Tradução - Matriz Extracelular: Um nicho dinâmico na progressão do câncer

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A matriz extracelular: um nicho dinâmico na progressão 
do câncer 
O microambiente local, ou nicho, de uma 
célula cancerosa desempenha um papel 
importante no desenvolvimento do câncer. 
Um componente importante do nicho é a 
matriz extracelular (MEC), uma complexa 
rede de macromoléculas com propriedades 
físicas, bioquímicas e biomecânicas distintas. 
Embora rigidamente controlada durante o 
desenvolvimento embrionário e a 
homeostase de órgãos, a MEC é comumente 
desregulada e se torna desorganizada em 
doenças como o câncer. MEC anormal afeta 
a progressão do câncer, promovendo 
diretamente a transformação celular e 
metástase. É importante ressaltar, no 
entanto, que as anomalias da MEC também 
regulam o comportamento das células do 
estroma, facilitam a angiogênese e a 
inflamação associadas ao tumor e, assim, 
levam à geração de um microambiente 
tumorigênico. Entender como a composição e 
a topografia da MEC são mantidas e como 
sua desregulação influencia a progressão do 
câncer pode ajudar a desenvolver novas 
intervenções terapêuticas, visando o nicho do 
tumor. 
Introdução 
Nos últimos 20 anos, a biologia do câncer e a 
biologia do desenvolvimento convergiram, e 
ambos os campos se beneficiaram muito do 
progresso de pesquisa de cada um. 
Retrospectivamente, tal convergência é 
inevitável, pois muitos dos mesmos 
comportamentos celulares e processos 
essenciais para o desenvolvimento 
embrionário também são indispensáveis para 
a progressão do câncer. O conceito de que os 
microambientes locais, ou nichos, 
desempenham um papel importante na 
regulação do comportamento celular, que é 
um dos principais temas na embriologia 
clássica, tornou-se cada vez mais aceita na 
biologia do câncer. 
Muito esforço tem sido dedicado a determinar 
como os componentes celulares do nicho 
iniciam e promovem o desenvolvimento do 
câncer. No entanto, progressos recentes 
também destacaram a importância dos 
componentes não celulares do nicho, 
especialmente a MEC, durante a progressão 
do câncer. Embora seja vista há muito tempo 
como uma estrutura estável que desempenha 
um papel principalmente de suporte na 
manutenção da morfologia do tecido, a MEC 
é uma parte essencial do meio de uma célula 
que é surpreendentemente dinâmica e 
versátil e influencia os aspectos fundamentais 
da biologia celular. Através de meios diretos 
ou indiretos, a MEC regula quase todo o 
comportamento celular e é indispensável 
para os principais processos de 
desenvolvimento. 
Consistente com os muitos papéis 
importantes da MEC, existem vários 
mecanismos reguladores para garantir que a 
dinâmica da MEC, coletivamente medida por 
sua produção, degradação e remodelação, 
seja normal durante o desenvolvimento e a 
função do órgão. O rompimento de tais 
mecanismos de controle desregula e 
desorganiza a MEC, levando a 
comportamentos anormais de células que 
residem no nicho e, por fim, à falha da 
homeostase e da função dos órgãos. De fato, 
a dinâmica anormal da MEC é um dos 
desfechos clínicos mais ostensivos em 
doenças como fibrose tecidual e câncer. 
Um grande desafio na biologia da MEC é 
entender os papéis da MEC no 
desenvolvimento normal e como a ruptura da 
dinâmica da MEC pode contribuir para 
doenças como o câncer. Aqui, examinamos 
as diversas propriedades da MEC que são 
essenciais para seus papéis versáteis no 
câncer. Nós nos concentramos em como a 
MEC anormal desregula o comportamento de 
vários componentes celulares epiteliais e 
estromais em diferentes estágios do 
desenvolvimento do câncer. 
Propriedades e recursos da MEC 
A MEC é composta por uma grande coleção 
de componentes bioquimicamente distintos, 
incluindo proteínas, glicoproteínas, 
proteoglicanos e polissacarídeos com 
diferentes propriedades físicas e bioquímicas. 
Estruturalmente, esses componentes 
compõem a membrana basal, que é 
produzida conjuntamente por células 
epiteliais, endoteliais e estromais para 
separar o epitélio ou o endotélio do estroma, 
e a matriz intersticial, que é produzida 
principalmente pelas células estromais. A 
membrana basal é uma MEC especializada, 
que é mais compacta e menos porosa que a 
matriz intersticial. Tem uma composição 
distinta contendo colágeno tipo IV, lamininas, 
fibronectina e proteínas ligantes, como 
nidogênio e entactina, que conectam 
colágenos com outros componentes 
protéicos. Em contraste, a matriz intersticial é 
rica em colágenos fibrilares, proteoglicanos e 
várias glicoproteínas, como tenascina C e 
fibronectina e, portanto, é altamente 
carregada, hidratada e contribui muito para a 
resistência à tração dos tecidos. 
Quando reunidos de maneira ordenada, os 
componentes da MEC, com sua notável 
diversidade estrutural e bioquímica e 
versatilidade funcional, conferem às matrizes 
propriedades físicas, bioquímicas e 
biomecânicas únicas, essenciais para a 
regulação do comportamento celular. Por 
exemplo, as propriedades físicas da MEC 
referem-se à sua rigidez, porosidade, 
insolubilidade, disposição e orientação 
espacial (ou topografia) e outras 
características físicas que, juntas, 
determinam seu papel no andaime para 
suportar a arquitetura e a integridade dos 
tecidos. Além disso, ao funcionar como uma 
barreira, local de ancoragem ou pista de 
movimento, as propriedades físicas da MEC 
desempenham papéis negativos e positivos 
na migração celular (Fig. 1, estágios 1 a 3). 
Em contraste, as propriedades bioquímicas 
da MEC pertencem às suas capacidades de 
sinalização indireta e direta que permitem que 
as células sintam e interajam com seus 
ambientes usando várias cascatas de 
transdução de sinal que emanam da 
superfície da célula ao núcleo, resultando na 
expressão gênica ou outras mudanças de 
comportamento celular. Por exemplo, como 
uma rede de proteína altamente carregada 
rica em modificações de polissacarídeos, a 
MEC pode se ligar a uma miríade de fatores 
de crescimento, incluindo proteínas 
morfogenéticas ósseas, FGFs, ouriços e 
WNTs. Ao fazer isso, a MEC limita o alcance 
difusivo, a acessibilidade e a direção de 
sinalização dos ligantes aos seus receptores 
cognatos (Fig. 1, estágios 4-6). Além disso, a 
MEC também pode iniciar diretamente 
eventos de sinalização, particularmente 
funcionando como um precursor de 
fragmentos de sinalização biologicamente 
ativos. 
Uma área em expansão na biologia da MEC 
é como suas propriedades biomecânicas, 
incluindo a elasticidade da MEC (que varia de 
suave e complacente a rígida e rígida), 
contribuem para o desenvolvimento e a 
doença. Como se vê, a elasticidade da MEC 
ajuda a determinar como uma célula detecta 
e percebe as forças externas e, assim, 
fornece uma importante pista ambiental que 
determina o comportamento da célula. De 
fato, o complexo de adesão focal, que 
consiste em integrinas e um multicomplexo 
de adaptadores e proteínas sinalizadoras, 
pode ser visto como um mecanossensor que 
liga o citoesqueleto da actomiosina à MEC. 
Muitos dos componentes de adesão focal, 
incluindo talina e p130Cas, sofrem mudanças 
conformacionais que transmitem 
consequências funcionais em resposta à 
força aplicada. Juntamente com o 
citoesqueleto e matrizes nucleares, envelope 
nuclear e cromatina, eles constituem uma 
sofisticada maquinaria de 
mecanossensibilização que determina como 
as células reagem às forças da MEC. 
Curiosamente, no entanto, mudanças na 
força mecânica podem ser convertidas em 
diferenças nas atividades de sinalização de 
TGF-beta no tendão do camundongo, 
sugerindo que as vias de sinalização 
convencionais podem ser usadas para 
interpretar as propriedades biomecânicas da 
MEC. Como resultado, as propriedades 
biomecânicas da MEC regulam vários 
comportamentos celulares essenciais, 
incluindo a determinação do destino celular, a 
diferenciação e a função do tecido (Fig.1, 
estágio 8). 
É importante ressaltar que várias 
características marcantes das propriedades 
da MEC contribuem para sua importância no 
desenvolvimento e na doença. Primeiro, as 
diferentes propriedades da MEC não são 
independentes; em vez disso, eles estão 
interligados. Portanto, quando a MEC 
endurece, como, por exemplo, sob condições 
patológicas, suas propriedades biomecânicas 
mudam e as células reagem exercendo tipos 
de força marcadamente diferentes. Além 
disso, o enrijecimento de matriz também 
altera outras propriedades físicas da MEC e, 
como consequência, afeta diretamente o 
modo como as células migrantes interagem 
com a MEC. Assim, os feixes de colágeno 
reticulado linearizados, que são bastante 
rígidos, potencializam a migração celular, 
enquanto uma rede densa de fibras rígidas de 
matriz reticulada impede a migração, a 
menos que as metaloproteinases de matriz 
(MMPs) sejam ativadas simultaneamente. 
Em segundo lugar, a MEC é altamente 
dinâmica, constantemente sendo remodelada 
em diferentes tecidos em vários estágios 
embrionários e pós-natais. A dinâmica da 
MEC pode resultar de alterações da 
quantidade ou composição absoluta da MEC, 
por exemplo, como resultado da síntese ou 
degradação alterada de um ou mais 
componentes da MEC. Alternativamente, a 
dinâmica da MEC pode não apresentar 
alterações composicionais de seus 
componentes, mas, ao contrário, envolver 
apenas a forma como os componentes 
individuais da MEC são colocados, 
reticulados e dispostos espacialmente juntos 
por meio de modificações covalentes e não 
covalentes. 
Finalmente, uma das características mais 
proeminentes das interações célula-MEC é 
que elas são recíprocas. Por um lado, as 
células estão constantemente criando, 
quebrando ou rearranjando e realinhando os 
componentes da MEC para alterar uma ou 
mais propriedades da MEC. Por outro lado, 
como a MEC regula o comportamento celular 
diverso, quaisquer mudanças na MEC como 
resultado de atividades celulares 
influenciarão as células adjacentes e 
modificarão seus comportamentos. Esse 
mecanismo regulador de feedback entre as 
células e a MEC permite que as células e os 
tecidos se adaptem rapidamente ao seu 
ambiente. 
Dinâmica desregulada da MEC é 
uma característica do câncer 
O remodelamento da MEC é rigidamente 
regulado durante o desenvolvimento e 
principalmente realizado pelo controle da 
expressão ou atividades das enzimas da 
MEC em múltiplos níveis. Tomemos por 
exemplo enzimas de degradação da MEC, 
que incluem MMPs, desintegrina e 
metaloproteinase com motivos de 
trombospondina, e a protease de serina 
plasmina: deixada sem controle, as 
atividades potentes dessas enzimas podem 
ter consequências destrutivas devastadoras 
nos tecidos e causar o desaparecimento de 
todo o organismo. Como resultado, as 
enzimas de remodelação da MEC não são 
apenas reguladas nos níveis transcricional e 
translacional, mas também pós-
traducionalmente com o uso de seus pró-
fármacos funcionalmente inibidores e 
inibidores seletivos de proteinase. 
Apesar de ter múltiplos mecanismos de 
controle, as atividades das enzimas de 
remodelação da MEC podem ser 
desreguladas com a idade ou sob condições 
de doença. Consequentemente, a dinâmica 
da MEC pode tornar-se anormal à medida 
que a quantidade, a composição ou a 
topografia da MEC se tornam aberrantes, 
levando à desorganização e mudanças nas 
propriedades essenciais da MEC. Os 
principais contribuintes de atividades 
alteradas das enzimas de remodelação da 
MEC e, portanto, do metabolismo anormal da 
MEC são as células estromais, incluindo os 
fibroblastos associados ao câncer (CAFs) e 
as células imunes. No entanto, outros tipos de 
células, incluindo as células epiteliais e as 
células-tronco mesenquimais (MSCs), 
também podem estar envolvidas nos estágios 
finais do desenvolvimento do câncer. 
Dinâmica anormal da MEC estão bem 
documentadas em estudos clínicos de muitas 
doenças e são uma característica do câncer. 
Por exemplo, a produção excessiva de MEC 
ou a redução do turnover da MEC são 
proeminentes na fibrose tecidual de muitos 
órgãos. Vários colágenos, incluindo colágeno 
I, II, III, V e IX, apresentam maior deposição 
durante a formação do tumor. À medida que 
envelhecemos, há uma redução da 
deposição de colágeno e aumento da 
atividade de MMP. Além disso, muitos outros 
componentes da MEC e seus receptores, 
como os proteoglicanos de sulfato de 
heparano e CD44, que facilitam a sinalização 
do fator de crescimento, são frequentemente 
superproduzidos no câncer. Assim, 
mudanças anormais na quantidade e 
composição da MEC podem alterar 
significativamente as propriedades 
bioquímicas da MEC, potencializar os efeitos 
oncogênicos das diversas vias de sinalização 
do fator de crescimento e desregular os 
comportamentos das células durante a 
transformação maligna. 
Além das alterações em suas propriedades 
bioquímicas, a arquitetura e outras 
propriedades físicas da MEC associada ao 
tumor são fundamentalmente diferentes das 
do estroma tecidual normal; em vez de fibrilas 
não orientadas relaxadas, o colágeno I em 
tumores de mama é muitas vezes altamente 
linearizado e orientado adjacente ao epitélio 
ou projetando-se perpendicularmente ao 
tecido. Consistente com essas mudanças, a 
expressão de muitas enzimas de 
remodelação da MEC é frequentemente 
desregulada em cânceres humanos. 
Heparanases, 6-O-sulfatases, cateína 
catepsinas, uroquinase e, mais notavelmente, 
muitas MMPs são frequentemente 
superexpressas em diferentes tipos de 
câncer. 
Além disso, as propriedades biomecânicas da 
MEC também mudam sob condições de 
doença. Por exemplo, o estroma do tumor é 
tipicamente mais rígido do que o estroma 
normal; no caso do câncer de mama, o tecido 
doente pode ser 10 vezes mais rígido que o 
normal. Parte do aumento na rigidez dos 
tecidos pode ser atribuída ao excesso de 
atividade da lisil oxidase (LOX), que reticula 
as fibras de colágeno e outros componentes 
da MEC. De fato, a regulação positiva da 
expressão de LOX foi observada em vários 
tipos de câncer, incluindo câncer de mama e 
câncer de cabeça e pescoço, e é um 
marcador de mau prognóstico. É importante 
ressaltar que um estudo usando genética de 
camundongo mostrou que a superexpressão 
de LOX aumenta a rigidez da MEC e promove 
a invasão e progressão de células tumorais. 
Em contraste, a inibição da LOX reduz a 
fibrose tecidual e a incidência de tumores no 
modelo de câncer de mama Neu. Juntos, 
esses dados demonstram que a 
desregulação da ligação cruzada de colágeno 
e a rigidez da MEC são mais do que apenas 
um resultado secundário, mas, ao contrário, 
desempenham um papel causal na 
patogênese do câncer. Curiosamente, porém, 
a expressão da LOX isolada é insuficiente 
para causar a formação de tumores, 
sugerindo que a desregulação da 
remodelação da MEC é um coconspirador, 
em vez de um indutor primário de 
tumorigênese na mama. 
Dinâmica anormal da MEC 
durante a progressão do câncer 
Os organismos multicelulares desenvolveram 
muitos mecanismos redundantes para 
impedir que uma célula que está intimamente 
integrada com outras células em um tecido 
funcional se torne cancerosa e leve à falência 
de órgãos e ao desaparecimento do 
organismo. Para superar essas medidas de 
proteção e se tornar cancerígeno, uma célula 
deve acumular múltiplas propriedades 
oncogênicas que acabam resultando em 
transformação maligna. Estes incluem a 
aquisição pelas células cancerígenas da 
capacidade de sobreviver, crescer e invadir. 
Ao longo do caminho, as células 
cancerígenas perdem frequentemente o seu 
estado de diferenciação e polaridade, 
perturbam a integridade do tecido e 
corrompem as células do estroma para 
promover o seu próprio crescimento tanto no 
tumor primário como nos locais distantes.MEC anormal pode promover muitos dos 
passos acima mencionados. Um aumento na 
deposição de colágeno ou rigidez da MEC, 
isoladamente ou em combinação, regula 
positivamente a sinalização da integrina e 
pode, assim, promover a sobrevivência e 
proliferação celular. A reticulação aumentada 
de colágeno e a rigidez da MEC, como 
resultado da superprodução de LOX, 
promovem a montagem de adesão focal e a 
sinalização de ERK e PI3-quinase e facilitam 
a transformação oncogênica neu- mediada. 
Além disso, vários componentes da MEC ou 
seus derivados de fragmentos funcionais têm 
efeitos pró ou antiapoptóticos. Portanto, a 
desregulação do remodelamento da MEC 
pode levar à evasão apoptótica por células 
mutantes. Entre os numerosos papéis da 
MCE anormal, focamos na próxima seção 
sobre como ela pode converter um nicho 
normal de células-tronco em um nicho de 
células-tronco cancerígenas e como pode 
afetar a polaridade e a integridade dos 
tecidos para promover a invasão tecidual, 
etapas essenciais durante a progressão do 
câncer. 
A MEC é um componente 
essencial do nicho de células-
tronco e do nicho de células-
tronco do câncer. 
Evidências crescentes sugerem que a MEC é 
um componente não celular essencial do 
nicho de células-tronco adultas. Por exemplo, 
vários receptores de MEC foram usados 
como marcadores para enriquecer células-
tronco adultas em muitos sistemas in vitro e 
in vivo, sugerindo que o contato com a MEC 
é necessário para que as células adquiram ou 
mantenham as propriedades das células-
tronco. Em contraste, a perda de contato da 
MEC por ablação funcional ou redução das 
integrinas do receptor da MEC ou redução 
dos componentes da MEC, incluindo as 
glicoproteínas osteopontina, tenascina C ou 
biglicano reduz o número de células-tronco 
em diferentes sistemas de vertebrados e 
invertebrados. 
Estudos mostram agora que a MEC 
desempenha vários papéis no nicho de 
células-tronco. Por exemplo, os receptores 
MEC permitem que as células-tronco 
ancorem no nicho local especial onde as 
propriedades das células-tronco podem ser 
mantidas. Essa ancoragem limita fisicamente 
as células-tronco a entrar em contato direto 
com nichos de células, que produzem 
moléculas sinalizadoras parácrinas 
essenciais à manutenção das propriedades 
das células-tronco (Fig. 2 A, estágio 1). Além 
disso, a ancoragem permite que as células-
tronco mantenham a polaridade celular, 
orientem seus fusos mitóticos e sofram 
divisão celular assimétrica (Fig. 2 A, estágio 
2), um mecanismo fundamental pelo qual a 
autor renovação e a diferenciação de células-
tronco são determinadas. 
Além de manter as propriedades das células-
tronco, a MEC, por meio de suas diversas e 
potentes capacidades de sinalização, pode 
regular diretamente a diferenciação de 
células-tronco, embora os detalhes 
moleculares de como isso é alcançado 
tenham apenas começado a emergir. Muitas 
das vias de sinalização que desempenham 
um papel importante na biologia das células-
tronco em vários sistemas modelo estão 
sujeitas à modulaçãa MEC. Por exemplo, a 
tenascina C pode modular a sinalização de 
FGF2 e BMP4, ambas essenciais para a 
biologia de células estaminais neuronais, 
enquanto que a MEC regula a acessibilidade 
de ligando do transdutor de sinal de Janus 
quinases e do ativador da via de sinalização 
da transcrição no testículo da mosca. 
As propriedades biomecânicas da MEC 
também desempenham um papel importante 
na regulação da biologia das células-tronco. 
As MSCs cultivadas em géis de polímero com 
elasticidade semelhante ao cérebro 
expressam marcadores neuronais e 
morfologia, enquanto aquelas cultivadas em 
géis que são semi-complacentes como 
tecidos musculares lisos e esqueléticos ou 
rígidos como o osso expressam proteínas 
musculares ou ósseas, respectivamente. Da 
mesma forma, células-tronco musculares 
cultivadas em hidrogéis moles com 
elasticidade que imitam o músculo real se 
diferenciam em músculos funcionais, 
destacando a grande promessa que a 
engenharia de tecidos pode ter na medicina 
regenerativa. Juntos, é concebível que 
através da modulação de vários aspectos das 
propriedades da MEC, uma MEC específica 
da linhagem possa ser criada para facilitar os 
processos de diferenciação celular durante a 
especificação da linhagem e 
desenvolvimento de órgãos (Fig. 2 A, estágio 
3). 
A decisão entre a expansão e a diferenciação 
das células-tronco é delicada e deve ser 
rigidamente controlada durante a 
homeostase e função normais dos órgãos. 
Um desequilíbrio desses dois eventos pode 
levar à geração de células iniciadoras de 
tumores, que têm sido chamadas de células-
tronco cancerígenas tanto por super 
expandirem o pool de células-tronco quanto 
por uma falha na diferenciação de células-
tronco. De fato, a perda de polaridade celular 
como resultado da ablação da proteína Numb 
ou Lgl, componentes essenciais da 
maquinaria de polaridade celular, perturba a 
divisão celular assimétrica e leva a uma 
excessiva expansão de células estaminais 
neuronais e formação de tumores no cérebro. 
Portanto, os papéis essenciais que a MEC 
desempenha no nicho de células-tronco 
fazem dela um provável candidato a ser 
direcionado para criar um nicho de células-
tronco de câncer durante a transformação 
celular. É possível, pelo menos teoricamente, 
que a dinâmica desregulada da MEC possa 
causar a formação de MEC específica da 
linhagem anormal e levar à superexpansão 
das células-tronco cancerígenas e à perda de 
diferenciação (Fig. 2B). No entanto, se um 
nicho de células-tronco cancerígenas pode 
resultar de tal evento de desregulamentação 
da dinâmica MEC continua a ser 
rigorosamente testado. 
A MEC mantém a polaridade e a 
arquitetura dos tecidos e previne a 
invasão de células cancerosas 
Uma característica importante dos órgãos 
epiteliais, que muitas vezes é perdida no 
câncer, é que as células neles possuem 
polaridade e arquitetura distintas que são 
indispensáveis para a formação e função de 
órgãos. Estudos mostraram que a MEC é 
essencial para o estabelecimento e 
manutenção da polaridade e arquitetura dos 
tecidos. Por exemplo, a integrina beta1 
mantém a polaridade do tecido em órgãos 
sólidos incluindo a glândula mamária, 
enquanto vários componentes da MEC são 
importantes para a polaridade da célula 
planar durante a morfogênese epitelial. A 
dinâmica anormal da MEC pode 
comprometer a membrana basal como uma 
barreira física e promover a transição 
epitelial-mesenquimal, que em conjunto pode 
facilitar a invasão tecidual por células 
cancerosas. 
Uma maneira pela qual a barreira física da 
membrana basal pode ser removida, pelo 
menos parcialmente, é super expressando as 
MMPs. Consistente com essa noção, 
camundongos super expressando MMP3, 
MMP7 ou MMP14 formam tumores 
mamários. É razoável prever que as células 
cancerígenas ou as células estromais e 
imunes acompanhantes que possuem MMPs 
têm vantagem seletiva sobre aquelas que não 
são porque, presumivelmente, elas podem 
entrar e sair prontamente da membrana basal 
endotelial e metastatizar para locais 
distantes. Além disso, mudanças na 
topografia da MEC também podem facilitar a 
migração de células cancerígenas. O 
espessamento e a linearização das fibras de 
colágeno são comuns em cânceres, e são 
frequentemente encontrados em áreas onde 
a invasão do tecido ativo e a vascularização 
tumoral são observadas, sugerindo que elas 
desempenham um papel ativo na facilitação 
da invasão de células cancerígenas. De fato, 
estudos usando imagens ao vivo mostraram 
que as células cancerígenas migram 
rapidamente nas fibras de colágeno em áreas 
enriquecidas com colágeno. 
Juntos, a desregulamentação da dinâmica da 
MEC pode facilitar a desdiferenciação celular 
e a expansão das células-tronco do câncer. 
Além disso, eles interrompema polaridade do 
tecido e promovem a invasão tecidual. Como 
resultado, as células epiteliais são 
diretamente afetadas pela dinâmica 
desregulada da MEC, levando à 
transformação celular e metástase. 
A anormal MEC promove a 
formação de um microambiente 
tumoral 
A MEC anormal também afeta indiretamente 
as células cancerígenas, influenciando o 
comportamento das células do estroma, 
incluindo células endoteliais, células imunes 
e fibroblastos, que são os principais culpados 
iniciais que causam produção anormal de 
MEC. Como resultado, a MEC anormal 
perpetua ainda mais o nicho local e promove 
a formação de um microambiente 
tumorigênico. 
Papel da MEC na angiogênese e 
linfangiogênese tumoral 
Como um órgão desorganizado, o tumor se 
desenvolve usando muitos dos mesmos 
processos celulares e de desenvolvimento 
essenciais para a organogênese. Para um 
tumor aumentar de tamanho, por exemplo, as 
células tumorais enfrentam a mesma 
crescente demanda por nutrientes, oxigênio e 
troca de resíduos, como fazem as células 
normais em um órgão em crescimento 
durante o desenvolvimento. Como no 
desenvolvimento normal, tal demanda é 
atendida pela angiogênese, o processo pelo 
qual novos vasos sanguíneos brotam da 
vasculatura existente. Além disso, a 
vasculatura do tumor, juntamente com o 
sistema linfático, é a principal via através da 
qual as células cancerígenas metastizam e as 
células imunitárias se infiltram. 
Consequentemente, a angiogênese e a 
linfangiogênese associadas ao tumor, o 
processo pelo qual os vasos linfáticos são 
gerados, são aspectos importantes da 
progressão do câncer (Fig. 3). 
O papel da MEC anormal na angiogênese 
tumoral é um resultado das várias funções 
que os componentes da MEC desempenham 
na formação dos vasos sanguíneos durante o 
desenvolvimento normal. Por exemplo, 
muitos fragmentos de MEC, incluindo 
endostatina, tumestatina, canstatina, 
arrestina e hexastatina, todos derivados de 
colágenos tipo IV e XVIII, têm efeitos 
estimuladores ou inibitórios potentes na 
angiogênese. Eles provavelmente 
colaborarão com outros fatores pró ou 
antiangiogênicos, incluindo o VEGF, para 
determinar onde iniciar a ramificação vascular 
e o padrão final da ramificação (Fig. 3 A, 
estágio 1). Para iniciar a ramificação vascular, 
a MEC da membrana basal do vaso precisa 
ser removida muito provavelmente por MMPs 
expressas por células endoteliais invasoras 
(Fig. 3 A, estágio 2). MMPs, por exemplo 
MMP14 (MT1-MMP), são também 
necessários para que a célula da ponta 
invasora, que está na borda anterior de um 
ramo endotelial, atravesse a matriz intersticial 
em direção às células alvo (Fig. 3 A, estágio 
3). Além disso, a hipóxia pode levar à 
superprodução de proteína 2 semelhante à 
LOX e a um aumento subsequente na 
reticulação e endurecimento da MEC, 
resultando no surgimento de angiogênese. 
Esses dados sugerem que as propriedades 
biomecânicas da MEC também 
desempenham papéis essenciais na 
angiogênese. 
A angiogênese é um processo complexo, 
exigindo coordenação de muitas atividades 
celulares. Assim, além de guiar a migração e 
ramificação de células endoteliais, a MEC e 
seus fragmentos podem estar envolvidos na 
sobrevivência e proliferação de células 
endoteliais para suprir os blocos de 
construção celulares para o crescimento dos 
vasos. Além disso, os componentes da MEC 
estão envolvidos na morfogênese celular, 
incluindo a formação do lúmen do vaso e 
outros aspectos da tubulogênese durante a 
angiogênese do tumor. As propriedades 
biomecânicas da MEC parecem 
desempenhar um papel especialmente 
importante nesse processo. De fato, redes 
vasculares com padrões de ramificação 
marcadamente distintos têm sido observadas 
quando células endoteliais são cultivadas em 
matriz com elasticidade diferente. 
Finalmente, a nova MEC é depositada para 
formar a membrana basal para envolver 
vasos sanguíneos durante a angiogênese do 
tumor. É importante ressaltar, contudo, que a 
membrana basal da vasculatura tumoral é 
mais porosa e gotejante que o normal, o que 
facilita a metástase das células tumorais e a 
infiltração de células imunes e promove a 
progressão do câncer. Da mesma forma, o 
sistema linfático também pode transportar 
células tumorais e imunológicas. Estudos 
recentes mostram que a integrina do receptor 
da MEC α9β1 desempenha um papel 
importante na formação dos vasos linfáticos, 
sugerindo que a MEC provavelmente também 
desempenha um papel na linfangiogênese do 
tumor. No entanto, esta sugestão aguarda 
testes experimentais adicionais, assim como 
os detalhes de como a dinâmica anormal da 
MEC pode desregular a linfangiogênese 
durante a progressão do câncer. 
Papel da MEC na inflamação 
associada ao tumor 
A inflamação, caracterizada pelo influxo 
maciço de células imunes, desempenha um 
papel causal no desenvolvimento do câncer. 
Embora sua função inicial supostamente 
suprima o crescimento do tumor, as células 
imunes, incluindo os macrófagos, são 
frequentemente alteradas e recrutadas pelas 
células tumorais em fases posteriores para 
promover o câncer. Como na angiogênese 
tumoral, a MEC anormal afeta muitos 
aspectos dos comportamentos das células 
imunes, incluindo infiltração, diferenciação e 
ativação funcional. Por exemplo, os ratos que 
não possuem a glicoproteína MEC SPARC 
(proteína secretada ácida e rica em cisteína) 
têm um número aumentado de macrófagos 
nos tumores, sugerindo que a MEC pode 
influenciar o número de células imunitárias. 
Uma maneira pela qual a MEC afeta as 
células imunes é regulando a proliferação 
celular. Os componentes da MEC também 
podem funcionar como quimioatrativos para 
as células imunes (Fig. 3 B, estágio a). Por 
exemplo, os fragmentos de elastina são 
capazes de recrutar monócitos, mas não 
neutrófilos, no pulmão de rato. O tripeptídeo 
acetilado Pro-Gly-Pro derivado da proteólise 
do colágeno I por MMP8 ou MMP9 pode 
mimetizar funcionalmente o quimioatrativo 
CXCL8 em neutrófilos em um modelo de 
inflamação pulmonar. Alternativamente, a 
ativação do receptor de colágeno DDR1 
também pode promover a infiltração de 
macrófagos nas placas ateroscleróticas. 
Para alcançar os locais inflamados ou 
tumorais, as células imunes encontram dois 
tipos potenciais de barreiras aa MEC: a 
membrana basal endotelial e a matriz 
intersticial. Estudos que utilizaram EM e, mais 
recentemente, imagens intravitais mostraram 
que a transmigração através da membrana 
basal endotelial é um passo importante 
durante o extravasamento de células T. 
Curiosamente, no entanto, a inibição da 
integrina α9β1, que se liga à laminina, resulta 
na redução da infiltração de neutrófilos e 
aprisionamento de neutrófilos entre o 
endotélio e a membrana basal. Esses dados 
sugerem que, embora a membrana basal seja 
uma barreira ao extravasamento de células 
imunológicas, a ligação e a ligação aos 
componentes da MEC são necessárias para 
que a transmigração ocorra. Ainda não está 
claro como as células imunes transmigram 
através da membrana basal, por exemplo, 
considerando se a degradação da MEC está 
envolvida e se as células imunes têm 
preferido e locais de passagem 
presumivelmente mais porosos ao longo da 
parede do vaso. Uma vez que eles entram no 
estroma, as células do sistema imunológico 
viajam através da matriz intersticial durante a 
infiltração. Como nos casos de células 
tumorais e endoteliais, a topografia da MEC, 
como o tamanho e a densidade da fibrilação 
do colágeno, pode influenciar a migração das 
células imunes (Fig. 3B, estágio a). 
A MEC também regula a ativação de células 
imunes. Por exemplo, o aumento da rigidez 
da MEC pode promover a montagem do 
complexo de adesão mediada pela 
integração e ativar as células T. Embora o 
colágeno tipo I promova a infiltração de 
células do sistemaimunológico, ele inibe a 
capacidade dos macrófagos de matar as 
células cancerígenas bloqueando a 
polarização e, assim, a ativação de 
macrófagos (Fig. 3 B, estágio b). Esses 
resultados destacam a natureza complexa de 
como a desregulamentação da MEC pode 
afetar comportamentos de diferentes grupos 
de células imunes. O efeito inibitório do 
colágeno I sobre as células imunes é 
provavelmente mediado por sua ligação com 
os receptores semelhantes a Ig associados a 
leucócitos (LAIRs), que são expressos na 
superfície da maioria das células 
imunológicas. Atualmente, não está claro se 
os LAIRs e integrinas cooperam; no entanto, 
a ativação dos LAIRs é um mecanismo 
plausível pelo qual altos níveis de colágeno 
do tumor podem atenuar a função supressora 
do tumor das células imunes. Além disso, a 
MEC desempenha um papel importante na 
diferenciação de células imunes, incluindo o 
processo de maturação das células T 
auxiliares. Um estudo também mostra que o 
hialuronano pode induzir diferenciação 
regulatória de células T a partir de 
precursores de células T de memória 
efetoras. Portanto, um mecanismo plausível 
pelo qual a MEC anormal sabota o sistema 
imunológico durante o desenvolvimento do 
câncer pode ser impedir que as células 
imunes passem por sua diferenciação normal 
e processo de maturação (Fig. 3 B, estágio c). 
Finalmente, outro grupo de células estromais, 
MSCs, emergiu como um ator importante no 
nicho do câncer. Como células estaminais 
multipotentes, as MSCs normalmente podem 
originar vários tipos de células, incluindo 
osteoblastos, condrócitos, adipócitos e, pelo 
menos em condições patológicas, CAFs, que 
são essenciais para o metabolismo anormal 
da MEC. Como a MEC desempenha um 
papel importante na diferenciação de MSC, é 
provável que as MSCs possam ser mais uma 
população de células-alvo de dinâmica 
anormal de MEC na formação de um nicho de 
câncer. Este é um ponto especialmente 
importante, pois as MSCs podem exercer 
efeitos pleiotrópicos na inflamação. Juntos, 
esses dados reforçam a possibilidade de que, 
uma vez além de um certo limite, a dinâmica 
desregulamentada da MEC possa causar 
mudanças irreversíveis ao nicho normal e 
convertê-lo em um ambiente favorável ao 
câncer. 
Em resumo, a dinâmica anormal da MEC 
desregula os comportamentos das células 
cancerosas e das células estromais. Por um 
lado, as anomalias da MEC promovem a 
transformação de células cancerosas e a 
invasão tecidual; por outro lado, eles ajudam 
a gerar um nicho tumorigênico que facilita 
ainda mais a progressão do câncer. Esse 
duplo efeito de efeito colateral é um tema 
recorrente nos estágios posteriores da 
metástase do câncer, como é evidente na 
próxima seção. 
A MEC: Um componente 
essencial dos nichos 
premetastáticos e metastáticos 
A metástase das células cancerígenas é um 
processo de várias etapas, consistindo de 
invasão local e intravasamento no local 
primário, sobrevivência na circulação e 
extravasamento e colonização no local 
distante. Dependendo do tipo de câncer e do 
destino do órgão, essas etapas podem ter 
cinética distinta durante a metástase do 
câncer. Uma metástase bem-sucedida requer 
não apenas um nicho local para apoiar o 
crescimento de células cancerígenas no sítio 
primário, mas também um nicho metastático, 
para permitir que as células cancerígenas 
invasoras sobrevivam, colonizem e 
expandam para formar uma macrometástase. 
Embora ainda em sua infância, estudos 
sustentam que a MEC é, como no nicho 
primário do tumor, um componente essencial 
do nicho metastático. Por exemplo, embora a 
maioria das células cancerígenas 
metastáticas morra, as células do carcinoma 
mamário que expressam o receptor de 
hialuronano CD44 sobrevivem melhor do que 
as células com baixos níveis de CD44. Estes 
dados implicam que o hialuronano e talvez 
outros componentes da MEC promovem a 
sobrevivência de células cancerígenas 
metastáticas. Além disso, como no caso do 
nicho de tumor primário, as atividades de 
LOX são frequentemente supra reguladas em 
locais de câncer metastático como resultado 
do aumento da produção de células 
cancerosas ou fibroblastos ativados no nicho 
metastático. O aumento na força mecânica 
como resultado da expressão de LOX e 
endurecimento da MEC presumivelmente 
facilita a colonização de células cancerígenas 
e a infiltração de células imunes no local 
metastático. Essas alterações podem ser 
semelhantes às do nicho primário e, juntas, 
podem desencadear a troca angiogênica e 
levar à expansão da célula cancerosa de 
micrometástase para macrometástase (Fig. 
4). No entanto, esta noção continua a ser 
testada experimentalmente. 
Notavelmente, evidências crescentes 
sugerem que as células cancerígenas podem 
modificar remotamente, muitas vezes com o 
envolvimento de outros tipos de células, 
incluindo células progenitoras 
hematopoiéticas, locais distantes e 
participam proativamente na criação de um 
nicho premetastático antes da metástase. Por 
exemplo, as células cancerígenas no local 
primário produzem osteopontina e outros 
fatores para recrutar células progenitoras 
hematopoiéticas que expressam granulina, 
as quais podem então desregular os 
comportamentos das células estromais 
distantes. Curiosamente, a granulina, 
pertencente à família epitelial dos fatores de 
crescimento secretados, pode aumentar a 
expressão de uma variedade de 
componentes da MEC e de suas enzimas 
modificadoras nos fibroblastos estromais. 
As alterações da composição da MEC são 
importantes para o recrutamento continuado 
de células progenitoras hematopoiéticas para 
o nicho premetastático. Por exemplo, a 
expressão aumentada de fibronectina 
essencial para as células progenitoras 
hematopoiéticas de receptor 1+ de VEGF 
(VEGFR1 +), que tamb expressam a integrina 
de receptor de fibronectina? 4, para migrar e 
aderir ao nicho no pulmão. Uma vez lá, as 
células progenitoras hematopoiéticas 
VEGFR1 + secretam MMP9, que é conhecido 
por desempenhar um papel em metástases 
específicas do pulmão, e assim modular e 
desregular ainda mais o nicho 
premetastático. Além da fibronectina, outros 
componentes da MEC também podem ser 
importantes para a função do nicho 
premetastático. Por exemplo, o hialuronano e 
seu receptor CD44 facilitam a sinalização via 
receptor de quimiocina CXC 4 (CXCR4) e seu 
fator de crescimento derivado do estroma 
ligante 1 (SDF1 / CXCL12), que são 
essenciais para metástase órgão-específica 
de células tumorais para o pulmão ou medula 
óssea. Assim, esses dados sugerem que a 
desregulamentação da dinâmica da MEC é 
um passo importante durante a formação de 
um nicho premetastático. 
Coletivamente, um quadro começou a 
emergir no que diz respeito ao papel da MEC 
na progressão do câncer: a dinâmica normal 
da MEC é essencial para o desenvolvimento 
de órgãos embrionários e para a função pós-
natal (Fig. 4 A); a dinâmica desregulada da 
MEC rompe a polaridade, a arquitetura e a 
integridade dos tecidos e promove a 
transformação e invasão das células epiteliais 
(Fig. 4 B). Além disso, a dinâmica anormal da 
MEC descarrila o comportamento das células 
estromais, levando à angiogênese e 
inflamação promotoras de tumor pelas 
células endoteliais e células imunes, 
respectivamente, tanto nos sítios primários 
quanto nos metastáticos. As alterações 
resultantes nos componentes estromais 
exacerbam ainda mais o microambiente 
tumorigênico e facilitam o processo de 
transformação oncogênica, invasão tecidual e 
metástase durante o início e progressão do 
câncer (Fig. 4, C e D). 
Observações conclusivas 
A partir da crença inicial de que as 
propriedades intrínsecas das células 
cancerígenas determinam os principais 
aspectos da iniciação e progressão do 
câncer, nossa compreensão da biologia do 
câncer deu passos notáveis. Nós agoraconsideramos o câncer como uma doença 
heterogênea não apenas no sentido de que 
diferentes etiologias moleculares podem 
estar por trás do mesmo resultado clínico, 
mas também que múltiplos tipos celulares, 
além de células cancerígenas, e 
componentes não celulares precisam ser 
mobilizados e coordenados para apoiar a 
sobrevivência, crescimento e invasão de 
células cancerígenas. Como um componente 
importante do nicho local, a MEC emergiu 
como um participante essencial em vários 
estágios do processo carcinogênico. Sua 
diversidade funcional e natureza dinâmica, 
que permite que a MEC seja um participante 
ativo na maioria dos principais processos 
celulares e de desenvolvimento celular, 
também a torna um alvo necessário, cuja 
desregulação pode ser um passo limitante na 
progressão do câncer. 
Uma área importante da futura pesquisa 
sobre o câncer será determinar se a MEC 
anormal pode ser um alvo terapêutico eficaz 
para o câncer. Para alcançar este objetivo, 
devemos entender como a composição e 
organização da MEC são normalmente 
mantidas e reguladas e como elas podem ser 
desregulamentadas no câncer. Uma tarefa 
intimidante nesse sentido será determinar o 
tipo de alterações na MEC que causam 
efeitos sobre a progressão da doença e como 
essas alterações da MEC, isoladas ou 
combinadas, podem afetar as células e 
células do câncer no compartimento 
estromal. Além disso, com a crescente 
documentação das diversas funções da MEC 
no desenvolvimento e no câncer, um grande 
desafio será entender as bases moleculares 
dessas funções, quer envolvam apenas a 
sinalização de receptores, rearranjos do 
citoesqueleto, alterações de expressão 
gênica, ou outros aspectos do 
comportamento das células e como essas 
mudanças são integradas com as cascatas 
de sinalização convencionais que são 
conhecidas por desempenhar um papel 
nesses processos. 
A rigidez anormal da MEC, observada na 
fibrose tecidual, desempenha claramente um 
papel importante na progressão do câncer. 
No entanto, só começamos a decifrar como 
diferentes tipos de células respondem a 
mudanças na elasticidade da MEC e quais 
receptores detectam os vários tipos de força 
física. Continua a ser uma área importante de 
pesquisa para determinar se a elasticidade da 
MEC pode ser restaurada ao normal no 
câncer e como essa restauração pode 
beneficiar o prognóstico do tratamento. 
Anomalias da MEC, incluindo rigidez, têm 
sido associadas ao parto e à resistência de 
drogas. De fato, uma diminuição no pool de 
fibroblastos e, portanto, a MEC melhora a 
absorção de drogas no camundongo. 
Portanto, direcionar a MEC anormal pode 
fornecer mais um caminho eficaz para 
combater a doença complicada que é o 
câncer.