Anemia Megaloblástica (deficiência de B12 e deficiência de Folato) by Ghizo

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Anemia Megaloblástica-----------------------------
METABOLISMO, BESTEIRA E ENCHEÇÃO DE SACO
A Anemia Megaloblástica é um distúrbio que ocorre por um bloqueio na síntese de DNA, tendo então um estado de divisão celular lenta, originado por uma assincronia entre o estado de maturação do núcleo e do citoplasma (células se preparam pra uma divisão que não ocorre e, como resultado, ficam maiores)
A anemia megaloblástica é quase sempre causada por uma carência de Vitamina B12 (ciano-Cobalamina) ou Ácido Fólico (Folato), que são importantes pra síntese de DNA. Contudo, medicamentos também podem causar, como os antagonistas de purinas e pirimidinas (imunssupressores/quimioterápicos) que alteram a síntese de DNA ou medicamentos que alterem o metabolismo do ácido fólico como o Metotrexato.
O ácido fólico tem como principal fonte os vegetais verdes frescos. Também são fontes o fígado, aveia e algumas frutas. O folato da dieta é absorvido pelo Duodeno e Jejuno Proximal (mesmo local da absorção do ferro). Após absorvido, o folato circula no plasma como Metil-Tetra-Idro-Folato, ligado à proteínas. A enzima Metionina Sintase, dependente da vitamina B12, age tirando o grupamento metil, e libera no plasma o Tetra-Iodo-Folato, que é a forma ativa da vitamina.
A maior reserva corpórea de folato fica no fígado. O balanço negativo de folato geralmente vem de uma dieta inadequada, má absorção ou uso exagerado da vitamina. Os sintomas começam em média 4-5 meses após o início das perdas.
A Vitamina B12 (Cobalamina) é encontrada somente em compostos de origem animal, como carnes, ovos e laticínios. Logo vegetarianos estritos precisam de suplementos vitamínicos. Metade das reservas de Cobalamina ficam no fígado, e o estoque corporal total é bem duradouro, sendo precisos cerca de 10-15 anos de dieta pobre em B12 pra surgirem sintomas ou 3-6 anos caso a absorção esteja prejudicada.
Na maioria das vezes a deficiência de B12 é por má absorção, não por baixa ingesta. A vitamina B12 ingerida se liga ao ligante R secretado na saliva e na mucosa gástrica. No duodeno, o complexo vitamina B12+Ligante R é dissolvido pelas proteases do suco pancreático, sendo a vitamina B12 liberada e então captada pelo Fator Intrínseco(Produzido na mucosa gástrica em paralelo com o ácido clorídrico). Esse complexo vai até o Íleo distal, onde a vitamina B12 é enfim absorvida.
O folato é responsável por doar fragmentos de 1 carbono (metileno) pra aceptores que darão origem à bases nitrogenadas (purinas e pirimidinas).
A Vitamina B12 (Cobalamina) atua na enzima Metionina Sintase, essencial no metabolismo do Folato. Logo, baixa B12 leva a baixo Folato. A Metionina Sintase tira um Metil do MTHF e o transfere para a Homocisteína. Logo, na deficiência de folato e cobalamina, a reação fica desbalanceada, e temos níveis elevados de Homocisteína.
CAUSAS
As deficiências de ácido fólico surgem em indivíduos que *não se alimentam adequadamente, alcoólatras*, gestantes, doença celíaca, entre outras. Anemias hemolíticas, gestação, cânceres e outros podem predispor à carência de ácido fólico simplesmente por aumentarem a utilização dele.
As reservas de folato são pequenas no nascimento, e podem cair muito pelo crescimento acelerado que temos nessa fase. Nas crianças prematuras as necessidades são ainda maiores, porque o armazenamento do folato originalmente ocorreria no final da gestação. A suplementação de ácido fólico (50ug/dia e ferro) é indicada onde a prevalência da anemia carencial na infância supera 40%.
A vitamina B12 pode abaixar por:
Deficiência de fator intrínseco (Anemia Perniciosa*, gastrectomia total
Acloridria gástrica
Insuficiência exócrina pancreática (pancreatite crônica), que impede o ssuco pancreático de agir separando o complexo Vitamina B12-Ligante R no duodeno
Vegetarianos
Doenças da mucosa intestinal (Doença de Crohn, Linfoma intestinal)
CLÍNICA
B12:
Hematológicas: Há anemia, logo pode haver fraqueza, cefaleia, palpitações, etc...Eventualmente podemos notar petéquias e púrpuras devido à trombocitopenia
Digestivas: Diarreia e perda de peso ponderal. Podem ter dor na língua, que fica avermelhada e com atrofia de papilas (glossite). A queilite angular também pode surgir
Neurológicas: Essas manifestações podem ocorrer mesmo com hemograma normal. Pode ter parestesia de extremidades, diminuição de sensibilidade profunda, desequilíbrio, espasmos nos membros inferiores, déficits cognitivos e psicose. A propriopercepção fica abalada. VVVV
A propriopercepção consciente é feita com o paciente de olhos fechados ter que dizer se seu dedão está pra cima ou pra baixo, enquanto a propriopercepção inconsciente é feita com o teste de Romberg (paciente em pé, com pés juntos e braços colados no corpo, se cair o teste é positivo)
As manifestações neuropsiquiátricas só respondem bem à reposição de B12 se iniciada nos primeiros 6 meses dos sintomas. Depois disso, costuma haver pouca ou nenhuma resposta.
Anemia Perniciosa: Causa mais comum de deficiência de B12, onde anticorpos atacam células gástricas reduzindo a produção de fator intrínseco e ácido clorídrico Acomete mulheres (1,6:1) de 45-65 anos, de origem nórdica. 
Na Anemia Perniciosa, os anticorpos AntiCélulas Parietais estão presentes em 90% dos pacientes, enquanto os anticorpos Anti-Fator Íntrinseco estão presentes em 60%.
ÁCIDO FÓLICO
As manifestações são parecidas com a de B12, mas os achados digestivos são mais exuberantes e não ocorre nenhuma manifestação neurológica. 
LABORATÓRIO
VCM aumentado (até 140 fL). Há outras causas de macrocitose, mas maiores que 120 fL, é quase certo ser anemia megaloblástica. Se o paciente tiver coexistência de deficiência de B12/ác fólico e deficiência de Ferro, o VCM pode estar normal (80-100 fL)
Sangue periférico: Hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos (5% de neutrófilos com 5 lobos ou 1 único neutrófilo com 6 lobos ou mais). Macroovalócitos (eritrócitos grandes e ovais, completamente hemoglobinizados) também são caracaterísticos da Anem. Megal.
Medula óssea: É hipercelular, com redução da relação mieloide/eritroide.
Dosagem de B12: acima de 300pg/mL praticamente afasta o diagnóstico, enquanto que abaixo de 200 praticamente confirma, e o intervalo 200-300 é a faixa de incerteza.
Dosagem de Folato: Abaixo de 2ng/mL fala a favor de deficiência. (normal 2,5 – 20). Entre 2-4 é uma faixa de incerteza, na qual devemos dosar o Folato Eritrocitário (mais confiável.
Dosagem de Ácido Metil-Malônico: Eleva-se somente na deficiência de cobalamina. Seus valores normais são de 70-270 nmol/L, e na deficiência de cobalamina, pode haver níveis de 3500 até 2000000.
Dosagem de Homocisteína: Eleva tanto na deficiência de Folato quanto na de B12. O valor normal é de 5-14 nmol/L, chegando a 50-250 na anemia megaloblástica.
LDH e bilirrubina indireta aumentam, pois temos eritropoiese ineficaz (destruição de eritrócitos mal feitos ainda na medula óssea). A anemia megaloblástica é de longe a anemia que mais eleva o LDH, chegando até a 3800 U/mL (normal até 240).
RESUMINDO DIAGNÓSTICO
Colete dosagem sérica de vitamina B12 e Folato. Se B12 inferior a 200 confirma carência de B12, se Folato inferior a 2 confirma carência de Folato. 
Se a B12 ficar entre 200-300 (incerteza) faça dosagem de ácido metilmalônico, que deve estar elevado(normal seria 70-270). Se Folato ficar entre 2-4 (incerteza), dosar folato eritrocitário.
Se estabelecido diagnóstico de carência de B12, deve fazer anticorpo antifator intrínseco pra investigar anemia perniciosa. Ele tem uma Sens de 60% e especificidade de quase 100%, e logo pode dar melhores resultados se usado junto com o Anticorpo Anticélula Parietal, que tem Sensibilidade de quase 100% e especificidade baixa.
Esses testes imunológicos substituíram em grande parte o aspirado de medula óssea, que passa a ser uma última alternativa.
TRATAMENTO
Na deficiência de cobalamina, o problema geralmente está na absorção, então não faria sentido dar mais B12 por via oral. Em outras palavras, a administração de B12 é feita por viaparenteral. O mais clássico é uma dose intramuscular de 1000ug uma vez por dia durante 7 dias, seguida da mesma dose 1 vez por semana por 4 semanas, e aí uma dose mensal pelo resto da vida.
Na deificência de folato podemos fazer reposição oral com dose de 1-5mg/dia. Mesmo se tiver problema de absorção a dose oral costuma funcionar bem, podendo nesses casos ser aumentada pra até 15mg/dia.