Resumo antineoplásicos

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ANTINEOPLÁSICOS
Neoplasia formação de um tecido novo, diferente do tecido que existia no local.
Célula normal: proliferação controlada
Neoplasia: totalmente descontrolada, formando um tumor, por exemplo.
↓
Se dá pela inibição de fatores pró-apoptóticos e estimulação de fatores anti-apoptóticos 
Não acontece apoptose e continua no ciclo celular se proliferando
Telômeros: protetores das extremidades das fitas de DNA
Na célula neoplásica expressão da telomerase mantém extremidade das fitas
Angiogênese: formação de novos vasos, que mantém o desenvolvimento do tumor. Estimulada por fatores de crescimento.
Em tecidos pouco diferenciados, a proliferação acontece de forma mais rápida. Em tecidos mais especializados, a proliferação é mais lenta.
Poder de invasão: ocupa espaço de outros tecidos quando cresce produção de metaloproteases
Metástase só em neoplasia maligna, só o câncer tem. Tumor secundário num local muito distante do primário. Pela circulação linfática ou sanguínea.
Mutações: herdadas ou adquiridas
 ↓
Proliferação celular descontrolada + apoptose diminuída + alterações na telomerase desenvolvimento do tumor primário produção de metaloproteinases crescimento do tumor angiogênese (expansão do tumor) metástase tumores secundários
Tumores são divididos em 3 compartimentos:
A células em constante divisão
B céls não estão em crescimento, mas tem potencial pra isso (céls estariam se “escondendo” do fármaco, já que não se dividem e o alvo dos antineoplásicos são céls em divisão)
C céls que não replicam em nenhum momento.
Ciclo celular:
S: síntese de DNA
G1 e G2: “Gap” – intervalo entre as duas fases. Tem pontos de controle que detectam e interrompem o ciclo se houver detecção de erro.
Ptn Rb precisa ser fosforilada pelo complexo ciclina CDK e o processo continua.
Quando ocorre mutação, ptn p53 é expressa e desarranja o complexo ciclina CDK.
M: Mitose (efetivamente ocorre a formação de céls-filhas)
Na célula neoplásica há baixa expressão da p53 ciclina CDK continua funcionando expressão da Rb ciclo continua
Agentes alquilantes
- Fármaco se liga na fita no nucleotídeo da fita de DNA (ex: guanina)
- Ligação intrafilamentar (duas ramificações na mesma fita de DNA) ou interfilamentar (duas ramificações entre duas fitas).
- Quando DNA se desenrolar pra duplicar, o fármaco entra ali, por isso é só em célula que está se replicando (saudáveis e neoplásicas). Se não tiver, o fármaco não vai funcionar.
- Droga induz uma mutação, ligando guanina com guanina. Isso induz ainda mais a mutação para expressar a p53. 
- Induzir apoptose e interromper o ciclo celular.
MOSTARDAS NITROGENADAS
ALQUILSULFONATOS 
NITROSOURÉIAS
TRIAZENOS
Mostardas nitrogenadas
Ciclofosfamida: Precisa ser metabolizada. Origina 4-hidroxiciclofosfamida e aldofosfamida são os metabolitos ativos, ou seja, eles que se ligam na guanina. Ocorre, então, a formação do metabólito acroleína (que é tóxico) causa cistite hemorrágica. Para evitar é feito a ingestão de líquidos (fluodoterapia) e administração de mesna que interage com acroleína, formando um composto atóxico. 
Tbm pode ser usada como imunossupressor, evitando rejeição mo transplante.
Não é vesicante se errar na veia um fármaco vesicante pode causar necrose.
Mecloretamina: Sofre rápida degradação, desaparecendo rápido da corrente sanguínea. Faz parte do esquema MOPP (mecloretamina, vincristina,
procarbazina e prednisona) inibe proliferação de linfócitos.
Isosfamida: derivado da ciclofosfamida. Produz cloroacetaldeido, que é um metabolito neurotóxico. Grave toxicidade no trato urinário. 
Nitrosouréias 
Tbm são pró-fármacos. Altamente lipossolúveis (usados, principalmente, nos tumores cerebrais – maior facilidade de ultrapassar BHE). Mielossupressor, afetando a produção de céls sanguíneas. 
1.2.1) Carmustina: usado no tratamento do linfoma de Hodgkin, outros linfomas e no mieloma. É utilizada com a procarbazina no tratamento dos gliomas malignos. 
1.2.2) Estreptozotocina: afinidade muito grande pelas céls das ilhotas pancreáticas. 
Triazenos
1.3.1) Dacarbazina: Empregada em esquemas de combinação para tratamento do melanoma maligno, linfoma de Hodgkin e sarcomas em adultos. Efeitos adversos: Mielossupressão leve a moderada; síndrome de gripe (febre, calafrio, mal-estar e mialgias); hepatotoxicidade; alopecia; rubor facial; neurotoxicidade; reações dermatológicas. Agente alquilante após ativação metabólica hepática –MONOMETILTRIAZINO – morte celular em todas as fases do ciclo celular.
Alquisulfonatos
1.4.1) Bussulfano: Efeito seletivo sobre a medula. Em doses baixas: inibe plaquetas, em doses altas inibe hemácias. 
Metil-hidrazinas
1.5.1) Procarbazina: Mielossupressão
Complexo de coordenação da platina
Cisplatina - contém um átomo central de platina circundado por 2 átomos de cloro e dois grupos de amônia. Sua ação é análoga à dos agentes alquilantes, se ligando nas fitas, induzindo mutação, interrompendo o ciclo e induzindo apoptose.
Gravemente nefrotóxica. Podem induzir náusea, vômito, perda da audição em altas frequências, neuropatias periféricas, hiperuricemia e reações anafiláticas.
Efeito tóxico pq o fármaco se torna ativo no sistema urinário. Evita isso usando soro fisiológico (tem cloreto de sódio), quando a droga está rodeada de cloreto, não perde seu Cl e não se torna reativa no trato urinário. Além disso, aumenta a diurese. 
Todos os fármacos, incluindo os alquilantes, podem ser carcinogênicos, principalmente a cisplatina. 
Alopecia, mielossupressão, náuseas e vômitos principais efeitos adversos dos antineoplásicos (substâncias muito tóxicas) acontece devido a ativação da zona do gatilho, que não é muito protegida pela barreira, disparando vômito. 
Anti-hemético: antagonista serotoninérgico, bloqueia a zona do gatilho.
Carboplatina: Derivado da cisplatina. Produz menor nefrotoxicidade, neurotoxicidade e ototoxicidade que a cisplatina, náuseas e vômitos menos intensos. A toxicidade que limita a dose é a mielossupressão.
Resistência aumento da capacidade de reparo de alterações no DNA, ↓ permeabilidade dela ao fármaco, ↑ produção de glutationa para interagir com fármaco e inativar ele. 
Alcalóides vegetais – todos vieram de plantas
Vimblastina, vincristina e vinorelbina são vesicantes e só agem na mitose! Age desfazendo o fuso mitótico, impedindo a proliferação celular.
2.1) Vimblastina
Os efeitos tóxicos incluem náusea, vômito, mielossupressão e alopecia. Possui atividade no tratamento da doença de Hodgkin, linfomas não-Hodgkin e câncer de células germinativas.
2.2) Vincristina
O principal efeito tóxico que limita a dose do fármaco consiste em neurotoxicidade, que se manifesta na forma de neuropatia sensitiva periférica, embora se tenha observado disfunção no sistema nervoso autônomo (hipotensão ortostática, íleo paralítico, ataxia, convulsões, paralisia de nervos cranianos e coma). Outro efeito adverso potencial consiste na síndrome de secreção inapropriada de vasopressina. A mielossupressão costuma ser mais leve que a produzida pela vimblastina.
Epipodofilotoxinas Etoposida e Teniposida: inibem Topoisomerase II – continua superespiralado, impede a duplciação da fita, não tem como fazer a síntese do DNA. 
Topoisomerases: desfazem espiralamento do DNA (I: simples e II: superespiralamento)
Camptotecinas Topotecana e Irinotecana: inibem Topoisomerase I – inibem a síntese de DNA
Taxanos 
Paclitaxel e Docetaxel atuam inibindo a mitose