepatites B e C. A aplicação tópica de IFN aos olhos pode suprimir a ceratite herpética e acelerar a cicatrização.
Vacinas virais
Princípios gerais
Obstáculos: existência de muitos sorotipos (rinovírus), mudança de antígeno (influenza), integração de DNAs (retrovírus) e infecção de células do sistema imune do hospedeiro (HIV).
Vacinas com vírus mortos
Geralmente, a imunidade é de curta duração; estimulam a produção de anticorpos circulantes contra as proteínas de revestimento do vírus.
Vacinas com vírus vivos atenuados
Induz uma boa resposta celular e a produção de anticorpos, bem como o desenvolvimento de resistência na porta de entrada.
Obstáculos: risco de reversão para maior virulência durante a multiplicação na pessoa vacinada, estoques podem ser contaminados por agentes estranhos, conservação e prazo de validade limitados, interferência por infecção concomitante causada por vírus do tipo selvagem e ocorrência natural pode inibir a replicação do vírus da vacina e reduzir sua eficácia.
Uso adequado das vacinas atuais
Em geral, as vacinas feitas com vírus vivos são contraindicadas para mulheres grávidas.
Perspectivas futuras 
Tem-se tentado não incorporar o DNA viral à vacina a fim de melhorar a segurança do produto; o que inclui: uso de técnicas de DNA recombinante para se inserir o gene que codifica a proteína de interesse no genoma de um vírus avirulento que possa ser administrado como vacina; inclusão somente dos componentes subvirais necessários à estimulação dos anticorpos protetores; uso de proteínas purificadas isoladas de vírus purificados ou sintetizados a partir de genes clonados; uso de peptídeos sintéticos que correspondem a determinantes antigênicos de uma proteína viral (embora a resposta imune seja mais fraca do que com o original); Desenvolvimento de vacinas comestíveis, em que plantas transgênicas, sintetizando antígenos para vírus patogênicos, podem fornecer vias de baixo custo para a administração de vacinas; uso de vacinas de DNA nas quais plasmídeos recombinantescontendo o gene para a proteína de interesse são injetados no hospedeiro, e o DNA produz a proteína imunizante; administração local de vacina para estimular a produção de anticorpos locais na porta de entrada do vírus.
Imunidade contra vírus
Imunidade inata contra vírus
. Há inibição da infecção por IFNs tipo I produzido, especialmente, pelas CD e destruição das células infectadas pelas NK.
. Algumas vias de produção do IFN:
- reconhecimento de RNA e DNA viral pelos TLRs endossomais e ativação de receptores citoplasmáticos tipo RIG e da via de STING pelo RNA e DNA virais;
- isso leva à ativação de proteínas quinases que ativa os fatores de transcrição de IRF que estimula a transcrição do gene de IFN tipo I.
Imunidade adaptativa contra vírus
. Mediada por anticorpos, que bloqueiam a ligação do vírus e entrada nas células hospedeiras, e por CTLs, que eliminam a infecção matando as células infectadas.
. Os anticorpos são eficazes contra os vírus apenas durante a fase extracelular das vidas desses microrganismos.
. Eles evitam tanto a infecção inicial (fixação) quanto a disseminação célula a célula (entrada).
. Além da neutralização, os anticorpos podem opsonizar partículas virais e promover a sua depuração por fagócitos. A ativação do complemento também pode ocorrer, principalmente através da promoção de fagocitose e possivelmente pela lise direta de vírus com envoltórios lipídicos.
. Apresentação cruzada -> se a célula apresentada é de tecido e não uma APC, a célula infectada pode ser fagocitada pelas células dendríticas, que processa os antígenos virais e os apresenta para as células T CD8 + imaturas.
. As células T CD8 + sofrem uma proliferação maciça durante a infecção viral e a maioria das células em proliferação são específicas para alguns peptídios virais. Algumas das células T ativadas diferenciam-se em CTL efetores, que podem matar qualquer célula nucleada infectada.
. Além de matar, podem ativar nucleases dentro de células infectadas que degradam genomas virais e secretar citocinas, tais como IFN-γ, que ativa fagócitos.
. Em algumas infecções virais, a lesão no tecido pode ser causada por CTLs. Ex.: vírus da hepatite B -> imunodeficientes que foram infectados não desenvolvem a doença, mas tornam-se portadores que podem transmitir a infecção para pessoas saudáveis. Os fígados de pacientes com hepatite ativa aguda e crônica contêm grandes números de células T CD8 +.Evasão da resposta imune
. Alteração do antígeno, deixando de ser alvo da resposta imune por mutação ou rearranjo-> os dois principais antígenos são hemaglutinina viral trimérica (o pico de proteína viral) e neuraminidase.
. Inibição da apresentação de antígenos de proteínas citosólicas associadas ao MHC de classe I -> como as CD8 não vão atuar, as NK são ativadas pelas células infectadas na ausência de MH classe I.
. Produção de moléculas que inibem a resposta imune -> competitivas das citocinas, ligam-se a elas. Ex.: vírus Epstein-Barr -> produz uma proteína homóloga à citocina IL-10, que inibe a ativação de macrófagos e células dendríticas e, assim, pode suprimir a imunidade mediada por células.
. Algumas infecções virais crônicas estão associadas à insuficiência de respostas CTL -> isso pode resultar da sinalização de receptores inibitórios da célula T, como a via de PD-1, que normalmente funciona para manter a tolerância de células T a antígenos próprios.
. Assim, os vírus podem ter evoluído para explorar mecanismos normais de regulação imunológica e para ativar essas vias nas células T.
Exaustão -> as respostas contra os vírus são iniciadas, mas interrompidas prematuramente. Existe evidência da exaustão de células T CD8 + nas infecções virais humanas crônicas, incluindo o HIV e a infecção pelo vírus da hepatite.
. Os vírus podem infectar e destruir ou inativar as células imunocompetentes -> exemplo óbvio é o HIV, que sobrevive ao infectar e eliminar as células T CD4 +, os principais indutores de respostas imunes a antígenos proteicos.
Vírus e câncer
. 10% dos casos de câncer são causados por vírus.
. Oncogene -> é a parte do genoma que sofre alteração capaz de causar câncer.
. Os oncogenes podem ser ativados para um funcionamento anormal por uma variedade de agentes, incluindo químicos mutagênicos, radiação de alta energia e vírus oncogênicos (seu material genético se integra ao DNA da célula hospedeira, replicando juntamente com os cromossomos celulares).
. Após serem transformadas pelos vírus, algumas células tumorais passam a expressar um antígeno vírus-específico chamado de antígeno de transplante tumor-específico em sua superfície e também no núcleo, chamado de antígeno T.
Vírus de DNA oncogênicos
. Adenoviridae, Herpesviridae, Poxviridae, Papovaviridae e Hepadnaviridae. Entre os papovavírus, o papilomavírus causa câncer uterino (cervical).
. Quase todos os casos de câncer cervical são causados pelo papilomavírus humano; o HPV16 é responsável por cerca da metade de todos os casos de câncer cervical.
. Epstein-Barr -> potencial cancerígeno.
. Vírus da hepatite B -> relação com câncer de fígado.
Vírus de RNA oncogênicos
. Retroviridae. Ex.: vírus da leucemia de células T humanas -> causam linfoma e leucemia de células T em seres humanos adultos.
. Outros exs.: vírus do sarcoma felino, aviário e murino, bem como os vírus de tumor de mama em camundongos e vírus da leucemia felina.
. Principal causa do câncer pelos retrovírus: é que o DNA gerado pela transcriptase reversa é introduzido no genoma do hospedeiro.
Observação: pró-vírus -> molécula de DNA de fita dupla sintetizada a partir do RNA viral.